PREXET 500 mg i.v. infüzyon için liyofılize toz içeren flakon Damar içine uygulanır.

Etken Madde

Her bir flakon, toz halinde 500 mg pemetreksete eşdeğer miktarda p emetrekset disodyum içerir. 20 ml (% 0.9’luk) sodyum klorür çözeltisi ile sulandırıldığında (elde edilen çözeltinin her ml’si 25 mg pemetrekset içerir.

Yardımcı maddeler

Mannitol, pH ayarı için hidroklorik asit çözeltisi ve sodyutn hidroksit çözeltisi.

Bu Kullanma Talimatında:

1. PREXET nedir ve ne için kullanılır?

2. PREXET’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. PREXET nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. PREXET’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.PREXET nedir ve ne için kullanılır?

Lütfen PDF Dosyasına bakınız.

3.PREXET nasıl kullanılır ?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

PREXETin dozu, vücut yüzey alanınızın her metrekaresine 500 mg düşecek şekildedir. Boyunuz ve kilonuz ölçülerek, bu ölçümler doğrultusunda vücudunuzun yüzey alanı hesaplanacaktır. Doktorunuz vücudunuzun yüzey alanını kullanarak sizin için ııygun olan doza karar verecektir. Bu doz ayarlanabilir ya da genel sağlık durumunuz ve kan hücre sayımına bağlı olarak tedaviniz ertelenebilir. Hastane eczacısı, hemşire veya doktorunuz toz halinde bulunan PREXET’i (% 0.9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile çözerek size uygulayacaktır.

Uygulama yolu ve metodu

PREXET her zaman herhangi bir damardan (intravenöz) infüzyon şeklinde uygu İnfüzyon yaklaşık 10 dakika sürer.

lanacaktır.

PREXET ile sisplatin birlikte kullanıldığında:

Doktor veya hastane eczacısı ihtiyacınız olan dozu boy ve kilonuza göre hesaplayacaktır. PREXET’in uygulamasının tamamlanmasından yaklaşık 30 dakika sonra, damarlarınızdan birisine sisplatin de 2 saatlik bir süreyle infüzyonla verilir.

İnfüzyonunuz her 3 haftada bir tekrarlanır.

İlave olarak alınan ilaçlar:

Kortikosteroidler; PREXET tedavisinden 1 gün önce, uygulama gününde ve uygulamadan sonraki günde kullanmak üzere doktorunuz size steroid tabletleri (günde iki kez 4 mg deksametazona eşdeğer) reçete edecektir. Bu ilaç size antikanser tedaviniz süresince cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltmak için uygulanmaktadır.

Vitamin destekleri konusunda doktorunuza danışınız.

Bu ilacın kullanımıyla ilgili sorularınız olursa doktorunuza ve eczacınıza sorunuz.

Çocuklarda kullanımı

Yaşlılarda kullanımı

Yaşlılarda kullanımı

65 yaş veya üzerindeki hastalar için, önerilenler dışında, genel olarak doz azaltılması gerekli değildir.

Özel kullanım durumları

Böbrek / karaciğer yetmezliği:

Klinik çalışmalarda hafif böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar, tüm hdstalar için önerilenler dışında bir doz ayarlamasına gereksinim duymamışlardır. İleri salha böbrek hastaları için yeterli veri mevcut değildir; bu nedenle bu hastalarda PREXET kullanılması önerilmemektedir.

Her dozdan önce, kan hücreleri sayımı, böbrek ve karaciğer fonksiyonlarını değerlendirmek için kan testleri yapılacaktır. Test sonuçlarına göre, doktorunuz tedaviyi durdurmaya veya ilacın dozunu değiştirmeye karar verebilir.

Doktorunuz ayrı bir tavsiyede bulunmadıkça, bu talimatları takip ediniz.

İlacınızı zamanında almayı unutmayınız.

Doktorunuz PREXET ile tedavinizin ne kadar süreceğini size bildirecektir. Tedaviyi erken kesmeyiniz çünkü istenen sonucu alamazsınız.

Eğer PREKET’in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla PREXET kullanırsanız

PREXET doktor veya hemşire tarafından uygulanacağından, ilacın fazla miktarda! verilmesi pek muhtemel değildir. Ancak size uygulanan ilacın çok fazla olduğunu düşünüyorsanız, hemen doktor veya hemşireye söyleyiniz.

PREXET'i kullanmayı unuttuysanız

Doktorunuz atlanan dozun ne zaman uygulanacağına karar verecektir. Takip eden uygulama zamanı için doktorunuzun talimatlarına uymanız Önemlidir.

do

zun yem

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

PREXET ile tedavi sonlandırddığında oluşabilecek etkiler

Veri yoktur.

2.PREXET kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

PREXET'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer,

• Pemetreksete veya PREXET’in içeriğindeki diğer maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığınız (alerjiniz) varsa.

• Emziriyorsanız, PREXET ile tedavi sırasında emzirmeye son verilmelidir.

• Size sarıhummaya karşı kullanılan aşı son zamanlarda uygulandı ise veya uygulanması düşünülüyorsa.

PREXET'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

• Herhangi bir böbrek rahatsızlığı yaşadıysanız veya halen yaşamaktaysanız, PREXET’i kullanmayabileceğinizden, doktorunuza veya hastane eczacısına danışınız. Her infüzyondan önce sizden alınan kan Örneklerine göre, PREXET kullanabilmek için karaciğer ve böbreklerinizin normal çalışıp çalışmadığı ve kan hücrelerinin yeterliliği kontrol edilecektir. Eğer, kan hücrelerinin miktarı çok düşükse doktorunuz genel durumunuza bağlı olarak tedaviyi ertelemeye veya ilacın dozunu değiştirmeye karar verebilir.

• Eğer, PREXET ile birlikte sisplatin de kullanıyorsanız doktorunuz kusmayı önlemek için gerekli sıvı uygulamasının yapılmış olduğundan ve sisplatin kullanımından öncp ve sonra uygun tedaviyi aldığınızdan emin olmalıdır.

• Eğer, geçmişte radyasyon tedavisi görmüşseniz veya halen görüyorsanız PIİEXET ile radyasyonun erken veya geç reaksiyonu olabileceği için doktorunuza söyleyiniz.

• Eğer, son zamanlarda size aşı yapılmışsa bu PREXET ile kötü etkilere sebep olabjleceği için doktorunuza söyleyiniz.

• Eğer, akciğerinizde sıvı birikimi varsa doktorunuz size PREXET uygulamadan nce sıvıyı boşaltma kararı verebilir.

• Tedavi sırasında ve tedaviden sonra 6 ay içinde çocuk sahibi olmayı düşünen erkek hastalar doktor veya eczacıya danışmalıdır. İlacın kısırlığa sebep olabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması hakkında danışmanlık almaları önerilir.

Bu uyanlar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerljyse lütfen doktorunuza danışınız.

PREXET'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

PREXET'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Eğer hamileyseniz ya da hamile kalmayı düşünüyorsanız doktorunuza söyleyiniz. PREXETMn hamilelik sırasında kullanımı engellenmelidir. Doktorunuz hamilelik sırasında PREXET kullanımının olası zararı hakkında sizinle konuşacaktır. PREX£T tedavişi sırasında kadınlar etkili korunma yöntemi kullanmalıdırlar.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya danışınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

PREXET”in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Dolayısıyla, PREXE^r edilirken bebeğinizi emzirmemelisiniz.

Araç ve makina kullanımı

PR£XET yorgunluğa neden olabilir. Eğer kendinizi yorgun hissediyorsanız araç gerektiren makineleri kullanmaktan kaçınınız.

PREXET’in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgil

Bu tıbbi ürün her flakonda yaklaşık 54 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü diyetinde olan hastalar için göz Önünde bulundurulmalıdır.

eczacınıza

ile tedavi

ve dikkat

er

ı sodyum

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

ar (NSAİ)

Eğer ağrı ve iltihap (şişme) gibi durumlar için “steroid olmayan antienflamatm

ilaçlar” olarak bilinen (ibuprofen gibi) ve reçetesiz satılan ilaçların da (aspirin gibi) bulunduğu gruptan herhangi bir ilaç alıyorsanız doktorunuza bildiriniz. Farklı etki sürelerine sahip çok sayıda NSAİ ilaç vardır. PREXET’in uygulanma zamanına ve/veya böbrek fonksiyonlarınızın durumuna göre, doktorunuz hangi ilacı ne zaman almanız gerektiğini size önerecektir. Kullandığınız ilaçların NSAİ ilaç olduğundan emin değilseniz doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

.

5.PREXET'in saklanması

PREXET’i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayanız.

Açılmamış flakonları 25^DC’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Seyreltilmiş infüzyon çözeltileri hemen kullanılmalıdır. Belirtilen şekilde hazırlandığında, pemetreksetin çözündürülüp seyreltilmiş infüzyon çözeltileri 2-8°C arasında veya 25°C’de saklanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır.

Bu ilaç tek bir kullanım içindir. Kullanılmayan çözelti yerel düzenlemelere uygjun olarak atılmalıdır.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra PREXET'i kullanmayınız.

Ruhsat sahibi:

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş. Pak İş Merkezi

Prof. Dr. Bülent Tarcan Sok. No: 5/1 34349 Gayrettepe - İstanbul

Üretim yeri:

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş. Çobançeşme Mah. Sanayi Cad. No:66 34196 Yenibosna - İstanbul

AŞAĞIDAKİ BİLGİLER BU İLACI UYGULAYACAK SAĞLIK PERSONELİ

ICINDIR:

Kullanım, uygulama ve atma talimatları

1. PREXET’in intravenöz infüzyon uygulaması için rekonstitüsyonu ve (jlaha fazla seyreltilmesi sırasında uygun aseptik teknikleri kullanınız.

2. Gerekli olan doz ve PREXET flakon sayısını hesaplayınız. Her flakon, etikettje belirtilen miktarın rahatça çekilebilmesi için fazladan pemetrekset eklenmiştir.

3. Her bir 50 ml’lik flakon 20 mİ 9 mg/ml (% 0.9’luk) sodyum klorür enjeksiyonlıkk çözeltisi ile çözülerek 25 mg/ml pemetrekset içeren bir çözelti elde edilir. Toz tamamen çözünene kadar flakonları hafifçe çalkalayınız. Elde edilen çözelti berrak ve ürün kalitesi üzerinde olumsuz etkisi olmaksızın renksiz-sarı veya yeşil-sarı arasında renklidir, hazırlanmış çözeltinin pHT 6.6-7.8 arasındadır. Daha fazla seyreltme gereklidir.

4. Hazırlanan pemetrekset çözeltisinin uygun hacmi, 9 mg/ml (% 0.9’luk) sodyiım klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile 100 ml’ye seyreltilmelidir ve 10 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. Tarif edildiği şekilde seyreltilen PREXET infüzyon çözeltileri anti bakteri yel koruyucu içermemektedir. Pemetrekset infüzyon çö2eltilerinin kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi 2-8°C veya 25°C sıcaklıkta 24 saattir. Mikrobiyolojik açıdan ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, kullanmadan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve rekonstitüsyo n/seyre İtme işlemleri kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altında gerçekleştirilmediği sürece normalde 2°C-8°C arasında 24 saatten fazla olmamalıdır.

5. Yukarıda tarif edildiği şekilde hazırlanan pemetrekset infüzyon çözeltileri, infüzyon cam şişeleri ile uyumludur. Pemetrekset laktatlı Ringer enjeksiyonu ve Ringer enjeksiyonunun da dahil olduğu kalsiyum içeren çözücülerle uyumsuzdur.

6. Parenteral ilaç ürünleri uygulamadan önce partikül içeriği ve renk bozuklukları açısından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse ürün uygulanmamalıdır.

7. Pemetrekset çözeltileri tek kullanım içindir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği” ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerİ’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlama ve uygulama önlemleri: Diğer potansiyel olarak toksik antikanseı ajanlarda olduğu gibi, pemetrekset infüzyon çözeltilerinin hazırlanması ve kullanımında dikkatli olunmalıdır. Eldiven kullanılması önerilir. Eğer pemetrekset çözeltisi cilt ile temas ederse, cilt hemen sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer pemetrekset çözeltisi mukoza ile temas ederse su püskürtülerek İyice yıkanmalıdır. Pemetrekset, vezikan bir madde değildir. Pemetreksetin ekstravazasyonu için spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Pemetrekset ekstravazasyonu için bildirilen birkaç vaka, araştırıcı tarafından ciddi olarak değerlendirilmemiştir. Ekstrjavazasyon için diğer non-vezikanlarda olduğu gibi yerel standart pratikler uygulanmalıdır.

KISA URUN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PREXET 500 mg i.v. infüzyon için liyofilize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir 50 mlMik flakon 500 mg pemetrekset baza eşdeğer miktarda 614.65 mg pemetrekset disodyum içerir. Sulandırıldıktan sonra (Bkz. Bölüm 6.6.) her bir 50 ml'lik flakon 25 mg/ml pemetrekset içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidroksit (yeterli miktarda)
Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

infıizyon çözeltisi için toz.
Beyaz ila açık sarı ya da sarı-yeşil liyofilize toz.
%0.9'Iuk sodyum klorür ile çözülerek hazırlanan çözelti berrak renksiz-sarı ya da yeşil(-sarı arasında renklidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Malien plevral mezotelvoma

PREXET, daha önce kemoterapi almamış, rezeke edilemeyen malign plevral mezote|lyoması olan hastaların tedavisinde platin ile kombine olarak endikedir.

Non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Pemetrekset lokal ileri hastalık ya da metastatik evredeki küçük hücreli dışı akdiğer kanserli hastaların, sadece non-skuamöz histolojik alt gruplarında olanlarında platinle kombine olarak başlangıç tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 5.1.).
PREXET non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların ikinci basama^ tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 5.1.).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

PREXET sadece, antikanser kemoterapi s inde deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Pozoloji/uvgulama sıklığı ve süresi:

PREXET çözeltisi Bölüm 6.6.'da verilen talimatlara uygun olarak hazırlanmalıdır.

PREXET sisplatinle kombine olarak:

Önerilen PREXET dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infüiz uygulanmak üzere, 500 mg/m² vücut yüzey alanıdır. Önerilen sisplatin dozu, her 21 günl gününde pemetrekset inflizyonunun tamamlanmasından yaklaşık 30 dakika sonra, i

süreyle inflizyon ile uygulanmak üzere, 75 mg/m vücut yüzey alanıdır.

Hasta

I

verilmeden önce ve/veva sonra yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasvon uygulan

dozlama için ayrıca sisplatin Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız).

PREXET tek aian olarak:

Önceden kemoterapi almış non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri için (tedavi edilen hastalarda, önerilen PREXET dozu her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz inflizyon şeklinde uygulanmak üzere 500 mg/m vücut yüzey alanıdır.

Premedikasvon rejimi:

Cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltmak için, pemetrekset uygulamasından 1 gün önce, uygulama gününde ve uygulamadan sonraki günde kortikosteroid verilmelidir. Verilen kortikosteroid oral olarak günde iki kez uygulanan 4 mg deksametazona eşdeğer olmalıdır (Bkz. Bölün} 4.4.).
Hastalar ilacın kullanımı ve vitamin destekleri konusunda bilgilendirilmelidir.

Monitorizasvon:

Pemetrekset uygulanan hastalar, her dozdan önce diferansiyel lökosit ve trombosit sayımımı da içeren, tam kan sayımı ile izlenmelidir. Her kemoterapi uygulamasından önce, renal ve hepatik fonksiyonları değerlendirmek için kan biyokimya testleri yapılmalıdır. Herhangi bir kemoterapi kürüne başlamadan önce hastanın aşağıdaki değerlere sahip olması gereklidir:
Mutlak nötrofıl sayısı (MNS) >1500 hücre/mm³ ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mim^J olmalıdır. Kreatinin klerensi >45 ml/dak olmalıdır.
Toplam bilirubin, normal değer üst limitinin <1.5 katı olmalıdır. Alkalen fosfataz transaminaz (AST veya SGOT) ve alanin transaminaz (ALT veya SGPT) normal değer <3 katı olmalıdır. Eğer karaciğerde tümör metastazı varsa, alkalen fosfataz, AST normal değer üst limitinin <5 katı olması kabul edilebilir.

Doz ayarlaması:

Bir sonraki kürün başlangıcındaki doz ayarlaması, bir önceki tedavi küründeki en düşük hematolojik sayımlara veya maksimum hematolojik olmayan toksisiteye dayanarak yapılmalıdır. Laboratuvar bulguları düzelene kadar tedavi ertelenebilir. Düzelme sağlandıktan sonra hastalar, PREXET'in tek ajan veya sisplatin ile kombinasyon halinde kullanımı için geçerli olan Tablo 1, 2 ve 3'teki kılavuzlara göre yeniden tedavi edilmelidir.

En düşük MNS <500 /mm3 ve en düşük trombosit >50,000 /mm3	Önceki dozun % 75'i (hem PREXET h< sisplatin)	;m
En düşük MNS'ye bakmaksızın, en düşük trombosit <50,000 /mm3	Önceki dozun % 75'i (hem PREXET h( sisplatin)	:m
En düşük MNS'ye bakmaksızın, kanamalı3 en düşük trombosit <50,000 /mm3	Önceki dozun % 50'si (hem PREXET f-sisplatin)	tem

Kısaltmalar: MNS: Mutlak nötrofıl sayısı
³ Bu kriter Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK) (v2.0; NC1 1998) >GTK Grade 2 kjanama tanımına uyar
Eğer hastalarda (nörotoksisite hariç) >Grade 3 hematolojik olmayan toksisite gelişirse, hastanın tedavi öncesi değerlerinden daha düşük veya eşit değerlere geri dönülünceye dek PREXET uygulaması durdurulmalıdır. Tedavi, Tablo 2'deki kılavuzlara uygun olarak sürdürülmelidir.

TABLO 2 - PREXET (tek ajan veva kombine olarak) ve sisplatin için doz ayarlam Hematolojik olmayan toksisiteler⁸

	Pemetrekset Dozu (mg/m2	Sisplatin (mg/n	Dozu ı2)
Mukozit haricinde her türlü Grade 3 veya 4 toksisiteler	Önceki dozun % 75'i	Önceki dozun 1	Vo 75'i
Hospitalizasyon gerektiren tüm diyareler (düzeyine bakılmaksızın) veya Grade 3 veya 4 diyare	Önceki dozun % 75'i	Önceki dozun (	/o 75'i
Grade 3 veya 4 mukozit	Önceki dozun % 50' si	Önceki dozun'	/o 100'ü

Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK v2.0; NCI 1998) ^b Nörotoksisite hariç
Nörotoksisite gelişmesi halinde, PREXET ve sisplatin için önerilen doz ayarlamaları Tablo 3'te verilmiştir. Eğer Grade 3 veya 4 nörotoksisite gözlenirse, hastalarda tedavi kesilmelidir.

GTK* Grade	Pemetrekset Dozu (mg/m2	Sisplatin Dozu	mg/m2
0-1	Önceki dozun % 100'ü	Önceki dozun °/	b 100'ü
2	Önceki dozun % 100'ü	Önceki dozun Q	'o 50'si

* Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK; v2.0; NCI 1998)
PREXET tedavisi, hastanın iki doz azaltılması sonrasında herhangi bir hematolojik veyş olmayan Grade 3 veya 4 toksisite görülmesi halinde bırakılmalı veya Grade 3 veya 4 görülmesi halinde ise derhal kesilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

(Standard Cockcroft ve Gault formülü veya Tc99m-DPTA serum klerens metodu ile ölçülen Glomerüler Filtrasyon Oranı): Pemetrekset esas olarak değişmemiş halde böbrek yoluyla atılır. Klinik çalışmalarda, kreatinin klerensi >45 ml/dak olan hastalar, tüm hastalar için önerilenler dışında bir doz ayarlamasına gereksinim duymamışlardır. Kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan hastalarda pemetrekset kullanımı ile ilgili yeterli veri mevcut değildir; bu nedenle bu hastalarda pemetrekset kullanılması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği:

AST (SGOT), ALT (SGPT) veya toplam bilirubin ve pemetrekset farmakokinetiği arasında bir ilişki saptanmamıştır. Bununla beraber, bilirubin değeri normal değer üst limitinin >1.5 katı ve/veya transaminazları normal değer üst limitinin >3.0 katı (hepatik metastazın olmadığı) veya normal değer üst limitinin >5.0 katı (hepatik metastazın olduğu) olan karaciğer yetmezliği bulanan hastalar spesifik olarak araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Bu hasta grubunda güvenlilik ve etkililiği araştırılmamış olduğundan PREXET'in 18 ya)şm altındaki hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda, 65 yaş veya üzerindeki hastaların 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında artmış bir istenmeyen etki riski altında bulunduklarına dair bir bulgu saptanmamıştır. Önerilenler dışında, genel olarak tüm hastalar için, doz azaltılması gerekli değildir.

4.3. Kon tren di kasy on lar

Pemetrekset veya ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.
Pemetrekset ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6.).
Sarıhumma aşısı ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5.).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

jin kemik iliği toksisitedir. ıcjtrofıl sayıları

(MNS) >1500 hücre/mm^J ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm"* düzeyine döniinceye kadar

gözlenen en rak ayarlanır
Kortikosteroid ile premedikasyon görmemiş hastalarda cilt reaksiyonları bildirilmiştir. E eksametazon (veya eşdeğeri) ile premedikasyon cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltabilir "Bkz. Bölüm
4.2.).
Kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan araştırılmış hasta sayısı yeterli değildir. Bu nedenle, kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan hastalarda pemetreksetin kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2.).
Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalar (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra 2 gün süreyle ibuprofen ve asetilsalisilik asit (günlük >1.3 g) gibi nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ) almaktan kaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).
Pemetrekset tedavisi için düşünülen tüm hastalar, uzun atılım yarılanma Ömürlü NSAİİ'leri
pemetrekset uygulamasının en az 5 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde gününden sonra en az 2 gün süresince kullanmaktan kaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).

Pemetreksetin tek başına ya da diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında akut böbrek yetmezliği dahil ciddi böbrek olayları bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu, dehidrasyon veya önceden var olan hipertansiyon veya diyabet dahil böbrek bozukluklarının gelişimi için alttia yatan risk faktörlerine sahiptir.
Plevral efüzyon veya asit gibi vücut boşluk sıvılarının pemetrekset üzerine olan etkileri tam olarak bilinmemektedir. Klinik olarak anlamlı vücut boşluk sıvısı bulunan hastalarda, pemetrekset uygulaması öncesinde efıizyonun direne edilmesine önem verilmelidir.
Pemetreksetin, sisplatin ile kombine olarak verildiğindeki gastrointestinal toksisitesine bağlı olarak şiddetli dehidrasyon gözlenmiştir. Bu nedenle, hastalara tedavi öncesinde ve/veya sonrasında yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasyon uygulanmalıdır.
Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine verildiği durumlarda, yaygın olmayan miyokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler olaylar dahil ciddi kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu olayların gözlendiği hastaların çoğu önceden var olan kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir (Bkz. Bölüm 4.8.).
Kanser hastalarında bağışıklık sistemin baskılandığı durum yaygındır. Sonuç olarak, fcanlı atenüe aşıların beraber kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.5.).
Pemetreksetin, genetik olarak hasar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir. Kontraseptif yöntemler veya ilişkiden kaçınma tavsiye edilir. Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması hakkında, danışmanlık almaları önerilir.
Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda yöntemler kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6.).


Pemetrekset tedavisini takiben veya tedaviden önce radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon pnömönisi bildirilmiştir. Bu hastalarda ve diğer radyosensitif ajanların kullanımında özjellikle dikkat edilmesi gerekir.
Haftalar veya yıllar öncesi radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon çağrışırr (radyasyon recall) vakaları bildirilmiştir.

Bu tıbbi ürün her flakonda yaklaşık 54 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sod>jum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır,

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pemetrekset büyük bir oranda değişmeden tübüler sekresyon ve daha az olarak d;i glomerüler fıltrasyon ile böbrek yoluyla atılır. Nefrotoksik ilaçların (ör. aminoglikozid, kıvrım diüretikleri, platin bileşikleri, siklosporin) eşzamanlı olarak kullanılması, potansiyel olarak pemetreksetin klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Gerekiyorsa, krea:inin klerensi yakından izlenmelidir.
Pemetreksetin, tübüler olarak salınan maddeler (ör. probenesid, penisilin) ile de eşzamanlı olarak kullanılması potansiyel olarak klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu ilaçlar pemetrekset ile kombine kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensi yakından İ2İenmelidir.
Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi >80 ml/dak), yüksek dozlarda nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ, ör. ibuprofen >1600 mg/gün) ve daha yüksek dozda asetilsalisilik asit (günde >1.3 g) pemetrekset atılımını azaltabilir ve sonuç olarak pemetrekset advers etkilerinin oluşumunu artırabilir. Bu nedenle, pemetrekset ile eşzamanlı olarak yüksek dozlarda NSAİİ ve yüksek dozda asetilsalisilik asit alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalarjda (kreatinin klerensi >80 ml/dak) dikkatli olunmalıdır.
Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra en az 2 gün süreyle NSAİİ (ör. ibuprofen) veya yüksek dozlarda asetilsalisilik asit ile pemetreksetin eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).
Pemetreksetin, piroksikam veya rofekoksib gibi uzun yarılanma ömürlü NSAİİ etkileşimine ilişkin veri bulunmadığından bunların, pemetrekset uygulamasının en öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra en az 2 gün sürey kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

ile
Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır. İnsan karaciğer mikrozomları

vitro

çalışmaların sonuçları, pemetreksetin CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP1A2 i edilen ilaçların metabolik klerenslerinde klinik olarak anlamlı bir inhibisyona nedle beklenmediğine işaret etmektedir.
nda

Tüm sitotoksiklerde görülen etkileşimler:
Kanserli hastalardaki artmış trombotik riskten dolayı, antikoagülan tedavisi kullanımı siktir. Hastalık boyunca, koagülasyon durumunun kişideki yüksek değişkenliği ve eğer hastanın oral antikoagülanlar ile tedavisine karar verildiyse, oral antikoagülanlar ve antikanser kemoterapisi arasındaki olası etkileşim daha sık INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Değer) izlemesini gerektirir.
Kontrendike eşzamanlı kullanım: Sarıhumma aşısı: Ölümcül jeneralize aşı hastalığı riski

4.3.).
Önerilmeyen eşzamanlı kullanım: Canlı atenüe aşılar (eşzamanlı kullanımı kontrendike olan sarıhumma dışında): Sistemik, olasılıkla ölümcül hastalık riski. Altta yatan hastalıklarıyla bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerde risk artmaktadır. Bulunabilirse bir inaktif aşı kullanılır (çocuk felci) (Bkz. Bölüm 4.4.).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında etkin yöntemler kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Pemetreksetin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bu PREXET, annenin ihtiyaçları ve fetüs için riskin dikkatle değerlendirmesinden sonra, bel} gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Laktasyon dönemi

Pemetreksetin insan ya da hayvan sütüyle atıldığına ilişkin yetersiz bilgi mevcuttur. Pemetreksetin süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. PREXET emzirme döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm
5.3.). Pemetreksetin, genetik olarak zarar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir.
Kontraseptif yöntemler veya ilişkiden kaçınma tavsiye edilir. Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması konusunda danışmanlık almaları önerilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pemetreksetin, araç ve makine kullanma yeteneği üzerine olan etkileri ile ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, yorgunluğa neden olabileceği bildirilmiştir Bu etkinin ortaya çıkması durumunda, hastalar araç sürme veya makine kullanma konusunda uyarıltjıahdır.

4.8. İstenmeyen etkiler Mezotelyoma çalışması:

Aşağıdaki tablo, sisplatin ve pemetrekset uygulanmak üzere randomize edilmiş mezotdlyomalı

168163

hastanın % 5'inden fazlasında bildirilmiş olan istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddetlerini göstermekte'i ir.
Advers reaksiyonlar:
Sıklık derecesi: Çok yaygın (>

1/10);1/100<1/10);1/1,000

ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler ciddiyetindeki azalmaya göre sıralanmıştır

sımft €¦¦¦¦.'¦¦ ¦	- ; • .i ¦ ¦" . • ••	v:	Pemetrekset / SisDlatin		sm	latin .
					SNL	İ63>
			gradelerde |3-4 toksisite toksisite| (%)		Tüm gradelerdej toksisite (%|	• .......... —
Kan ve lenf sistemi bozuklukları	Çok yaygın	Nötrofıl/Granölosit azalması	56.0	23.2	13.5	3.1
		Lökosit azalması	53.0	14.9	16.6	0.6
		Hemoglobin azalması	26.2	4.2	10.4	0.0
		Trombosit azalması	h — 23.2	5.4	8.6	0.0
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Yaygın	Dehidrasyon	6.5	4.2	0.6	0.6
Sinir sistemi bozuklukları	Çok yaygın	Sensoriyel nöropati	10.1	0.0	9.8	0.6
	Yaygın	rat alma bozukluğu	7.7	0.0***	6.1	0.0***
Göz bozuklukları	Yaygın	Konjunktivit	5.4	0.0	0.6	0.0
Gastrointestinal bozukluklar	Çok yaygın	Diyare	16.7	3.6	8.0	0.0
		Kusma	56.5	10.7	49.7	4.3
		Stomatit/Farenjit	23.2	3.0	6.1	0.0
		Bulantı	82.1	11.9	76.7	5.5
		Anoreksi	20.2	1.2	14.1	0.6
		Konstioasvon	11.9	0.6	7.4	0.6
	Yaygın	Dispepsi	5.4 i	0.6	0.6	0.0
Deri ve deri altı doku bozuklukları	Çok yaygın	Döküntü	16.1 1	0.6	4.9	0.0
		Alopesi	11.3	0.0***	5.5	0.0***
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları	Çok yaygın	Kreatinin yükselmesi	10.7	0.6	9.8	1.2
		Kreatinin klerensinde azalma**	16.1	0.6	17.8	1.8
Genel bozukluklar	Çok yaygın	yorgunluk	1 47.6	10.1	42.3	9.2

* Her toksisite gradesi için, “kreatinin klerensinde azalma” ** terimi dışındakiler için Ulusal Kanser Enstjtüsü GTK 2. baskı referans alınmıştır.
** “renal/genitoüriner diğer” teriminden türetilen
*** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NC1 1998) göre tat alma bozuklıjğu ve alopesi yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.
Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların

>%

1 ve <% 5'inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı Genel Toksisite Kriterleri (GTK) toks i siteleri: Böbrek yetmezliği, enfeksiyon, yüksek ateş, febril nötropeni, artmış AST, ALT ve GGT, ürtiker ve göğüs ağrısını içermektedir.
Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <%1'inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı GTK toksisiteleri aritmi ve motor nöropatiyi içermektedir.

İkinci basamak çalışması:

Aşağıdaki tablo tek ajan olarak pemetrekset uygulanmak üzere randomize edilmiş 2&5 hasta ve tek ajan dosetaksel uygulanmak üzere randomize edilmiş 276 hastanın % 5'inden fazlasında bildirilmiş olan istenmeyen etkilerin sıklık ve şiddetlerini göstermektedir. Tüm hastalara lokal darak ilerlemiş
veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tanısı konmuş olup, daha ön almışlardır.

	tef	ili	gradelerde illtlti		.0 gradelei	us e t Msâ ¦s-1' •	!y Grade^-4|,
Kan ve lenf sistemi bozuklukları	Çok yaygın	Nötrofil/ Granülosit azalması	10.9	5.3	45.3		40.2
		Lökosit azalması	12.1	4.2	34.1		27.2
		Hemoglobin azalması	19.2	4.2	22.1		4.3
	Yaygın	Trombosit azalması	8.3	1.9	1.1		0.4
Gastrointestinal bozukluklar	Çok yaygın	Diyare	12.8	0.4	24.3		2.5
		Kusma	16.2	1.5	12.0		1.1
		Stomatit/Farenjit	14.7	1.1	17.4		1.1
		Bulantı	30.9	2.6	16.7		1.8
		Anoreksi	21.9	1.9	23.9		2.5
	Yaygın	Konstipasyon	5.7	0.0	4.0		0.0
Hepato-bilier bozukluklar	Yaygın	SGPT (ALT) yükselmesi	7.9	1.9	1.4		0.0
		S GOT (AST) yükselmesi	6.8	1.1	0.7		0.0
Deri ve deri altı doku bozuklukları	Çok yaygın	Döküntü/ kepeklenme	14.0	0.0	6.2		0.0
	Yaygın	Kaşıntı	6.8	0.4	1.8		0.0
		Alopesi	6.4	0.4**	37.7		2.2**
Genel bozukluklar	Çok yaygın	Yorgunluk	34.0	5.3	F 35.9		5.4
	Yaygın	Ateş	8.3	0.0	7.6		0.0

* Her toksisite gradesi için ** Ulusal Kanser Enstitüsü rapor edilmelidir.
Ulusal Kanser Enstitüsü GTK 2. baskı referans alınmıştır.
Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NC1 1998) göre alopesi yalnız Gratie 1 ve 2 olarak
Pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların >% 1 ve <% 5'inde bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı Genel Toksisite Kriterleri (GTK) toksisiteleri: Nötropenİ olmaksızın enfeksiyon, febril nötropeni, alerjik reaksiyon/aşırı duyarlılık, artmış kreatinin, motor nöropati, sensoriyel nöropati, eritema multiforme ve abdominal ağrıyı içermektedir.
Pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <%1'inde bildirilmiş olan anlamlı GTK toksisiteleri supraventriküler aritmiyi içermektedir.

Üç tek ajan pemetrekset ile yapılan Faz 2 çalışmasının (n=164) birleştirilmiş sonuçları ve yukarıda tanımlanan tek ajan pemetrekset ile Faz 3 çalışması arasında nötropeni (sırasıyla

%

12.8'e karşılık % 5.3) ve alanın transaminaz yükselmesi (sırasıyla % 15.2'ye karşılık % 1.9) dışında klinik olarak anlamlı Grade 3 ve Grade 4 laboratuvar toksisiteleri benzer olmuştur. Bu farklılıklar hasta popülasyonundaki farklılığa bağlı olarak ortaya çıkmış olabilir, çünkü Faz 2 çalışmaları hem daha önce kemoterapi almamış hem de daha önce yoğun şekilde tedavi uygulanmış, önceden mevcut karaciğer metastazları ve/veya anormal başlangıç karaciğer fonksiyon testleri bulunar meme kanseri hastalarını içermiştir.

Birinci basamak çalışması:

Aşağıdaki tabloda, çalışmaya randomize edilen, sisplatin ile pemetrekset alan 839 kü

i t 5 ¦	Sıklık . : ¦;	HfeİMİ!	Pemetrek* ' (N= Tüm GradcIerde Toksisite {%)	»t/Sisplatin «39) Grade 3-4 Toksisite ; ;^(%)	Gemsil Tüm! Gradeler Toksisi] (%)	iİİP^r d? e	/Sisplatitt Grade 3-4 Toksisite (%)
		Hemoglobin	33.0*	5.6*	45.7*		9.9*
Kan ve lenf sistemi	Çok yaygın	N ötrofı 1/Granül osİt	29.0*	15.1*	38.4*		26.7*
bozuklukları		Lökosit	17.8	4.8*	20.6		7.6*
		Trombosit	10.1*	4.1*	26.6*		12.7*
Sinir sistemi	Yaygın	Sensoriyel nöropati	8.5*	0.0*	12.4*		0.6*
bozuklukları		Tat alma bozukluğu	8.1	0.0***	8.9		0.0***
		Bulantı	56.1	7.2*	53.4		3.9*
		Kusma	39.7	6.1	35.5		6.1
		Anoreksi	26.6	2.4*	24.2		0.7*
Gastrointestinal bozukluklar	Çok yaygın	Konstipasyon	21.0	0.8	19.5		0.4
		Stomatit/Farenjİt	13.5	0.8	12.4		0.1
		Kolostomİ olmadan di yare	12.4	1.3	12.8		1.6
	Yaygın	Dispepsi/mide yanması	5.2	0.1	5.9		0.0
Deri ve deri altı doku	Çok yaygın	Alopesi	11.9*	o***	21.4*		0.5***
bozuklukları	Yaygın	Döküntü/kepekl enme	6.6	0.1	8.0		0.5
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları	Çok yaygın	Kreatinin	10.1*	0.8	6.9*		0.5
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar	Çok yaygın	Yorgunluk	42.7	6.7	44.9		4.9

* P-değerleri <0.05 Fischer Kesin testi kullanarak pemetrekset/sİsplatini gemsİtabin/sisplatinle karşılaştım ** Her Grade toksisite için Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NC1 1998)
*** Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterlerine (GTK) (v2.0; NC1 1998) göre tad alma bozurçl yalnız Grade 1 ve 2 olarak rapor edilmelidir.
Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların >%1 ve <%5'inde (yaygın) bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı toksisiteler: Artmış AST ve ALT, enfeksiyon, febrİl nötropeni, böbrek yetmezliği, yüksek ateş, sıvı kaybı, konjunktivit ve kreatinin klerensinde azalmayı içermektedir.
Sisplatin ve pemetrekset kullanmak üzere randomize olan hastaların <% Tinde (yaygın olmayan)
bildirilmiş olan klinik olarak anlamlı toksisiteler: GGT artışı, göğüs ağrısı, aritmi ve rr içermektedir.

Pemetrekset ile birlikte sisplatin alan hastalarda, cinsiyete göre klinik açıdan önemli toksisiteler, genel hasta popülasyonuyla benzer olmuştur.
Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine olarak verildiği durumlarda, miyokardiyal enfarktüs, angina pektoris, serebrovasküler araz ve geçici iskemik atak dahil yaygın olmayan kardiyovasküler ve serebrovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu olayların gözlendiği hastaların çoğu Önceden var olan kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir.
Pemetrekset klinik çalışmalarında, potansiyel olarak ciddi hepatit vakaları seyrek olarak bildirilmiştir.
Pemetrekset klinik çalışmalarında yaygın olmayan pansitopeni bildirilmiştir.
Klinik çalışmalarda, pemetrekset ile tedavi edilen

KULLANMA TALİMATIPREXET 500 mg i.v. in füzyon için liyofilize toz içeren flakon Damar içine uygulanır.

Etkin madde:

Her bir flakon, toz halinde 500 mg pemetreksete eşdeğer miktarda pemetrekset disodyum içerir. 20 mİ (% 0.9'luk) sodyum klorür çözeltisi ile sulandırıldığında elde edilençözeltinin her ml'si 25 mg pemetrekset içerir.

Yardımcı maddeler:

Mannitol, pH ayarı için hidroklorik asit çözeltisi ve sodyutn hidroksit çözeltisi.