KISA URUN BILGISI
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
XARELTO® 20 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Rivaroksaban 20 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 22,9 mg (21,8 mg laktoza eşdeğer)
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6. Te bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.
Bir yüzünde BAYER logosu ve üçgen, diğer yüzünde 20 baskısı bulunan, kahverengi kırmızı, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötikendikasyontar
XARELTO, nonvalvüler atriyal fıbrilasyonu olan;
• konjestif kalp yetmezliği,
• hipertansiyon,
• yaş >75,
• diabetes mellitus,
• önceden geçirilmiş inme ya da geçici iskemik atak
gibi bir ya da birden fazla risk faktörüne sahip yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde endikedir.
XARELTO yetişkin hastalarda, Derin Ven Trombozu (DVT) tedavisi ile akut DVT sonrası tekrarlayan DVT ve Pulmoner Embolizmin (PE) önlenmesinde endikedir.
4.2Pozolojİ ve uygulama şekliNonvalvüler atrial fibrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin Önlenmesinde:
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Oral kullanım İçindir.
Önerilen doz günde 1 kez 20 mg'dır. Bu doz aynı zamanda önerilen maksimum dozdur. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi (CrC); 30-49 ml/dak) önerilen doz günde bir kez 15 mg'dır.
Tedaviye, inme ve sistemik embolizmden korumanın kanama riskinden ağır bastığı sürece uzun süre devam edilmelidir (bkz. 4.4 bölüm “Özel kullanım uyanları ve önlemleri”).
Uygulama şekli:
XARELTO yemeklerle birlikte alınmalıdır.
Eğer bir doz unutulursa, hasta XARELTO'yu hemen almalı ve ertesi gün, önceki gibi günde bir kez almaya devam etmelidir.
Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiye katlanmamalıdır. Önerilen en yüksek günlük doz 20 mg'dır.
Venöz tromboembolizmin (VTE) tedavisinde;
Pozoloj i/uygu la ma sıklığı ve süresi:
Oral kullanım içindir.
Akut DVT başlangıç tedavisi için önerilen doz ilk 3 hat^ günde iki kez 15 mg XARELTO, daha sonra sürekli tedavi ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi için günde bir kez 20 mg XARELTO kullanılmasıdır.
Tedavinin süresi, kanama riskine karşı tedavinin getireceği faydanın dikkatle değerlendirilmesinden sonra kişiye özel olarak belirlenmelidir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”). Kısa süreli tedavi (3 ay) geçici risk faktörlerine, (öm. yakın zamanlı cerrahi, travma, hareketsizlik) uzun süreli tedavi ise kalıcı risk faktörlerine veya idiopatik DVT'ye dayanmalıdır. Bu endikasyonda XARELTO ile 12 aydan daha uzun deneyim sınırlıdır.
Uygulama şekli:
XARELTO yemeklerle birlikte alınmalıdır.
Önerilen doz şemasına uyulması önemlidir.
Günde iki kez 15 mg tedavi fazında bir doz unutulursa, hasta günlük 30 mg dozu sağlamak için unuttuğu dozu hemen almalıdır. Bu durumda iki tane 15 mg tablet birlikte alınabilir. Hasta ertesi gün tedavisine önerildiği gibi günde iki kez 15 mg tablet ile devam etmelidir. Günde bir kez 20 mg tedavi fazında bir doz unutulursa, hasta unuttuğu dozu hemen almalıdır. Hasta ertesi gün tedavisine önerildiği gibi günde bir kez 20 mg tablet ile devam etmelidir.
Önerilen en yüksek günlük doz ilk 3 haftalık tedavide 30 mg ve daha sonraki tedavi fazında 20 mgMır.
Öze! popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:
XARELTO, koagülapati ile ilişkili karaciğer hastalarında ve Child Pugh B ve CTi sirozlu hastalar dahil klinik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar" ve bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).
Böbrek yetmezliği:
Hafif derecede böbrek yetmezliği (CrC: 50-80 ml/dak) olan hastalara XARELTO uygulandığında doz ayarlaması gerekmemektedir.
Orta derecede (CrC: 30-49ml/dak) ve ciddi (CrC: 15-29 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıda belirtilen dozlar önerilmektedir:
• Nonvalvüler atrial fıbrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde önerilen günlük doz, günde bİr kez 15 mg'dır (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).
• Venöz tromboembolizmin (VTE) tedavisinde ilk 3 hafta günde ikİ kez 15 mg kullanılmalıdır. Devamında farmakokinetik modellemeye göre önerilen doz, günde bir kez 15 mg'dır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri” ve bölüm “5.2 Fannakokinetik özellikler”).
Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi -CrC): 15-29 ml/dak) olan hastalardan elde edilen kısıtlı veriler, bu hasta populasyonunda rivaroksaban plazma düzeylerinin anlamlı derecede arttığına işaret etmektedir. Bu nedenle, XARELTO bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
CrC <15 ml/dak olan hastalarda XARELTO kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri”, bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde güvenlilik ve etkililiği saptanmamıştır. Veri bulunmamaktadır. Bu nedenle XARELTO'nun 18 yaş altmdaki çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).
Diğer:
Cinsiyet: Cinsiyete bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Fannakokinetik Özellikler”).
Vücut ağırlığı: Vücut ağırlığına bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Fannakokinetik özellikler”).
Etnik farklılıklar; Etnik farklılıklara bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).
Nonvalvüler atrial fıbrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde: Tedavinin vitamin K antagonİstlerinden (VKA) XARELTO'ya değiştirilmesi:
VKA tedavisi kesilmeli ve INR (Uluslarası normalizasyon oram) <3.0 olduğunda XARELTO tedavisine başlanmalıdır. Hastalar VKA tedavisinden XARELTO'ya değiştirilirken, XARELTO alınmasının ardmdan INR değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, XARELTO'nun antikoagülan aktivitesini ölçmek için geçerli değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).
Tedavinin XARELTO'dan vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi:
Tedavinin XARELTO'dan VKA'Ierine değiştirilmesi sırasında yetersiz antikoagülasyon potansiyeli bulunmaktadır. Herhangi bir antikoagülasyonun bİr başka antikoagülana değiştirilme periyodunda sürekli ve yeterli antikoagülasyon sağlanmalıdır. XARELTO'nun INR düzeyi yükselmesine katkıda bulunabileceği belirtilmelidir.
XARELTO'dan VKA tedavisine geçilen hastalarda, INR >2.0 olana dek VKA eşzamanlı uygulanmalıdır. Değiştirme periyodunda ilk iki gün standart VKA dozu uygulanmalı ve daha sonra VKA dozu INR testine göre ayarlanmalıdır. Hastalar eşzamanlı olarak XARELTO ve VKA kullanırken INR testi 24 saatten önce yapılmamalıdır (önceki XARELTO dozundan sonra, fakat sonraki XARELTO dozundan önce). XARELTO tedavisi kesildikten sonra INR testi güvenilir biçimde son dozdan 24 saat sonra yapılabilir (bkz. bölüm “4,5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri” ve bölüm “4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli”).
Tedavinin parenteral antikoagülanlardan XARELTO'ya değiştirilmesi:
Parenteral bir antikoagülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda XARELTO, parenteral ilacın (örn. DMAH-Düşük molekül ağırlıklı heparin) bir sonraki dozundan 0-2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteral bir ilacın (örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamamnda başlanmalıdır.
Tedavinin XARELTO'dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi:
XARELTO kesilmeli ve bir sonraki XARELTO dozu zamanında parenteral antikoagülanm ilk dozu verilmelidir,
VTE tedavisinde:
Tedavinin vitamin K antagonistlerinden (VKA) XARELTO'ya değiştirilmesi:
VKA tedavisi kesilmeli ve INR <2.5 olduğunda XARELTO tedavisine başlanmalıdır. Hastalar VKA tedavisinden XARELTO'ya değiştirilirken, XARELTO almmasmın ardından INR değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, XARELTO'nun antikoagülan aktivitesini ölçmek için geçerli değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).
Tedavinin XARELTO'dan vitamin K antagonistierine (VKA) değiştirilmesi:
Tedavinin XARELTO'dan VKA'lerine değiştirilmesi sırasında yetersiz antikoagülasyon potansiyeli bulunmaktadır. Herhangi bir antikoagülasyonun bir başka antikoagülana değiştirilme periyodunda sürekli ve yeterli antikoagülasyon sağlanmalıdır. XARELTO'nun INR düzeyi yükselmesine katkıda bulunabileceği belirtilmelidir.
XARELTO'dan VKA tedavisine geçilen hastalarda, INR >2.0 olana dek VKA eşzamanlı uygulanmalıdır. Değiştirme periyodunda ilk iki gün standart VKA dozu uygulanmalı ve daha sonra VKA dozu INR testine göre ayarlanmalıdır. Hastalar eşzamanlı olarak XARELTO ve VKA kullanırken INR testi 24 saatten Önce yapılmamalıdır (önceki XARELTO dozundan sonra, fakat sonraki XARELTO dozundan önce). XARELTO tedavisi kesildikten sonra INR testi güvenilir biçimde son dozdan 24 saat sonra yapılabilir (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri” ve bölüm “4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli”).
Tedavinin parenteral antikoagülanlardan XARELTO'ya değiştirilmesi:
Parenteral bir antikoagülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda XARELTO, parenteral ilacın (örn. DMAH) bir sonraki dozundan 0-2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteral bir ilacın (örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanmalıdır.
Tedavinin XARELTO'dan parenteral antİkoagülanJara değiştirilmesi:
Xarelto kesilmeli ve bir sonraki XARELTO dozu zamanmda, parenteral antikoagülanm ilk dozu verilmelidir.
43 Kontrendikasyonlar
XARELTO aşağıdaki hastalarda kontrendİkedir:
• Rivaroksabana ya da tablet içeriğindeki diğer maddelere karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda (bkz. bölüm “5.2, Farmasötik özellikler”);
• Klinik olarak anlamlı aktif kanaması olan hastalarda (ör. intrakraniyal kanama, gastrointestinal kanama);
• Koagülapati ile ilişkili karaciğer hastalarında ve Chİld Pugh B ve CTi sirozlu
hastalar dahil khnik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalarda (bkz. bölüm “5.2
Farmakokinetik Özellikler”).
Koagülapati ile ilişkili karaciğer hastalarında ve Child Pugh B ve CTi sirozlu hastalar dahil klinik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalarda (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).
Hamile kadınlarda XARELTO'nun güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Hayvan çahşmalan rİvaroksabamn plasenta bariyerini aştığını göstermektedir. Bu nedenle XARELTO, gebelik döneminde kontrendİkedir (bkz. bölüm “4,6 Gebelik ve laktasyon” ve bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”).
Emziren kadınlarda XARELTO'nun güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları rivaroksabanın anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Bu nedenle XARELTO emzirme döneminde kontrendİkedir (bkz. bölüm “4.6 Gebelik ve laktasyon”, bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri”).
4.4 özel kullanını uyarıları ve önlemleri
Tedavi dönemi boyunca antikoagülasyon uygulamaya uygun khnik denetim önerilir. Kanama riski:
Klinik çalışmalarda, mukoza kanaması (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKA tedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Gizli kanama tespitinde yeterli klinik incelemeye ek olarak, hemoglobin/hematokrit laboratuvar testlerinin yapılmasının değerli olabileceği kabul edilmektedir. Aşağıda ayrıntıları verilen çeşitli hasta alt grupları kanama riski artışına sahiptir. Bu hastalar tedavinin başlamasından sonra kanama komplikasyonları ile anemi belirtileri ve semptomları açısından dikkatle izlenmelidir (bkz, bölüm “4,8 İstenmeyen etkiler”).
Hemoglobin ya da kan basıncmda herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa, kanama yeri aranmahdrr.
Kapak protezi olan hastalar:
XARELTO güvenliliği ve etkililiği kalp kapağı protezi olan hastalarda çalışılmamıştır; bu nedenle XARELTO 20 mg (orta derecede ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda 15 mg) için bu hasta populasyonunda yeterli antikoagülasyon sağladığını destekleyen veri bulunmamaktadır. Bu hastalarda XARELTO ile tedavi önerilmemektedir.
Eşzamanlı tedavi:
Eşzamanlı ve sistemik olarak azol-antimikotikler (ör. kelokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) ile tedavi gören hastalarda XARELTO önerilmemektedir. Bu ilaçlar hem CYP 3A4'ün, hem de P-gp'nİn güçlü inhibİtörleridir. Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinik olarak önemli derecede arttırabilir (ortalama 2.6 kat); bu da kanama riskinde yükselmeye yol açabilir.
Orta derecede CYP 3A4 inhibitörü bir azol-antimikotik olan fiukonazol rivaroksaban maruziyetini daha az etkilemektedir ve eşzamanlı kullanılabilir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
VTE tedavisi: Böbrek yetmezliği
XARELTO, orta derecede böbrek yetmezliği olan (CrC: 30-49 ml/dak) ve eşzamanlı olarak rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını artıran ilaçlar almakta olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbİ ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri").
Böbrek yetmezliği:
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (CrC: 15-29 ml/dak) rivaroksaban plazma düzeyleri (ortalama 1.6 kat), kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede yükselebilir. Altta yatan hastalığa bağlı olarak, bu hastaların hem kanama, hem de tromboz riski artmaktadır.
Kısıtlı klinik veriler nedeniyle XARELTO kreatinin klerensi 15-29 ml/dak olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Ciddi böbrek yetmezliği (CrC <15 ml/dak) olan hastalar için klinik veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, XARELTO'nun bu türlü hastalarda kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”, bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler” ve bölüm “5.1 Farmakodinamİk Özellikler”).
PK modellemede, böbrek yetmezliği olan hastalarda rivaroksaban konsantrasyonlannda artış gösterildiğinden, XARELTO, eşzamanlı olarak potent CYP3A4 inhibitörleri olan diğer tıbbi ürünleri (öm., klaritromisin, telitromisin) kullanan bu tİp hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Kanama riski:
XARELTO, diğer antitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:
• Konjenital ya da edinilmiş kanama bozuklukları
• Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon
• Aktif ülseratif gastrointestinal hastalık
• Yakın dönemde geçirilmiş gastrointestinal ülser
• Vasküler retinopati
• Yakın dönemde geçirilmiş intrakranİyal ya da intraserebral hemoraji
• intraspinal ya da intraserebral vasküler anomaliler
• Yakm zamanda geçirilmiş beyin, omurilik ya da oftalmaloji ameliyatı
• Bronşİektazi ya da akciğer kanaması öyküsü
Eğer hastalar eşzamanlı olarak steroİd olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), asetilsalisilik asİt, trombosit agregasyon inhibitörleri ya da diğer antİtrombotİkİer gibi hemostazı etkileyen ilaçlar ile tedavi ediliyorlarsa dikkatli olunmahdır.
Ülseratif gastrointestinai hastalık riski olan hastalar için uygun profılaktik tedavi göz önünde bulundurulabilir (bkz, bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).
Akut pulmoner embolizm hastalan;
XARELTO'nun akut pulmoner embolizm tedavisinde kullanılması önerilmemektedir. Ameliyat ve girişimler:
İnvasif bir işlem ya da cerrahi girişim gerektiğinde, XARELTO mümkün ise ve hekimin klinik kararma göre girişimden en az 24 saat önce kesilmelidir.
İşlemin geciktirilemediği durumlarda, kanama riski artışı girişimin aciliyetinc göre değerlendirilmelidir.
XARELTO tedavisine invasif bir işlem ya da cerrahi girişim sonrasında klinik durumun elverdiği oranda ve yeterli hemostaz sağladıktan sonra hızlı bir biçimde yeniden başlanmalıdır (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik Özellikler/Biyotransformasyon ve Eliminasyon”).
QTc uzaması:
XARELTO ile QTc uzatıcı bir etki görülmemiştir.
Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi:
XARELTO laktoz içerir. Nadir kalıtımsal laktoz ya da galaktoz intoleransı (Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamalan gerekir (bkz. bölüm “2. Kalitatif ve kantitatif bileşim”).
4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik etkileşimler:
Rivaroksaban, temel olarak, değişmemiş ilacın, P-glikoprotein (P-gp) / meme kanseri direnç proteini (Bcrp) taşıyıcı sistemlerini de içeren, sitokrom P450 (CYP 3A4, CYP 2J2) aracılı hepatik metabolizması ve renal atılımı ile temizlenir.
Rivaroksaban, CYP 3A4 ya da diğer herhangi bir majör CYP izoformunu inhibe etmez ya da indüklemez.
Rivaroksaban üzerindeki etkiler
XARELTO'nun güçlü CYP 3A4 ve P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı hepatik ve renal klerensini azaltabilir ve böylece sistemik maruziyeti anlamlı düzeyde arttırabilir,
XARELTO'nun güçlü bir CYP 3A4 ve P-gp inhibitörü olan azol-antimikotik ketokonazol (400 mg günde bir kez) ite eşzamanlı kullanımı, ortalama rivaroksaban kararlı durum EAA'sında 2.6 kat artış ve ortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1.7 kat artış ile farmakodinamik etkilerinde anlamlı artışa neden olur.
XARELTO'nun güçlü bir CYP 3A4 ve P-gp inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü ritonavir (600 mg günde iki kez) ile eşzamanlı kullanımı, ortalama rivaroksaban kararlı durum EAA'sında 2.5 kat artış ve ortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1.6 kat artış ile farmakodinamik etkilerinde anlamlı artışa neden olur.
Bu nedenle, XARELTO'nun eşzamanlı olarak ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol gibi azol antimikoiikler ya da HIV proteaz inhibitörleri İle sistemik tedavi gören hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Bu etkin maddeler CYP 3A4 ve P-gp'nin güçlü inhibitörleridir (bkz, bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Rivaroksabanın eliminasyon yollarından (CYP 3A4 ya da P-gp) sadece birini kuvvetli şekilde İnhibe eden diğer etkin maddelerin, rivaroksaban pla
2
ima konsantrasyonlarım daha düşük bir düzeyde arttırması beklenmektedir.
Güçlü bir CYP 3A4 inhibitörü ve orta derecede bir P-gp inhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde iki kez 500 mg), ortalama rivaroksaban EAA'sında 1.5 kat, ve Cmaks'ında 1,4 kat artışa yol açar. EAA ve Cmaks'ın normal değişkenlik boyutlanna yakın olan bu artışın klinik önem taşımadığı kabul edilmektedir.
CYP 3A4 ve P-gp'yi orta derecede inhibe eden eritromisin (500 mg günde üç kez), ortalama rivaroksaban EAA'sı ve Cmaks'ında 1.3 kat artışa neden olur. Bu artış, normal EAA ve Cmaks değişkenlik sınırlan içindedir ve klinik önem taşımadığı kabul edilmektedir.
Orta dereceli CYP 3A4 inhibitörü olduğu düşünülen flukonazol (400 mg günde tek doz), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1,4 ve Cmaks değerinde 1.3 kat artışa yol açar. Bu artış EAA ve Cmaks içİn normal değişkenlik aralığındadır ve klinik olarak önemli olmadığı düşünülmektedir.
XARELTO'nun güçlü CYP 3A4 ve P-gp indükleyicisi rifampisin ile beraber uygulanması, ortalama rivaroksaban EAA'sında yaklaşık %50 azalma ile farmakodinamik etkilerinde paralel bir azalmaya neden olur. XARELTO'nun diğer güçlü CYP 3A4 indükleyicileri (ör. fenİtoin, karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (san kantaron otu) ile eşzamanlı kullanımı da rivaroksaban plazma konsantrasyonunda azalmaya yol açabilir. Güçlü CYP 3A4 İndükleyicileri İle eşzamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır.
Dronedaron ile mevcul klinik verilerin sınıriı olduğu göz önüne alındığında, rivaroksaban ile aynı anda uygulamadan kaçınılmalıdır.
Farmakodinamİk etkileşimler:
Enoksaparin (40 mg tek doz) ile XARELTO'nun (10 mg tek doz) kombine kullammından sonra, pıhtılaşma testlerine (PTZ, aPTT) ilave bir etkisi olmaksızın anti faktör Xa aktivitesine ilave etki gözlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetiğini etkilemez. Artan kanama riskine bağlı olarak, hastalar diğer herhangi bir antikoagülan ile eşzamanlı olarak tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).
Klopidogrel (300 mg yükleme dozu, ardından 75 mg idame dozu) farmakokinetik bir etkileşim göstermez, ancak hastaların bİr alt grubunda kanama zamanında trombosit agregasyonu, P-selektin ya da GPllb / Ula reseptör seviyesi ile korele olmayan artış gözlenmiştir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri”).
XARELTO (15 mg) ve 500 mg naproksenin eşzamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak önemli bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirgin farmakodinamİk cevap veren bireyler olabilir (bkz. bölüm “4,4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).
Tedavi vitamin K antagonisti varfarinden (INR 2,0 - 3.0) XARELTO'ya (20 mg) ya da XARELTO'dan (20 mg) varfarine (FNIR 2.0 - 3.0) değiştirildiğinde protrombin zamanı/INR (Neoplastin) aditif etkiden daha fazla (12'ye dek INR değerleri gözlenebilir) artmıştır, aPTT, faktör Xa aktivitesi inhibisyonu ve endojen trombin potansiyeli üzerindeki etkiler aditif bulunmuştur.
Değiştirme periyodunda XARELTO'nun farmakodinamİk etkilerinin test edilmesi istendiğinde, varfarinden etkilenmeyen anti-Faktör Xa aktivitesi, PİCT ve HepTest kullanılabilir. Varfarinİn kesilmesinden sonra 4.günden itibaren tüm testler (PT, aPTT, Faktör Xa aktivitesi inhibisyonu ve ETP) yalnızca XARELTO'nun etkisini yansıtır (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”).
Değiştirme periyodunda varfarinin farmakodinamİk etkilerinin test edilmesi istendiğinde, INR ölçümü rivaroksabamn Cvadi (önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) düzeyinde yapılabilir; bu noktada test rivaroksabandan minimal düzeyde etkilenmektedir. Varfarin ve XARELTO arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.
Gıda ve süt ürünleri:
20 mg XARELTO gıdalarla birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).
Herhangi bir etkileşimi bulunmayan İlaçlar:
Rivaroksaban ile midazolam (CYP 3A4 substratı), digoksin (P-glikoprotein substratı),atorvastatin (CYP 3A4 ve P-gp substratı) ya da omeprazol (proton pompa inhibitörü), arasında farmakokinetik ya da farmakodinamİk etkileşim bulunmamıştır.
Rivaroksaban CYP3A4 gibi majör CYP izoformlarını ne inhibe etmektedir ne de indüklemektedir.
H2 reseptör antagonİstİ ranitidin, antasit aiuminyum hidroksit/magnezyum hidroksit, naproksen, klopidogrel ya da enoksaparin ile birlikte uygulama, rivaroksabanm biyoyararlanımmı ve farmakokinetiğini etkilememiştir.
XARELTO, 500 mg aseti İsal isilik asit ile birlikte uygulandığında, önemli farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşimler gözlenmemiştir.
Eğer hastalar eşzamanlı olarak NSAİİ (asetilsalisilik asit dahil) ya da trombosit agregasyon inhibitörleri ile tedavi ediliyorlarsa, bu tür ilaçlar genel olarak kanama riskini arttırdığından, dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm “4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).
Laboratuvar parametreleri ile etkileşim:
XARELTO'nun etki mekanİzmasma uygun olarak beklendiği üzere, pıhtılaşma parametresi testleri (PTZ, aPTT, Hep Test ®) etkilenmektedir.
4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadmlar / Doğum kontrolü (kontrascpsiyon)
Hamile kadmlarda XARELTO'nun güvenJilik ve etkililiği bilinmemektedir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
XARELTO çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda sadece etkili bir kontrasepsiyon ile kullanılmalıdır.
Gebelik dönemi
Hamile kadınlarda XARELTO'nun güvenlilik ve etkinliği bilinmemektedir.
Sıçanlar ve tavşanlarda rivaroksaban, farmakolojik etki mekanİzmasma bağlı ve üreme toksisitesine yol açan plasental değişiklikler ile birlikte (öm. hemorajik komplikasyonlar), belirgin matemal toksisite göstermiştir. Herhangi bir prİmer teratojenik potansiyel bulunmamıştır. İntrensek kanama riski ve rivaroksabanm plasentaya geçtiği yönündeki veriler nedeniyle XARELTO gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm “4,3 Kontrendikasyonlar”, bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”).
Laktasyon dönemi
XARELTO'nun emziren kadınlarda etkililik ve güvenliliği bilinmemektedir. Sıçanlarda rivaroksaban anne sütüne geçmektedir. Bu nedenle XARELTO emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar”, bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”). Ya emzirmenin ya da tedavinin durdurulmasına ilişkin bir karar verilmelidir.
İO/26
üreme yeteneği / Fertilite
Doğurganlıktaki etkisini değerlendirmek üzere insanlarda hiç bir özel rivaroksaban araştırması yürütülmemiştir. Sıçanlarda erkek ve dişilerde doğurganlık üzerine bir çalışmada hiçbir etki saptanmamıştır (bkz. bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”).
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Senkop ve baş dönmesi bildirilmiştir, araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir (bkz. bölüm “4.8 İstenmeyen etkiler”). Bu advers reaksiyonların görüldüğü hastalar araç ya da makine kullanmamalıdır.
4.8 İstenmeyen etkiler
XARELTO'nun güvenliliği, alt ekstremite majör ortopedi ameliyatı (total kalça replasmam ya da total diz replasmam) geçiren ve 39 güne kadar 10 mg rivaroksaban ile tedavi edilen 6097 hastanın katıldığı dört faz III çalışması ve VTE tedavisinde 21 aya kadar 3 hafta günde 2 kez 15 mg ve ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban ile tedavi edilen ya da
günde tek doz 20 mg rivaroksaban ile tedavi edilen 2194 hastanın katıldığı iki faz III
çalışmasında değerlendirilmiştir. (Bkz. Tablo
1)
Ek olarak nonvalvüler atrial fıbrilasyonu olan ve en az bİr doz XARELTO kullanmış 7750 hastanın katıldığı iki faz III çalışmasından da güvenlilik verisi elde edilmiştir. (Bkz. Tablo
1
)
Tablo 1: Faz III çahşmalarmda çalışılan
| lasta sayısı, maksimum günlük doz ve tedavi süresi
|
Endikasyon
| Hasta
sayısı*
| Maksimum günlük doz
| Maksimum tedavi süresi
|
Elektif kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalarda venöz tromboembolizmin (VTE) önlenmesi.
| 6,097
| 10 mg
| 39 gün
|
DVT tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi
| 2,194
| Gün 1 - 21: 30 mg Gün 22 ve devamında: 20 mg
| 21 ay
|
Nonvalvülar atrial fıbrtlasyon hastalarında felç ve sİstemik embolizmin önlenmesi
| 7,750
| 20 mg
| 41 ay
|
*En az bir doz rivaroksabana maruz kalan hastalar
|
En az bir doz rivaroksaban kullanmış hastalarm toplam %73'ünde tedavi ile ortaya çıkan advers olay bildirilmiştir. Advers olay görülen hastaların yaklaşık %24'ünde araştırmacılar advers olayların tedavi ile ilişkih olduğunu düşünmüştür. 10 mg XARELTO ile tedavi edilen kalça ya da diz replasman ameliyatı geçirmiş kişilerde kanama olayı yaklaşık %6.8 ve anemi yaklaşık %5.9 oranında gözlenmiştir. Hem DVT tedavisi için günde 2 kez 15 mg ve ardından günde tek doz 20 mg XARELTO ile devam eden hastalarda hem de rekürren DVT ya da PE önlenmesinde günde tek doz 20 mg XARELTO ile tedavi edilen hastalarda kanama olaylan hastaların yaklaşık %22.7'sinde, anemi İse yaklaşık %1.8'inde ortaya çıkmıştır. İnme ve sistemİk embolizm önlenmesi için tedavi edilen hastalarda her tür ve şiddetteki kanama olayı 28/100 hasta yılı ve anemi olayı 2.5/100 hasta yılı oranı ile bildirilmiştir.
i/26
XARELTO kullanımında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda özetlenmektedir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır. Sıklıklar çok yaygm (>1/10), yaygın (>1/I00 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 İla <1/100) seyrek (>1/10000 ila <1/1000), ve bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.
Kan ve Lenf Sistemi hastalıklan
Yaygın: Anemİ (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)
Yaygın olmayan: Trombositemi"'^ (trombosit sayısı artışı dahil)
Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Taşikardi
Göz hastalıkları
Yaygın: Göz kanaması (konjunktivai kanama dahil)
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygm: Gastrointestinal sistem kanaması (dişeti ve rektal kanama dahil), gastrointestinal ve abdominal ağrı, dispepsi, bulantı, konstipasyon^, diyare, kusma'^.
Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Ateş*^, periferik ödem, genel kuvvet ve enerji azalması (yorgunluk ve asteni dahil) Yaygın olmayan: İyi hissetmeme (halsizhk dahil), lokalize ödem'*'
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygm olmayan: Hepatik fonksiyon anormalliği Seyrek: Sarılık
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygm olmayan: Aleıjik reaksiyon, alerjik dermatit
Yaralanma, zehirlenme ve prosedörel komplikasyonlar
Yaygın: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yarada kanama da dahil), kontüzyon
Yaygın olmayan: Yara yeri sızıntısı'^
Araştırmalar
Yaygın: Transaminaz artışı
Yaygın olmayan: Bilirubin artışı, kan alkalen fosfataz artışı'^, LDH artışılipaz artışı^, amilaz artışı^, GGT artışı*^
Seyrek: Konjuge bilirubin artışı (ALT artışı ile birlikte ya da değil)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Yaygın: Ekstremite ağnsı'^
Yaygın olmayan: Hemartroz Seyrek: Kas kanaması
Bilinmeyen: Kanamaya sekonder kompartman sendromu
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygm: Baş dönmesi, baş ağnsı, senkop Yaygın olmayan: Serebral ve intralcraniyal kanama
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygm: Ürogenital sistem kanaması (hematüri ve menoraji^ dahil)
Yaygın olmayan: Renal yetmezlik"^ (kan kreatinin artışı, kan üre artışı dahil)
Bilinmeyen: Böbrek yetmezliği/hipoperfiizyona neden olmaya yetecek ölçüde kanamaya sekonder akut böbrek yetmezliği
Solunum sistemi hastalıkları
Yaygm: Epistaksis Yaygm olmayan: Hemoptİzi
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygm: Kaşıntı (yaygm olmayan jeneralize kaşıntı dahil), döküntü, ekimoz Yaygın olmayan: Ürtiker, derİ ve derialtı kanaması
Vasküler hastalıklar
Yaygm: Hipotansiyon, hematom
Bilirmıeyen: Perkutan girişim ardından oluşan psödoanevrizma*
^: majör ortopedi ameliyatı sonrası gözlenmiştir;
® : VTE tedavisinde <55 yaş kadınlarda çok yaygm olarak gözlenmiştir.
*Bu reaksiyonlar faz III çalışmalar dışındaki diğer klinik çalışmalarda, alt ekstremitelerinde majör ortopedik ameliyat geçiren hastalarda, derin ven trombozu (DVT) için ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi için tedavi edilen hastalarda veya inme ve sistemik embolinin engellenmesi için tedavi edilen hastalarda ortaya çıkmıştır.
Ek olarak, diğer klinik çalışmalarda, perkütan müdahale sonrasında vasküler psödoanevrizma oluşumu bildirilmiştir.
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Farmakolojik etki mekanizmasına bağlı olarak, XARELTO posthemorajik anemi ile sonuçlanabilecek, herhangi bir doku ve organda açık ya da gizli kanama riskinde artışla ilişkili olabilir. Kanama riski kontrol altında olmayan şiddetli arteriyel hipertansiyonu olan ve/veya eşzamanlı olarak hemostazı etkileyen ilaçlar almakta olan hastalar gibi belirli hasta gruplarında artabilir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri”). Bulgular, semptomlar ve ciddiyet (olası bir fatal sonlamm dahil), kanamanın ve/veya aneminin yerleşimi ve derecesi ya da boyutuna göre değişecektir (bkz. bölüm “4.9 Doz aşımı ve tedavisi-Kanamanın kontrolü”)- Klinik çalışmalarda, mukoza kanaması (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestİnal kanama, genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKA tedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Gizli kanama tespitinde yeterli klinik incelemeye ek olarak, hemoglobin/hematokrit l
