2.ZOLAX kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
ZOLAX'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Eğer,
• Aşağıdakilere aleıjik reaksiyonunuz olduysa:
• ZOLAX’ın herhangi bir bileşenine
• Mantar enfeksiyonu tedavi etmek için aldığınız diğer ilaçlara.
Semptomlar kaşınma, ciltte kızarma veya nefes alma zorluğunu kapsayabilir.
• Aleıjiyi tedavi etmeye; yönelik antihistamin olan terfenadin veya astemizol alıyorsanız
• Mide bozulması için kullanılan sisaprid alıyorsanız
• Şizofreni hastasıysanız ve şizofreni, psikotik depresyon gibi psikiyatrik hastalıkların tedavisinde etkili (antipsikotik) ilaç olan pimozid alıyorsanız
• Kalp ritim bozukluğu için kinidin içeren ilaç alıyorsanız
ZOLAX'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
Eğer,
• 16 yaşından küçükseniz
• Karaciğer veya böbrek sorunlarınız varsa
• Kanınızdaki potasyum, kalsiyum veya magnezyum düzeyleri anormalse
• Özellikle AIDS ve kanser gibi ciddi hastalığınız varsa
• Potansiyel olarak birden fazla eş zamanlı karaciğeri zedeleyen veya tahriş eden ilaç alıyorsanız ve karaciğer dokularınızı öldürecek (hepatik nekroz) altta yatan hastalık oluşursa. ZOLAX ile karaciğerinizin zedelenmesi veya tahriş olması durumu geri dönüşümlüdür. Tedavi sırasında ciddi karaciğer haşan oluşması durumuna karşı doktorunuz sizi takip edecektir, gerekirse ilacınızı kesebilir.
• Toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişirse. Sıvı dolu kabarcık özelliği gösteren bozukluk veya genelde kendiliğinden geçen, el, yüz ve ayakta dantele benzer kızanklık oluşturan, aşın duyarlılık durumu oluşursa doktorunuz tedavinizi kesebilir.
• Günde 400 mg'dan az terfenadin içeren ve allerji tedavisinde kullanılan bir ilaç alıyorsanız
• Vücudun alerji oluşturan maddelere karşı verdiği çok şiddetli yanıt, ani aşın duyarlılık gelişirse
• Kandaki iyon ve minerallerde dengesizlik (elektrolit bozukluğu) varsa
• ZOLAX İle birlikte başka ilaç kullanıyorsanız
• Karaciğerde bir enzim olan CY3A4 tarafından yıkılmayan fakat kalbin elektriksel etkinliğine ait kayıtta (EKG) QT aralığım uzattığı bilinen eşzamanlı ilaç alıyorsanız Flukonazol dahil bazı azol grubu ilaçlar ile kalbin elektriksel etkinliğine ait kayıtta (EKG) QT dalgası denilen aralığın uzadığı gözlenmiştir.
• Kalp ritim sorunlan dahil kalp hastalığınız varsa
• Doğuştan veya belgelenmiş kalpte ciddi atım düzensizliğine ve ani ölümlere yol açabilen bir durum varsa
• Özellikle kalp yetmezliği olduğunda kalp adalenizde ani başlayan veya süregelen hastalığınız varsa
• Kalbiniz dakikada 60’dan az atıyorsa (sinüs bradikardisi)
Bu uyanlar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
ZOLAX'in yiyecek ve içecek ile kullanılması
Bu konuda özel bir durum yoktur.
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Doktorunuz tersini söylemedikçe hamilelik esnasında ZOLAX kullanmayınız.
Emzirme
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Araç ve makina kullanımı
Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbet ortaya çıkabileceği dikkate alınmalıdır.
ZOLAX'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı dayanıksız olduğunuz olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Bu tıbbi ürün her dozunda 23 mg’dan daha az sodyum ihtiva eder. Dozu nedeni ile herhangi bir uyan gerekmemektedir.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
ZOLAX ile alınmamaları gerektiğinden, derhal doktorunuza bildiriniz.
• Aleıjiyi tedavi etmeye yönelik antihistamin olan terfenadin veya astemizol içeren bir ilaç alıyorsanız
• Mide bozulması için kullanılan sisaprid içeren bir ilaç alıyorsanız
• Şizofreni hastasıysanız ve antipsikotik olan pimozid içeren bir ilaç alıyorsanız
• Kalp ritim bozukluğu için kinidin içeren ilaç alıyorsanız
ZOLAX ile bir antibiyotik olan eritromisinin birlikte kullanımı tavsiye edilmez.
Aşağıdaki ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız bunu doktorunuza bildiriniz. ZOLAX ile etkileşim gösterebilecek bazı ilaçlar şunlardır, bu tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:
• Eroin bağımlılığının tedavisinde kullanılan metadon
• Naproksen, lomoksikam, meloksikam, diklofenak gibi ağn, ateş ve iltihaba etkili ilaçlar
• Doğum kontrol ilacı olan oral kontraseptifler
• Endojen steroidler
• Akut organ reddi ve antiinflamasyon için kullanılan prednizon
• AIDS hastalığı tedavisinde kullanılan sakinavir
• Çeşitli kanserlerin tedavisinde kullanılan vinka alkaloidleri
• A Vitamini
• Klorpropamid, glibenklamid, glipizid veya tolbutamid gibi şeker hastalığı ilaçlan
• Sıvı retansiyonu ve yüksek kan basıncını tedavi etmek için kullanılan hidroklorotiazid gibi su tabletleri
• Sarayı kontrol altına almak için kullanılan fenitoin. karbamazepin
• Enfeksiyonlara yönelik antibiyotik olan rifampisin veya rifabutin
• Organ nakli reddini önlemek için siklosporin veya takrolimus
• Astımı kontrol etmek için kullanılan teofılin
• İnsan immün Yetmezlik Virüsü (HIV) ile enfekte olan hastalarda kullanılan AZT olarak da bilinen zidovudin
• Mantar enfeksiyonlarını önlemek için kullanılan vorikonazol
Eğer reçeteii ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
4
KISA ÜRÜN BİLGİLERİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ZOL AX 150 mg kapsül (1 Kapsül için)
2. KALITATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ
Etkin madde:
Flukonazol 150 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz 146.15 mg
Sodyum lauril sülfat 0.35 mg
_ Yardımcı maddeler için 6. l'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Kapsül.
Beyaz, homojen bir toz içeren 1 no'lu beyaz opak sert jelatin kapsül.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Vajinal kandidiyaz
Akut veya tekrarlayan vajinal kandidiyazda ve tekrarlayan vajinal kandidiyazın (yılda 3 kez ya da daha fazla) insidansının azaltılmasında proflaktik olarak endikedir.
Kültür ve diğer laboratuvar çalışmalarının sonuçlan beklenmeden tedavi başlatılabilir. Bu sonuçların varlığında, anti-infektif tedavi gerektiği şekilde düzenlenmelidir.
Semptomatik genital kandidiyazİs ile başvuran hastanın eşinin/partnerinin tedavisi de değerlendirilmelidir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Yetişkinlerde kullanımı
Flukonazolün günlük dozu hastalığın şiddetine göre belirlenmelidir. Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde, ZOLAX 150 mg'lık tek bir oral doz uygulanmalıdır.
Rekürren vajinal kandidiyaz insidansını azaltmak için, ayda bir kez 150 mg'lık bir doz kullanılabilir. Tedavi süresi kişiden kişiye değişmekle birlikte, 4-12 ay arasında olmalıdır. Bazı hastalara daha sık aralarla verilmesi gerekebilir.
Uygulama şekli:
ZOLAX kapsül ağızdan alınır.
Kapsüller bütün olarak yutulmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:
Flukonazol, çok büyük oranda idrarla değişmeden idrarla atılır. Tek doz tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacak olan, çocuklar da dahil olmak üzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50 mg ila 400 mg'lık bir başlangıç yükleme dozu (endikasyona uygun olarak)verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz (endikasyona uygun olarak) aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:
Kreatinin Klerensi (ml/dak)
| Önerilen doz yüzdesi
|
>50
| %100
|
< 50 (diyalize girmeyen)
| %50
|
Düzenli diyalize giren hastalar
| Her diyaliz seansı sonrası %100
|
Düzenli diyalize giren hastalar her diyalizin ardından önerilen dozun % 100'ünü, diyalizin olmadığı günlerde kreatinin klerenslerine göre azaltılmış doz almalıdırlar.
Karaciğer yetmezliği:
Mevcut değil.
Pediyatrik popülasyon:
16 yaşından küçük çocuk hastalarda tek doz flukonazolün, doktor gözetimi haricinde kullanımı önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir. Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak) dozaj böbrek yetmezliği bölümünde tarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.
4.3. Kontrendikasyonlar
Flukonazol, ilacın kendisine, bileşenlerinden herhangi birisine veya benzer azol bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.
Multipl doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksek miktarlarda multipl doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraber kullanılan terfenadin kontrendikedir. QT aralığını uzattığı bilinen ve CYP3 A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilen sisaprid, astemizol, eritromisin, pimozid ve kinidin gibi diğer ilaçların birlikte uygulanması, flukonazol alan hastalarda kontrendikedir. (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.
Özellikle AIDS ve kanser gibi ciddi, altta yatan hastalıkları olan bazı hastalarda, flukonazol ile tedavi sırasında hematolojik, hepatik, renal ve diğer biyokimyasal fonksiyon testi sonuçlarında anormallikler gözlenmiştir; fakat klinik anlamlılık ve tedaviyle ilişki belirsizdir.
Çok nadiren, altta yatan ciddi hastalık nedeniyle ölen ve flukonazol'un çoklu dozlarını alan hastalarda hepatik nekroz dahil ölüm sonrası bulgular bulunmuştur. Bu hastalar, bazılarının potansiyel olarak hepatotoksik olduğu bilinen birden fazla eşzamanlı ilaç almış ve/veya hepatik nekroza yol açabilecek altta yatan hastalıkları olmuştur. Flukonazol alan özellikle ağır tıbbi sorunları olan hastalarda nadir olarak, ölüm dahil, ciddi hepatik toksisite gözlenmiştir. Flukonazole bağlı hepatoksisite durumlarında; hastanın yaşı ya da cinsiyetiyle, tedavinin süresiyle ve toplam günlük dozla ilgili açık bir ilişki gözlenmemiştir. Flukonazol hepatotoksisitesi, genellikle tedavinin kesilmesiyle reversibl olmuştur. Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatik hasar gelişme riskine karşı takip edilmelidir. Flukonazol kullanımına bağlı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulgu ya da semptomlar gelişirse flukonazol kesilmelidir.
Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. AIDS'li hastalarda pek çok ilaca karşı şiddetli deri reaksiyonları görülme eğilimi daha yüksektir. Yüzeysel fungal enfeksiyon için tedavi edilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen bir deri döküntüsü oluşursa, bu ajanla tedavi kesilmelidir. İnvaziv/sistemik fungal enfeksiyonu olan hastalarda deri döküntüsü oluşursa, bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlar veya eritema multiforme gelişecek olursa flukonazol kesilmelidir.
Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar dikkatlice izlenmelidir (bkz. bölüm 4,3 Kontrendikasyonlar ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir.
Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası gözlem sırasında, flukonazol alan hastalarda çok nadir olarak QT aralığının uzaması ve torsade de pointes vakaları görülmüştür. Bu vakaların yapısal kalp hastalığı, elektrolit bozuklukları ve birlikte ilaç kullanımı gibi duruma katkısı olabilecek risk faktörleri taşıyan ciddi hastalıkları olan hastalar olduğu raporlanmıştır.
Flukonazol ve QT uzaması arasındaki ilişki tam olarak belirlenmediği halde, flukonazol, aşağıdaki gibi potansiyel olarak proaritmik durumları olan hastalarda dikkatli biçimde kullanılmalıdır:
• Konjenital veya belgelenmiş, edinilmiş QT uzaması
• Kardiyomiyopati - özellikle kalp yetmezliği var olduğunda
• Sinüs bradikardi
• Mevcut semptomatik aritmiler
¦ CY3A4 tarafından metabolize edilmeyen, fakat QT aralığını uzattığı bilinen eşzamanlı ilaç
• Hipokalemi, hipomagnezemi gibi elektrolit bozukluklar
Flukonazol, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Flukonazol, potent CYP2C9 inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazolle ve CYP2C9 ve CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilen dar terapötik penceresi olan ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalar izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 23 mg'dan daha az sodyum ihtiva eder. Dozu nedeni ile herhangi bir uyarı gerekmemektedir.
Hastalar için bilgi
Kalp, karaciğer ve renal hastalığı olan hastalar flukonazol tedavisine başlamadan önce doktoruna damşmahdır.
Hastalar semptomlarında düzelmenin genelde 24 saatten sonra başlayacağı konusunda bilgilendirilmelidirler. Bununla birlikte semptomların tamamen ortadan kaybolması günler alabilir. Eğer ilk birkaç gün içinde semptomlarda düzelme olmazsa hastalar doktorlarına başvurmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Flukonazol vajinal kandidiyazis tedavisinde tek doz olarak Önerilmektedir. Aşağıda bildirilen ilaç etkileşimleri çoklu doz flukonazol kullanımı ile ilişkili olup tek doz flukonazol kullanımı ile olan etkileşim bilinmemektedir. Farklı ilaç tedavisi alan hastalar flukonazol tedavisine başlamadan Önce doktor veya eczacılarına başvurmalıdır.
Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:
Sisaprid:
Flukonazol ile birlikte sisaprid uygulanan hastalarda torsade de pointes de dahil olmak üzere bazı kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 200 mg flukonazol ve günde dört kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmasının, sisaprid plazma düzeylerinde artışa ve QT aralığının uzamasına neden olduğu gösterilmiştir. Bu vakaların çoğunda, hastaların aritmilere yatkın olduğu veya altta yatan ciddi rahatsızlıktan bulunduğu görülmektedir; aynca, rapor edilen olaylar ile olası bir flukonazol-sisaprid ilaç etkileşimi arasındaki ilişki belirsizdir. Bu tip etkileşimlerin potansiyel ciddiyetinden dolayı flukonazol alan hastalarda sisaprid ile birlikte tedavi kontrendikedir (bkz bölüm 4.3 Kontrendikasy onlar).
Terfenadin:
Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşim çalışmaları yapılmıştır. QTc aralığının uzadığını göstermek için günlük 200 mg'lık flukonazol dozuyla yapılan bir çalışma başarılı olmamıştır. Günde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yapılan bir başka çalışmada, günlük 400mg veya daha fazla dozlarda flukonazol, beraber uygulanan terfenadinin plazma seviyelerini önemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir.
Eşzamanlı olarak flukonazol ve terfenadin alan hastalarda, spontan olarak rapor edilmiş palpitasyonlar, taşikardi, baş dönmesi ve göğüs ağnsı vakaları mevcuttur; bu vakalarda rapor edilen advers olaylar ile ilaç tedavisi veya altta yatan tıbbi rahatsızlıklar arasındaki ilişki belirsizdir. Bu tür bir etkileşimin potansiyel ciddiyeti nedeniyle, terfenadinin flukonazol ile kombinasyon halinde alınmaması önerilmektedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
A s tcmizol:
Flukonazolün astemizolle eşzamanlı uygulaması, astemizol klerensini azaltabilir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artış, QT uzamasına ve nadiren torsade de pointes oluşumuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizolün birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Pimozid:
İn vitroin vivotorsades de pointes
oluşumuna neden olabilir. Flukonazolün pimozidle birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm
4.3 Kontrendikasyonlar).
Kinidin:
İn vitroin vivotorsades de pointes
vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazolün kinidin ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
Eritromisin:
Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir. Flukonazolün eritromisin ile birlikte uygulanması kontrendikedir.
Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:
Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi Hidroklorotiazid:
Kinetik bir etkileşim çalışmasında, flukonazol alan sağlıklı gönüllülerde birlikte çoklu dozlarda hidroklorotiazid verilmesi, flukonazol plazma seviyelerini %40 artırmıştır. Bu sınırlardaki bir etki, birlikte diüretik kullanan hastalarda flukonazol doz rejiminde bir değişiklik gerektirmez ise de, uygulayıcı hekim tarafından akılda bulundurulmalıdır.
Rifampisin:
Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolun eğri altı alanında (EAA) %25 ve yan-ömründe %20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalarda flukonazol dozunun artırılması düşünülmelidir.
Flukonazolün diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi
Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent ınhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak, flukonazolle birlikte uygulanan ve CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer bileşiklerin plazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonları kullanırken dikkatli olunmalı ve hastalar dikkatlice izlenmelidir. Flukonazolün enzimi inhibe etme etkisi, flukonazolün uzun yan ömrü nedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 gün devam eder (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasy onlar).
Alfentanil:
Bir çalışmada, flukonazolle eşzamanlı tedavi sonrasında alfentanilde yan ömür uzamasının yanı sıra klerens ve dağılım hacminde düşüş gözlenmiştir. Olası etki mekanizması, flukonazolün CYP3A4'ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.
Amitriptilin, nortriptilin:
Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya S-amitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir. Amitriptilin/nortriptilin dozajı gerekirse ayarlanmalıdır.
Amfoterisin B:
Flukonazol ve amfoterisin B'nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde eşzamanlı uygulaması, şu sonuçlan göstermiştir: C. albicans ile sistemik enfeksiyonda küçük, ek antifungal etki, Cryptococcus neoformans ile intrakranial enfeksiyonda etkileşim olmaması ve A. Fumigatus ile sistemik enfeksiyonda iki ilacın antagonizmi. Bu çalışmalarda elde edilen sonuçlann klinik anlamlılığı bilinmemektedir.
Antikoagulanlar:
Etkileşim çalışmasında, sağlıklı erkeklerin varfarin kullanımından sonra flukonazol protrombin zamanını artırmıştır(%12). Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol antifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ve varfarinin birlikte kullanımında, protrombin zamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanama olayları (çürükler, epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir. Kumarin tipi antikoagulan alan hastalarda protrombin zamanı dikkatlice takip edilmelidir.. Varfarin dozunun ayarlanması gerekli olabilir.
Azitromisin:
18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık-etiketli, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçların birbirlerinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir. Flukonazol ve azitromisin arasında anlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.
A Vitamini:
All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazon ile kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, MSS ile ilgili istenmeyen etkiler, psödotümör serebri biçiminde gelişmiştir; bu etkiler, flukonazol tedavisi kesildikten sonra kaybolmuştur. Bu kombinasyon kullanılabilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerin insidansı dikkate alınmalıdır.
Benzodiazepinler (Kısa etkili):
Midazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolam konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Midazolam üzerine olan bu etki, flukonazolun oral uygulanmasını takiben, intravenöz uygulanan flukonazole kıyasla daha belirgin olarak görülmektedir. Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberinde benzodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepin dozunun azaltılması düşünülmeli ve hastalar uygun şekilde izlenmelidir.
Flukonazol, triazolam (tek doz) eğri altı alanı
(E A A)%50, Cmatl
düzeyini ise triazolam metabolizmasının inhibisyonu nedeniyle %25-50 oranında artınr. Triazolamın dozaj ayarlaması gerekebilir.
Endojen steroid;
Günde 50 mg flukonazol, kadınlarda endojen steroid düzeylerini etkilemez. Sağlıklı erkek gönüllülerde, günde 200-400 mg dozunun, endojen steroid düzeyleri veya ACTH (adrenokortikotropik hormon) tarafından stimüle edilmiş cevap üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi yoktur.
Fenitoin:
Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. Flukonazol ve fenitoinin birlikte kullanılması fenitoin düzeylerini klinik olarak anlamlı derecede yükseltir. Eğer bu iki ilacın birlikte kullanımı gerekiyorsa, fenitoin toksisitesini önlemek için serum fenitoin düzeyleri takip edilmeli ve terapötik düzeyleri devam ettirecek şekilde fenitoin dozu ayarlanmalıdır.
Fentanil:
Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Buna ek olarak, on iki sağlıklı gönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada, flukonazolün, fentanil eliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanil konsantrasyonundaki artış, solunum depresyonuna neden olabilir.
Halofantrin:
Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrin plazma konsantrasyonunu artırabilir.
HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:
Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığında miyopati ve rabdomiyoliz riski artar. Eşzamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati ve rabdomiyoliz semptomları açısından gözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatinin kinazda belirgin bir artış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya da bunlardan şüphelenilmesi durumunda, HMG-Co A redüktaz inhibitörleri kesilmelidir.
Karbamazepin:
Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde %30'luk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır. Konsantrasyon Ölçümleri/etkisine bağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlaması gerekebilir.
Kalsiyum kanal blokerleri:
Bazı kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin, verapamil ve felodipin) CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanal antagonistlerinin sistemik maruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar için sık izleme önerilmektedir.
Losartan:
Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyötensin II-reseptör antagonizminin çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan metabolizmasını inhibe eder. Hastalar, kan basınçlarını sürekli olarak izletmelidir.
Metadon:
Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.
Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar:
Flurbiprofenin C
mak
S ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla %23 ve %81 oranında artmıştır. Benzer şekilde, tek başına rasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemik ibuprofen (400 mg) ile birlikte uygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S-(+)-ibuprofen] Cmaks ve EAA düzeyi sırasıyla %15 ve %82 oranında artmıştır.
Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİD'lerin (örn. naproksen, lomoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemik maruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. NSAİD'Iann advers olaylar ve toksisite açısından sık izlenmesi önerilmektedir. NSAİD'ların dozaj ayarlaması gerekebilir.
Oral kontraseptifler:
Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestrel eğri altında kalan alanı (EAA) sırayla %40 ve %24 artarken 50 mg flukonazol çalışmasında her iki hormon seviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Haftada bir, 300 mg flukonazol uygulanan bir çalışmada, etinil östradiol ve noretindron EAA sırasıyla %24 ve %13 oranlarında artmıştır. Bu nedenle, bu dozlarda, çoklu doz flukonazol kullanımının, kombine oral kontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olması beklenmemektedir.
Prednizon:
Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporu mevcuttur. Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuş ve bu da prednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun süreli tedavi alan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatlice izlenmelidir.
Rifabutin:
Flukonazol, rifabutin ile birlikte uygulandığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında %80'e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir Flukonazol ile rifabutinin beraber uygulandığı hastalarda uveit raporları mevcuttur. Flukonazol ve rifabutini beraber kullanan hastalar dikkatlice izlenmelidir.
Selekoksib:
Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin C
mak
s ve EAA düzeyleri sırasıyla %68 ve %134 oranında artmıştır. Flukonazol ile birleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.
Siklosporin:
Böbrek nakli geçirmiş hastalar ile yapılan bir kinetik çalışmada, 200 mg/gün flukonazolun siklosporin seviyelerini yavaş bir şekilde artırdığı tespit edilmiştir. Bununla beraber, bir diğer çoklu doz çalışmasında kemik iliği nakledilmiş hastalarda 100 mg/gün flukonazol siklosporin düzeylerini etkilememiştir. Flukonazol kullanan hastalarda, siklosporin plazma düzeylerinin izlenmesi tavsiye edilmektedir. Flukonazol, siklosporinin konsantrasyonunu ve EAA düzeyini anlamlı ölçüde artırır. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna bağlı olarak, siklosporin dozajı azaltılarak kullanılabilir.
Sikiofosfamid:
Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatınindeki artış riskine daha fazla dikkat ederek kullanılabilir.
Sakinavir:
Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır ve sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P9 glikoprotein inhibisyonu nedeniyle, sakinavir klerensini yaklaşık %50 azaltır. Sakinavir dozunun ayarlanması gerekebilir.
Sirolimus:
Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu kombinasyon, etki/konsantrasyon ölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmasıyla kullanılabilir.
Sülfonilüreler:
Flukanozolün sağlıklı gönüllülerde oral sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı Ömürlerini uzattığı gösterilmiştir. Flukonazol diyabetik hastalarda oral sülfonilüreler ile birlikte kullanılabilir, fakat bir hipoglisemik epizod ihtimali daima akılda tutulmalıdır. Birlikte kullanım esnasında kan glukoz seviyelerinde sık sık izleme ve sulfonilüre dozajında uygun azaltma önerilir.
Takrolimus:
Flukonazol, takrolimus metabolizmasının bağırsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarım 5 katına kadar artırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetik değişiklik gözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksisıte ile ilişkilendirilmiştir. Oral olarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarak azaltılmalıdır. Flukonazol ve takrolimusu beraber kullanan hastalar dikkatle izlenmelidir.
Teofilin:
Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün süreyle 200 mg flukonazol kullanımı, teofılinin ortalama plazma klerens hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek doz teofilin kullanan veya artmış teofilin toksisite riski olan hastalarda flukonazol kullanımı sırasında, teofilin toksisitesi belirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavi gerektiği gibi değiştirilmelidir.
Vinka alkaloidleri:
Araştınlmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etki nedeniyle nörotoksisiteye yol açabilir.
Zidovudin:
Yapılan iki kinetik çalışma, büyük ihtimalle zidovudinin majör metabolitlerine dönüşümünün azalmasından dolayı artmış zidovudin seviyesi ile sonuçlanmıştır. Bir çalışmada; AIDS'li ya da ARC'li (AİDS ilişkili kompleks) hastalarda, 15 gün boyunca günde 200 mg flukonazol alınmasından önceki ve sonraki zidovudin seviyeleri saptanmıştır. Zidovudin eğri altı alanı (EAA) değerlerinde
%
20'lik anlamlı bir artış olmuştur. Randomize, 2 dönemli, 2 tedavili, çapraz geçişli ikinci çalışmada HIV ile enfekte olmuş hastalardaki zidovudin seviyesine bakılmıştır. İki durumda 21 gün ara ile, hastalar 7 gün boyunca, ya günde 400 mg flukonazol ile birlikte ya da flukonazol almaksızın her 8 saatte bir 200 mg zidovudin almışlardır. Flukonazol ile birlikte kullanımda zidovudinin C maks ve eğri altı alanı (EAA) değerlerini sırasıyla % 84 ve %74 artmıştır. Oral zidovudin klerensindeki yaklaşık %45'lik azalma nedeniyle, benzer şekilde zidovudinin yan ömrü, flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık %128 oranında uzamıştır. Bu kombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı advers reaksiyonlann oluşma riskine karşı takip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.
Vorikonazol:
Oral vorikonazol (1 gün boyunca 12 saatte bir 400 mg, 2.5 gün boyunca 12 saatte bir 200 mg) ile oral flukonazolün (1. günde 400 mg, 4 gün boyunca günde 200 mg) 6 sağlıklı erkek hastada eşzamanlı kullanımı, C ve EAA'da %57 ve %79 artışla sonuçlanmıştır. 8 sağlıklı erkek hasta ile yapılan takip klinik çalışmasında, vorikonazol ve flukonazolün azaltılmış dozu ve/veya sıklığı bu etkiyi gidermemiş veya azaltmamıştır. Vorikonazol ve flukonazolün herhangi bir dozda eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir.
Etkileşim çalışmalan, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların, simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazol emiliminde klinik olarak anlamlı bir azalmaya neden olmadığını göstermiştir.
Diğer ilaçlarla ilaç - ilaç etkileşim çalışmalan yapılmadığından, hekimler olası etkileşimler konusunda dikkatli olmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon:
Mevcut değil.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır. (Bakınız 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)
Gebelik dönemi
ZOLAX gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
ZOLAX gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
ilk üç ayda tek veya tekrarlı dozaj halinde uygulanmış flukonazolün <200 mg/gün dozlarıyla tedavi edilen yüzlerce gebe kadından elde edilen veriler, fetüste istenmeyen hiçbir etki göstermemiştir.
Hamilelerde yapılmış yeterli miktarda kontrollü çalışma mevcut değildir. Koksidioidomikoz tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda (400-800 mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenital anomaliler rapor edilmiştir. Bu etkiler ile flukonazol arasındaki ilişki belirsizdir. Advers fetal etkiler, hayvanlarda yalnızca matemal toksisite ile ilişkili yüksek doz düzeylerinde görülmüştür. 5 veya 10 mg/kg'de hiçbir fetal etki görülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normalden fazla sayıda kaburga, renal pelviste dilasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25, 50 mg/kg ve üzeri dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyo letalite 80 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 20-60 katı) ila 320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır; fetal anormallikler arasında dalgalı kaburgalar, yarık damak ve anormal kranyofasiyal kemikleşme yer almıştır. Bu etkiler, sıçanlarda östrojen sentezinin inhibisyonuyla tutarlıdır ve gebelik, organogenez ve doğum sırasında östrojen azalmasının bilinen etkilerinin sonucu olabilir. Şiddetli veya potansiyel olarak hayatı tehdit edici ve beklenen faydanın fetüse muhtemel riskden daha ağır bastığı fungal enfeksiyonlar dışında hamilelikte kullanımdan kaçınmalıdır.
Birkaç vaka raporu, hamileliğinin ilk üç trimesterinin tamamında veya çoğu bölümünde yüksek dozda flukonazol (400-800 mg/gün) alan annelerin bebeklerinde farklı ve seyrek doğum kusurları tanımlamıştır. Bu bebeklerde görülen özellikler brakisefali, anormal beniz, anormal kalvarial gelişme, yarık damak, femoral eğrilik, ince kaburgalar ve uzun kemikler, artrogripozis ve konjenital kalp hastalığıdır.
Laktasyon dönemi
Flukonazol anne sütünde, plazmaya benzer konsantrasyonlarda bulunur. Dolayısıyla emziren annelerde kullanımı önerilmemektedir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbetlerin ortaya çıkabileceği dikkate alınmalıdır.
4.8. İstenmeyen etkiler
Flukonazol, genellikle iyi tolere edilir.
Bazı hastalarda, özellikle AIDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse mukayese ilaçlan ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyon testlerinde değişmeler ve hepatik anormallikler (bkz.bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri) gözlenmiştir, fakat bunlann klinik anlamı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir.
İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:
Çok yaygın(> 1/10), yaygın (> 1/100 ve <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen (mevcut olan verilere göre sıklık tahmini yapılamayan) şeklindedir.
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları:
Seyrek: Agranulositoz, lökopeni, nötropeni trombositopeni
Bağışıklık sistemi bozuklukları:
Seyrek: Anaflaksi (anjioödem, yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları:
Seyrek: Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi
Psikiyatrik bozuklukları
Yaygın olmayan: Uykusuzluk, uykululuk hali
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Başağrısı,
Yaygın olmayan: Nöbetler, sersemlik, parestezi, tat bozukluğu Seyrek: Titreme
Kulak ve iç kulak bozuklukları:
Yaygın olmayan: Vertigo
Kardiyak bozuklukları:
Seyrek: QT uzaması, torsade de pointes
Gastrointestinal bozuklukları:
Yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı ve kusma Yaygın olmayan: Dispepsi, gaz ve ağız kuruluğu.
Hepato-bilier bozuklukları:
Yaygın: Yüksek alkalen fosfataz düzeyleri, aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazda artış
Yaygın olmayan: Kolestaz, sanlık, bilirubinde artış
Seyrek: Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik, hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar, sanlık
Deri ve deri altı doku bozuklukları:
Yaygın: Döküntü
Yaygın olmayan: Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu akut yaygın ekzantematöz püstüloz eksfoliyatif deri hastalıklan, yüzde ödem, saç dökülmesi,
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik bozuklukları
Yaygın olmayan: Miyalji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozuklukları
Yaygın olmayan: Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş
Pediyatrik hastalar
Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile laboratuar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir vakada 42 yaşında HIV ile enfekte bir hastanın 8200 mg flukonazol aldığı söylendikten sonra, kişide halüsinasyonlar gelişmiş ve paranoid davranışlar göstermiştir. Hasta hastaneye kaldırılmış ve durumu 48 saat içinde eski haline dönmüştür.
Aşın doz durumlannda semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.
Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi,
