KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
VİRENTE 0.5 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Her bir tablet 0.5 mg entekavir'e eşdeğer 0.535 mg entekavir monohidrat içerir.
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 125.372 mg
Sodyum hidroksit 0.1375 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1.'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film tablet
Beyaz renkli üçgen şeklinde bombeli film kaplı tabletler.
4.
KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasvonlar
VİRENTE,
• Aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyleri ve histolojik aktif inflamasyon ve/veya fıbroz kanıtı olan kompanse karaciğer hastalığı
• Dekompanse karaciğer hastalığı
olan yetişkinlerde (16 yaş ve üstü), kronik hepatit B virüsü (HBV) tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;
Pozoloji:
Kompanse karaciğer hastalığı
Nükleosid-naif hastalar:Lamivudine yanıt vermeyen hastalar(bkz. bölüm 4.4.),
Dekompanse karaciğer hastalığı
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar için önerilen doz günde bir kere 1 mg'dır ve aç kamına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra). Lamivudine dirençli hepatit B hastaları için bölüm 4.4.'e bakınız.
Uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavi için en uygıın süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:
- HBeAg pozitif hastalarda, tedavi en az HBe serokonversiyonuna kadar (HBeAg kaybı, HBV DNA kaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alman art arda iki serum numunesinde anti HBe tesbiti) veya HBs serokonversiyonuna ya da etkinlik kaybına kadar sürdürülmelidir
(bkz. bölüm 4.4.).
- HBeAg negatif hastalarda, tedavi en az HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybına kadar sürdürülmelidir. 2 yıldan ıızun süren uzatılmış tedavilerde, devam eden seçilmiş tedavinin hasta için halen uygun olduğunun doğrulanması için düzenli olarak yemden değerlendirme yapılması tavsiye edilir.
Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.
Uygulama şekli:
VİRENTE oral yoldan alınır. Nükleosid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç kamına günde bir kere 0.5 mg'dır. VİRENTE, lamivudine-dirençli HBV veya dekompanse karaciğer hastalarında aç kamına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra) alınmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Entekavir başlıca böbrekler tarafından elimine edilir. Entekavirin klerensi, azalan kreatinin klerensiyle birlikte azalmaktadır
(bkz. bölüm 5.2.).
Hemodiyaliz veya sürekli ambulatuar peritoneal diyaliz (CAPD) hastalan dahil, <50 ml/dk kreatinin klerensine sahip hastalarda, doz ayarlaması yapılması tavsiye edilir. Aşağıdaki tabloda ayrıntıları ile verildiği gibi, entekavir içeren oral solüsyon kullanılarak günlük dozun azaltılması tavsiye edilir. Alternatif olarak, oral solüsyonun bulunmaması durumunda, doz, dozaj aralıkları arttırılarak, tabloda gösterildiği gibi ayarlanabilir. Önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıda verinin değerlendirilmesine dayanmaktadır ve güvenlilik ve etkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen VİRENTE dozları
Kreatinin klerensi (ml/dk) | VİRENTE dozajı* |
Daha önce nükleosit kullanmamış hastalar | Lamivudine dayanıklı hastalar veya dekompanse karaciğer hastalığı |
>50
| Günde bir kere 0.5 mg
| Günde bir kere 1 mg
|
30 - 49
| Günde bir kere* 0.25 mg VEYA 48 saatte bir 0.5 mg
| Günde bir kere 0.5 mg
|
10-29
| Günde bir kere* 0.15 mg VEYA 72 saatte bir 0.5 mg
| Günde bir kere* 0.3 mg VEYA 48 saatte bir 0.5 mg
|
<10 Hemodiyaliz veya CAPD**
| Günde bir kere* 0.05 mg VEYA 5-7 günde bir 0.5 mg
| Günde bir kere* 0.1 mg VEYA 72 saatte bir 0.5 mg
|
*0.5 mg'dan daha düşük dozlar için entekavir içeren oral solüsyonun kullanılması tavsiye edilir.
** Hemodiyaliz günlerinde, entekavir hemodiyalizden sonra uygulanır.
CAPD = sürekli ambulatuar periton diyaliz
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda VİRENTE dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.
Pediyatrik popülasyon:
16 yaşından küçük hastalarda entekavirin güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
VİRENTE dozunun yaşa göre ayarlanmasına gerek yoktur.
Cinsiyet ve ırk:
Cinsiyete ve ırka göre doz ayarlamasına gerek yoktur.
4.3. Kontrendikasyonlar
Entekavire veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri
Laktik asidoz/steatozlu hepatomegali:
Nükleosid analogların kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleosid analoğu olduğu için riski dışlanamaz. Nükleosid analoglan ile tedavi hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri, ilerleyen hepatomegali ya da bilinmeyen nedenli metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benign sindirim semptomları laktik asidoz gelişimini işaret edebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikte olan ağır vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat seviyeleri ile birliktedir. Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleosid analoğu reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Hastalar yakından İzlenmelidir.
Aminotransferazın tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeleri ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışlarını ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronik hepatit B'nin diğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan emin olmalıdırlar.
Hepatit alevlenmeleri:(bkzbölüm 4.8.).
Entekavir ile tedavi edilen hastalar arasında tedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4-5 haftadır. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT'deki bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış ya da hepatik dekompanzasyon eşlik etmez. İlerlemiş karaciğer hastalan veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardından hepatik dekompanzasyon açısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasında yakından izlenmelidirler.
Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir
(bkz. bölüm 4.2.).
Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür ve çoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetli alevlenmeler bildirilmiştir.
Entekavirle tedavi edilmiş nükleosid denenmemiş hastalar arasında tedavi sonrası alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAg negatif hastalarda bildirilmiştir
(bkz. bölüm 4.8.).
Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasına kadar klinik ve laboratuvar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Eğer uygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:(bkz. bölüm 5.1.)(bkz. bölüm 4.8. ve 5. L).
Lamivudine cevapsız hastalarda direnç ve özel önlemler:
Lamivudin direnci sübstitüsyonlannı kodlayan HBV polımeraz mutasyonlan, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonlann ortaya çıkmasına neden olabilir. Lamivudine refrakter olan düşük bir hasta yüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250 kalıntılarında ETVr sübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBV hastalarının takip eden entekavir direnci geliştirme riskleri lamivudin direnci göstermeyen hastalardan daha yüksektir. Lamivudine refrakter çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra kümülatif genotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile % 6, %15, %36, % 47 ve %51 olmuştur. Lamivudine dirençli popülasyonda virolojik yanıt sıkla gözlemlenmeli ve uygun direnç testleri yapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimal olan hastalarda tedavi modifikasyonu düşünülmelidir
(bkz. bölüm 4.5. ve 5.1.).
Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinik komplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudine dirençli HBV olan hastalarda entekavir ile ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin ya da entekavir ile çapraz direnç olmayan) kombine kullanımı entekavir monoterapisi yerine düşünülmelidir.
HIV ile koenfeksivon:(bkzbölüm 5.1.).(bkz. bölüm 4.8. ve 5.3.).
Entekavir HIV enfeksiyonunun tedavisinde araştın İmamı ştır ve bu amaçla kullanım için önerilmemektedir.
Böbrek yetmezliği:(bkz. bölüm
4.2.).
Karaciğer transplantı alıcıları:(bkz. bölüm 4.2. ve 5.2.).
Hepatit C veya D ile koenfeksiyon:
Entekavirin hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.
Genel:
Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.
Laktoz:
Bu ilaç 0.5 mg'lık günlük doz başına 125.372 mg laktoz monohidrat içerir. İçeriğinde bulunan laktoz monohidrat nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Sodyum:
Bu ilaç her dozunda 23mg'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden
(bkz. bölüm 5.2.),
VİRENTE böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete giren tıbbi ürünler ile birlikte verildiğinde, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonları artabilir.
Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkileri değerlendirilmemiştir. VİRENTE bu gibi ilaçlarla birlikte uygulandığında hastalar yan etkiler yönünden yakından izlenmelidir.
Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.
Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Bu nedenle entekavir ile CYP450 sisteminden kaynaklanan bir ilaç etkileşimi görülmesi beklenmez.
Entekavirin yemeklerle birlikte alınması emilimi
%(bkz. bölüm 4.2.).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:
Bu grup hastalarda özel bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:
Gebelik Kategorisi: C.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.
Gebelik dönemi
Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veriler yoktur. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal ve fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir
(bkz. bölüm 5.3.).
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
VİRENTE gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi:
Entekavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler entekavirin süte geçtiğini göstermiştir. Yeni doğanlarda risk dışlanamaz. VİRENTE emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite:
Erkek sıçanlarda insanlardakinin >160 katı dozlarda, 0.5 mg/gün'de (>90 defa 1 mg/gün) fertilite üzerinde hiç bir etki olmamıştır. Dişi sıçanlarda 0.5 mg/gün'de insanlardakinin >165 katı dozlarda fertilite ya da erken embriyo gelişmesi üzerinde hiç bir etki gözlenmemiştir (>94 defa 1 mg/gün)
{bkz. bölüm 5.3.).
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Entekavirin araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Entekavirin farmakodinamik profiline bakıldığında bu aktiviteleri etkilemesi beklenmez. Ancak sersemlik, halsizlik ve uyuklama hali gibi yaygın yan etkileri araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
a. Güveni ilik profilinin özeti
Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkili, her şiddette ve en sık görülen istenmeyen etkiler baş ağrısı (%9), yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıdır (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken ve bırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de rapor edilmiştir
(bkz. bölüm 4.4ve c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı).
b. Advers reaksiyonları tablo halinde listesi
Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığının entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-kör tedavisi alan 1,720 hastanın katıldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0.5 mg entekavirin (medyan 53 hafta tedavi edilen 679 nükleosid-naif HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg entekavirin (medyan 69 hafta tedavi edilen 183 lamivudine dirençli hasta) ve lamivudinin güvenlilik profilleri karşılaştın labi lir bulunmuştur.
En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen istenmeyen etkiler sıklık sıralamasına göre aşağıda listelenmiştir.
Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek: Anafılaktoit reaksiyon
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi
Hepatobilier hastalıklar
Yaygın: Transaminaz artış
Deri ve deri altı doku hastalıklar
Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Yorgunluk
Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da alınan ilaçlar ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir
(bkz. bölüm 4.4.).
48 haftadan sonraki tedavi: Ortalama 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.
c. Seçilmiş advers etkilerin tanımı
Laboratuvar test anormallikleri
Yapılan klinik çalışmalarda, nükleozid naif hastaların % 5'inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi,
%%
l'inden azında albümin değeri <2.5 mg/dl, % 2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, % 1 l'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuştur. % 1 'inden azında platelet sayısı 50.000/mm
3'ün altına düşmüştür.
Yapılan klinik çalışmalarda, Lamivudin cevapsız hastaların
%
4'ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % l'den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT yükselmesi ile NÜS'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastalann % 2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, % 18'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuş, % 1'inden azında platelet sayısı 50.000/mm
3,ün altına düşmüştür.
Tedavi sırasında alevlenmeler: Nükleosid-naif hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastalann %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastalann % 4'ünde NÜS'ün >10 katı, başlangıcın ise >2 katı ALT yükselmeleri kaydedilmiştir. Lamivudine dirençli hastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastalann % 2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastalann %1 Tinde NÜS'ün >10 katı ve başlangıcın >2 katı ALT yükselmeleri ortaya çıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devam ederken medyan 4-5 haftada ALT yükselmeleri görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadan kaybolmuş ve çoğu vakada, ALT yükselmesinden önce gelen ya da aynı zamanda gerçekleşen viral yükteki >2 logıo/ml düşüş ile bağlantılı bulunmuştur. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak gözlenmesi önerilmektedir.
Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: Entekavir tedavisi dahil hepatit B'de antiviral tedaviyi kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir
(bkz. bölüm 4.4.).
Nükleosid-naiv hastalarla yapılan çalışmalarda entekavir ile tedavi edilen hastaların %6'sında ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %10'unda tedavi sonrası takipte ALT yükselmeleri normalin üst sınırının >10 katı ve referansın >2 katı ile karşılaşılmıştır. Entekavir ile tedavi edilen nükleosid-naiv hastalar arasında ALT yükselmeleri tedavi başlangıcından itibaren 23-24 haftalık bir medyana sahiptir ve ALT yüksekliklerinin %86'sı (24/28) HBeAg negatif hastalarda meydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda sadece limitli sayıda hasta tedavi kesildikten sonra takip edilebilmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların % 11'inde ALT yükselmesi görülmüş, lamivudin ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALT yüksekliği gelişmemiştir.
Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALT alevlenmelerinin oranlan daha yüksek olabilir.
d. Diğer özel popülasyonlar
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim:
Hastaların 1 mg/gün entekavir (n= 102) ya da 10 mg/gün adefovir dipivoksil (n = 89) aldığı randomize, açık etiketli, karşılaştırmalı bir çalışmada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda entekavirin güvenlilik profili değerlendirilmiştir (çalışma 048). 48 hafta boyunca entekavir tedavisi gören hastalarda b.
Advers reaksiyonların tablolu listesi'(bkz. bölüm 4.4.).
Laboratuvar testi anomalileri: 48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS'ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALT yükselmesi görülmemiştir ve hastaların 1%'inin ALT'leri başlangıç değerinin 2 katından fazla yükselmiş ve total bilirubinleri de NÜS'ün ve başlangıcın 2 katından fazla yükselmiştir. Hastaların %30'unun albümin düzeyleri 2.5 g/dl'dan daha az, % 10'unun lipaz düzeyleri başlangıcın 3 katından fazla olmuş, %20
1 sinin trombositleri 50,000/mm
3,ün altına düşmüştür.
HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim:
Entekavirin lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili monoenfekte HBV hastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur
(bkz. bölüm 4.4.).
Cinsiyet/yaş: Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ~ %25'i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların ~ %5'i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde görünen herhangi bir fark yoktur.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Hastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen advers etkiler ortaya çıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlem altında tutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviraller ATCkodu: J05AF10
Etki mekanizması:
Entekavir, HBV polimeraza karşı güçlü ve selektif aktiviteye sahip bir guanozin nükleozit analoğudur. İntraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir. İntraselüler TP düzeyleri, ekstraselüler entekavir konsantrasyonlarıyla direkt olarak ilişkilidir ve başlangıç plato düzeylerinin ötesinde anlamlı birikim göstermez. Doğal substrat olan deoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 işlevsel aktivitesini de inhibe eder: (1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmalın pregenomik haberci RNA'dan ters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi, HBV DNA polimeraz için entekavir-TP'nin Ki değeri 0,0012 jıM'dir. Entekavir-KP a, (3 ve 8 selüler polimerazların zayıf bir inhibitörü olup Ki değerleri 18-40 j^M'dir. İlaveten, yüksek entekavir maruziyetlerinin HepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya
y
polimeraz üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur (Ki> 160 (iM).
Antiviral aktivite:
Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0.004 konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC50). Entekavir'in LVD dirençli HBV'ye (rtL180M ve rtM204V) karşı ortalama EC50 değeri 0.026 jxM'dir (0.010-0.059 |aM). Buna karşın, hücre kültüründe yetişen HIV tip l'e karşı klinik olarak ilişkili bir aktivite görülmemiştir (EC50 değeri >10 ^ıM). rtN236T veya rtA181V'de adefovir'e dirençli mutasyonları kodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.
Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuvar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC50 değerlerinin 0.026 ila >10 |xM arasında olduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC50 değerleri daha düşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlarda M1841 sübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısını doğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha az duyarlı olmuştur
(bkz. bölüm 4.4.).
Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavir'in anti - HBV aktivitesine karşı antagonist değildir. HIV antiviral tayinlerinde, entekavir, C
maks değerinin 4 katından fazla mikromolar konsantrasyonlarda, bu altı NRTI'nın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesine antagonist değildir.
Hücre kültüründe direnç:
Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, revers transkriptaz enzimi ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlannı içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılık gösterir. Entekavire dirençli amino asit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250'nin dahil edilmesi hücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar ( rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, L veya V ) entekavire duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16-741 kat azaltmaktadır. rtS202 ve rtM250'rezidülerinde entekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıkta sadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1000'den fazla hastada, lamivudin direnci yokluğunda gözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptaza bağlanan indirgenmiş inhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmiş replikasyon kapasitesini gösterir.
Klinik deneyim:
Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrası histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yaran gösterilmiştir. Entekavirin güvenliliği ve etkinliği aynca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ile enfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışmada ile HBV ve HIV ile ko-enfekte 68 hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendirilmiştir.
Kompanse karaciğer hastalanndaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fıbroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda >2 puanlık düşüş olarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tüm etkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtlara karşılaştırılabilirdir (tüm hastalar kompanse karaciğer hastalığına sahipti). Nükleosid denenmemiş hastalarda yüksek başlangıç Knodell nekroenflamatuar skorlan (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile birliktedir. Nükleosid denenmemiş HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri >normal üst sınınn 2 katı ve başlangıç HBV DNA <9.0 loglO kopya/ml değerleri daha yüksek virolojik yanıt oranlan ile birliktedir (48. hafta HBV DNA <400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastalann çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.
Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleozit naiv hastalardan edinilen deneyimler:
HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir'i (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.
| Daha önce nükleosid kullanmamış olanlar
|
| HBeAg Pozitif (çalışma 022)
| HBeAg Negatif (çalışma 027)
|
| Günde bir kere ETV 0.5 mg
| Günde bir kere LVD 100 mg
| Günde bir kere ETV 0.5 mg
| Günde bir kere LVD 100 mg
|
n
| 314a
| 314a
| 296a
| 287“
|
Histolojik iyileşmeb
| %72*
| %62
| %70*
| %61
|
Ishak fibröz skorunda iyileşme
| %39
| % 35
| %36
| %38
|
Ishak fibröz skorunda kötüleşme
| %8
| %10
| %12
| %15
|
n
| 354
| 355
| 325
| 313
|
Viral yük azalması (logı0 kopya/ml)
| -6.86*
| -5.39
| -5.04
| -4.53
|
Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre <300 kopya/ml)c
| %67*
| %36
| %90
| %72
|
ALT normalizasyonu (< 1 kat NUS)
| %68*
| %60
| %78*
| %71
|
|
|
|
|
|
HBeAg Serokonversiyonu
| %21
| %18
|
|
|
* lamuvidin <0.05
* değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru >2 olan hastalar)
b primer bitiş noktası
c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ 0 300 kopya/mL)
Lamivudine dayanıklı (kompanse karaciğer) hastalarla edinilen deneyimler:
HBeAg pozitif lamivudine dayanıklı hastalarda yapılan, hastaların %85'inin başlangıçta LVD dirençli mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcında lamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) günde bir kere entekavir 1 mg'a geçmiş veya günde bir kere 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145).
48 haftalık sonuçlar tabloda verilmiştir.
| Lamivudine dayanıklı hastalar
|
| HBeAg Pozitif (çalışma 026)
|
| Günde bir kere ETV 1.0 mg
| Günde bir kere LVD 100 mg
|
n
| 124a
| 116a
|
Histolojik iyileşme0
| %55*
| %28
|
Ishak fibröz skorunda iyileşme
| %34*
| %16
|
Ishak fibröz skorunda kötüleşme
| %11
| %26
|
n
| 141
| 145
|
Viral yük azalması (log ı o/kopyalan/ml)c
| -5.11*
| -0.48
|
Saptanamayan HBV DNA (PCR'ye göre <300 kopya/ml)c
| %19*
| %l
|
ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS)
| %61*
| %15
|
|
|
|
HBeAg Serokonversiyonu
| %8
| %3
|
* lamuvidin <0.05
a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru >2 olan hastalar)
b primer bitiş noktası
c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ 0 300 kopya/mL)
48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:
Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik baskılama (bDNA'ya göre HBV DNA< 0.7 MEq/ml) ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT <1.25 x NÜS'tür (HBeAg negatif hastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir. Virolojik kriterleri karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal kriterleri karşılamayan hastalar kör tedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedavi önerilmiştir.
Nükleozit-naiv çalışmalar
HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n = 354) PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için %87, HBeAg serokonversiyonu için %31 ve HBsAg serokonversiyonu için %2'lik (HBsAg kaybı için %5) kümülatif yanıt oranlan ile sonuçlanmıştır. Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıt oranlan PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml için %39, ALT normalizasyonu için %79, HBeAg serokonversiyonu için %26 ve HBsAg serokonversiyonu için %2'dir (HBsAg kaybı için %3). Dozlamanın sonunda, tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden hastalar arasında, entekavir ile tedavi edilen 243 hastadan %81'i ve lamivudin ile tedavi edilen 164
hastadan %39'u PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml sonucunu elde ederken, entekavir ile tedavi edilenlerin %79'unda, lamivudin ile tedavi edilenlerin %68'inde ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) ortaya çıkmıştır.
HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar süren HBeAg negatif (çalışma 027) tedavi (n=325) PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml için %94, ALT normalizasyonu için %89 iken lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml için %77, ALT normalizasyonu için %84'tür. Tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) entekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedavi edilen hastaların %96'sı ve lamiduvine ile tedavi edilen hastaların %64'ü, dozlamanın sonunda PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların %27'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %21'inde ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) görülmüştür.
Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavir'e yanıt verenlerin %75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73'ünde (68/93); çalışma 027'de ise entekavir'e yanıt verenlerin %46'sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin %31'inde (79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavi sonrası 48 haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.
Karaciğer biyopsi sonuçlan: 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivotal nükleosid naif çalışmalarından uzun süreli bir rollover çalışmasına
