2.TRACLEER kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
TRACLEER'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
- Bosentan veya tabletin bileşimindeki herhangi bir maddeye alerjiniz varsa (aşırı hassassanız)
- Karaciğer probleminiz varsa (doktorunuza sorunuz)
- Hamileyseniz veya hamile kalabilecek durumdaysanız, eğer herhangi bir doğum kontrol yöntemi uygulamıyorsanız (TRACLEER ile tedavi süresince hormonal doğum kontrol ilaçları tek başına etkili değildir)
- Siklosporin A kullanıyorsanız (sedef hastalığını tedavi etmek için veya doku/organ naklinden sonra kullanılan bir ilaç)
Bunlardan herhangi birisi sizde varsa, doktorunuza söyleyiniz.
TRACLEER'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
- Karaciğer fonksiyonu için kan testleri
- Kansızlık için kan testi (düşük hemoglobin)
- Çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadın iseniz gebelik testi
TRACLEER kullanan bazı hastalarda karaciğer fonksiyon test sonuçlarında anormallik ve kansızlık (düşük hemoglobin) tespit edilmiştir. TRACLEER ile tedavi süresince karaciğer fonksiyonundaki ve hemoglobin seviyelerindeki değişiklikler için doktorunuz düzenli kan testleri yapacaktır.
Karaciğer fonksiyonu için kan testleri:
Bunlar TRACLEER ile tedavi süresince her ay yapılacaktır. Eğer kullandığınız dozda artış olursa 2 hafta sonra ilave bir test daha yapılacaktır.
TRACLEER karaciğerinizi etkileyebilir. Karaciğeriniz düzgün çalışmadığında aşağıdaki belirtiler ortaya çıkar:
• Bulantı, kusma
• Yüksek vucüt sıcaklığı (ateş)
• Karın ağrısı
• Deride veya gözün beyaz kısmında sararma (sarılık)
• Koyu renkli idrar
• Deride kaşıntı
• Uyuşukluk
• Grip benzeri belirtiler
Eğer bu belirtilerin herhangi biri olursa doktorunuza söyleyiniz.
Kansızlık için kan testleri:
Tedavinin ilk 4 ayı boyunca her ay yapılacaktır. Daha sonra TRACLEER alan hastalarda kansızlık gelişebileceği için) her 3 ayda bir yapılır.
Eğer anormal sonuçlar bulunursa doktorunuz tedavi dozunu düşürmeye veya tedaviyi durdurmaya karar verebilir veya sebebini bulmak için ilave testler yapabilir.
• Çocuk doğurma yaşındaki kadınlar için gebelik testi:
TRACLEER doğmamış bebeğinize zarar verebilir. Eğer hamile kalma ihtimali olan bir kadınsanız doktorunuz TRACLEER almaya başlamadan önce ve TRACLEER alırken düzenli olarak gebelik testi yaptırmanızı isteyecektir.
Bu uyarılar, geçmişteki hehangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
TRACLEER'in yiyecek ve içecek ile kullanılması
TRACLEER yiyeceklerle birlikte veya tek başına alınabilir.
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Eğer hamileyseniz ya da hamile kalmayı planlıyorsanız TRACLEER kullanmayınız.
Eğer hamile kalma ihtimaliniz varsa TRACLEER kullanırken güvenilir bir doğum kontrol (kontrasepsiyon) yöntemi kullanınız. Doktorunuz veya kadın hastalıkları ve doğum uzmanınız güvenilir bir doğum kontrol metodu uygulamanızı tavsiye edecektir. Hormonal doğum kontrol ilaçları (oral, iğne, implant veya cilt yolu ile uygulanan) tek başına güvenilir değildir çünkü TRACLEER bunları etkisiz hale getirebilir. Bu nedenle hormonal kontraseptifleri kullanırken buna ek olarak bir bariyer yöntemi de (örn. Kadınlar için kondom, diyafram, kontraseptif tampon veya eşiniz kondom kullanmalı) kullanmalısınız. TRACLEER kullanırken çocuk doğurabilecek yaştaki bayanlar için aylık gebelik testleri önerilir.
Tedaviniz .sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Eğer emziriyorsanız derhal doktorunuza söyleyiniz. Eğer TRACLEER kullanmanız gerekliyse emzirmemeniz önerilecektir. Çünkü TRACLEER'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Araç ve makina kullanımı
TRACLEER kullanırken baş dönmesi hissediyorsanız araç kullanmayınız, makine veya alet çalıştırmayınız.
TRACLEER'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
TRACLEER 'in içeriğinde yardımcı madde olarak sodyum nişasta glikolat, gliserol dibehenat ve gliserol triasetat bulunmaktadır. Ancak dozları nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
TRACLEER tedavisine başlamadan önce eğer, reçetesiz ilaçlar dahil herhangi bir ilaç kullanıyorsanız veya kısa bir süre önce kullandıysanız doktorunuza/eczacınıza bildiriniz. Özellikle aşağıdaki ilaçları alıyorsanız doktorunuzu bilgilendirmeniz çok önemlidir:
- Hormonal doğum kontrol ilaçları (TRACLEER alırken bu ilaçlar tek başına korunma yöntemi olarak yeterli değildir. Doktorunuz veya kadın hastalıkları ve doğum uzmanı doktorunuz size uygun korunma yöntemini tavsiye edecektir.)
- Glibenklamid (Diyabet hastaları için, TRACLEER ile birlikte kullanımı yan etkilerin artmasına neden olabilir )
- Siklosporin A (Sedef hastalığını tedavi etmek için veya doku/organ naklinden sonra kullanılan bir ilaç) veya nakledilen organların reddini önlemek için kullanılan herhangi bir ilaç (bu ilaçlar kanınızda TRACLEER miktarının yükselmesine neden olabilir)
- Flukonazol (Mantar enfeksiyonlarının tedavisi için, bu ilaç kanınızda TRACLEER miktarının yükselmesine neden olabilir)
- Rifampisin (Tüberküloz tedavisinde kullanılır, bu ilaç TRACLEER'ın etkinliğini azaltabilir)
- HIV enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan ilaçlar
Eğer reçeteli veya reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
TRACLEER® 62.5 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Her bir film tablet 62.5 mg bosentan (64.541 mg bosentan monohidrat şeklinde) içerir. Yardımcı maddeler:
Sodyum nişasta glikolat 3.750 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film tablet
Turuncu-beyaz, yuvarlak, iki yüzlü dışbükey, bir yüzünde “62,5“ kabartma yapılmış film tablet
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
- Egzersiz kapasitesi ve semptomlarının düzeltilmesi için fonksiyonel kapasitesi NYHA II, III veya IV olan;
- Primer (idiyopatik ve familyal) pulmoner arteriyel hipertansiyon,
- Belirgin intersitisyel pulmoner hastalığın eşlik etmediği, sklerodermaya bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyon,
- Ameliyat edilemeyen konjenital sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişen pulmoner arteriyel hipertansiyon ile Eisenmenger fizyolojisi.
- TRACLEER® ayrıca dijital ülseri olan sistemik skleroz hastalarında yeni dijital ülser sayısının azaltılmasında endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi :
Tabletler oral olarak sabahları ve akşamları yiyeceklerle birlikte ya da yalnız başına alınabilir. Tabletler su ile birlikte yutulmalıdır.
Pulmoner arteriyel hipertansiyon:
Tedavi yalnızca pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp, izlenmelidir. Erişkinlerde TRACLEER
® tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg'lık idame dozuna çıkarılmalıdır.
2 yaşında ve daha büyük pediyatrik hastalar için optimal idame dozu kontrollü çalışmalarda belirlenmemiştir. Ancak pediyatrik farmakokinetik veriler, bosentan plazma konsantrasyonunun ortalama olarak çocuklarda yetişkinlerden daha düşük olduğunu ve TRACLEER® dozunun günde iki defa 2 mg/kg'ın üzerine çıkarılması ile yükselmediğini göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu farmakokinetik verilere göre, yüksek dozların daha etkin olmadığı ve dozun artırılmasına bağlı olarak yan etki görülme oranında artışın göz ardı edilemeyeceği ortaya konulmaktadır. Çocuklarda günde iki defa 2 mg/kg'dan 4 mg/kg'a kadar dozda ilacın etkililik/güvenlilik oranının incelendiği klinik çalışma bulunmamaktadır.
2 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda sınırlı sayıda klinik deneyim bulunmaktadır.
En az 8 haftalık TRACLEER® tedavisine rağmen (en az 4 haftalık hedef doz) klinik tabloda bozulma olması durumunda (örn. 6 dakika yürüme testi mesafesinde tedavi öncesi ile kıyaslandığında en az %10 azalma), alternatif tedaviler düşünülmelidir. Bununla beraber, 8 haftalık TRACLEER
® tedavisine cevap vermeyen bazı hastalar ilave 4 ile 8 haftalık ek tedaviye olumlu yanıt verebilmektedir.
TRACLEER
® tedavisine rağmen (birkaç aylık tedavi sonrasında) gecikmiş klinik bozulma tablosunun oluşması durumunda, tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Günde iki kez 125 mg TRACLEER® tedavisine iyi yanıt vermeyen bazı hastalarda doz günde iki kez 250 mg'a çıkarıldığında egzersiz kapasitelerinde hafif iyileşme olduğu gözlenmiştir. Karaciğer toksisitesinin doza bağlı olduğu göz önüne alınarak dikkatli bir risk-fayda değerlendirmesi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).
Süregelen dijital ülserli sistemik skleroz:
Tedavi yalnızca sistemik skleroz konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp izlenmelidir.
TRACLEER
® tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg'lık idame dozuna çıkarılmalıdır.
Bu endikasyon için kontrollü klinik çalışma deneyimi 6 ay ile sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.1).
Hastanın tedaviye yanıtı ve devam tedavisinin gerekliliği belirli aralıklarla değerlendirilmelidir. Bosentanın karaciğer toksisitesi göz önünde bulundurularak risk/yarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).
18 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili veri yoktur. Bu hastalığa sahip genç çocuklarda TRACLEER
® için kinetik veri bulunmamaktadır.
Tedavinin kesilmesi
TRACLEER
® tedavisinin aniden kesilmesi ile ilgili olarak sınırlı deneyim bulunmaktadır. Akut rebound (geri tepme) ile ilgili olarak herhangi bir bulgu elde edilmemiştir. Bununla beraber olası rebound etkisine bağlı klinik bozulmayı önlemek üzere, kademeli doz azaltılması (3 ile 7 gün boyunca dozun yarıya indirilmesi) düşünülmelidir. Tedavinin kesilmesi esnasında hasta daha sıkı bir şekilde takip edilmelidir. TRACLEER
® tedavisinin kesilmesine karar verilmesi halinde alternatif tedaviye başlanırken, TRACLEER
® tedavisine kademeli olarak son verilmelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Karaciğer yetmezliği:
Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (örn. Child-Pugh Sınıf A) (Bkz. Bölüm 5.2). TRACLEER® orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda ve diyaliz hastalarında herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).
Geriyatrik popülasyon:
65 yaş üzeri hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.
4.3. Kontrendikasyonlar
- Bosentan ya da ürünün içeriğindeki maddelerinden herhangi birisine karşı aşırı hassasiyet
- Orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B veya C), (Bkz. Bölüm 5.2)
- Normalin üst limitinden 3 kat daha fazla olan karaciğer aminotransferaz değerleri: aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) (Bkz. Bölüm 4.4)
- Siklosporin A ile birlikte kullanım (Bkz. Bölüm 4.5)
- Hamilelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)
- Gebelikten korunmak için güvenilir bir korunma yöntemi kullanmayan ve gebe olma olasılığı bulunan kadınlar (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.6)
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
TRACLEER®'ın etkililiği ciddi pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda gösterilmemiştir.
Klinik durumun kötüleşmesi durumunda hastalığın ileri safhasında tavsiye edilen diğer bir tedaviye (örn:epoprostenol) geçilmesi göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).
WHO fonksiyonel sınıf I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında bosentanın risk/fayda dengesi belirlenmemiştir.
TRACLEER® tedavisi sistemik sistolik kan basıncının sadece 85 mmHg'den yüksek olması halinde başlatılmalıdır.
TRACLEER®'ın var olan dijital ülserlerin iyileşmesinde yararlı etkilerinin olduğu gösterilmemiştir.
Karaciğer fonksiyonu:
Bosentan ile ilişkin karaciğer aminotransferaz (örneğin aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT)) değerlerinde yükselmeler doza bağlıdır. Tipik olarak, karaciğer enzimlerindeki değişiklikler tedavinin ilk 26 haftasında
görülmektedir ancak tedavinin ilerleyen safhalarında da ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu artışlar kısmen hepatositlerden safra tuzları eliminasyonunun kompetitif inhibisyonuna bağlı olarak gerçekleşebilmektedir ve kesin olarak saptanmamış olmakla birlikte, başka mekanizmaların da karaciğer yetmezliği ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir. Bosentanın hepatositlerde birikeceği ve olası ciddi karaciğer hasarına ya da immunolojik mekanizmaya varan sitolize neden olabileceği gözönüne alınmalıdır. Karaciğer yetmezliği riski aynı zamanda bosentanın, rifampisin, glibenklamid ve siklosporin A gibi safra tuzu atım pompası (BSEP) inhibitörleri olan ilaçlarla birlikte alınması durumunda da artabilir ancak bu konudaki veriler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).
Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında aylık aralıklarla karaciğer aminotransferaz
seviyeleri ölçülmelidir. Bunun yanı sıra, karaciğer aminotransferaz seviyeleri herhangi
bir doz artışından 2 hafta sonra yeniden ölçülmelidir.
ALT/AST yükselmesi durumunda tavsiyeler
ALT/AST seviyeleri Tedavi ve gözlem tavsiyeleri
> 3 ve <5 x ULN Bir başka karaciğer testi ile doğrulanır; doğrulanması halinde,
günlük dozu azaltılır ya da tedavi durdurulur (Bkz. Bölüm 4.2) ve en az iki haftada bir aminotransferaz seviyeleri ölçülür. Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerlere geri dönmesi halinde tedaviye devam edilmesi ya da aşağıda açıklanan şartlar doğrultusunda TRACLEER
® tedavisine yeniden başlaması değerlendirilir.
> 5 ve <8 x ULN Bir başka karaciğer testi ile doğrulanır, doğrulanması halinde,
tedavi durdurulur ve en az iki haftada bir aminotransferaz seviyelerini ölçülür. Aminotransferaz seviyelerinin tedavi
öncesi değerlere geri dönmesi halinde aşağıda açıklanan şartlar
®doğrultusunda TRACLEER tedavisine devam edilip edilmeyeceği değerlendirilir.
> 8 x ULN Tedavi durdurulmalıdır ve yeniden TRACLEER® tedavisine
başlanması düşünülmemelidir.
Karaciğerin zarar görmesi ile ilgili klinik semptomların oluşması halinde örn. mide bulantısı, kusma, ateş, karın ağrısı, sarılık, sıra dışı letarji ya da yorgunluk, grip benzeri sendromlar (artralji, miyalji, ateş) gibi tedavi durdurulmalı ve yeniden TRACLEER® tedavisine başlanması düşünülmemelidir.
Tedaviye yeniden başlanması
TRACLEER® tedavisine yeniden başlanması yalnızca TRACLEER® tedavisinin olası faydalarının olası risklerden çok daha fazla olması ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerler içerisinde olması halinde düşünülmelidir. Hepatoloji uzmanının görüşleri alınmalıdır. Yeniden tedavi, bölüm 4.2'de açıklanan detaylar doğrultusunda uygulanmalıdır. Tedaviye yeniden başlanmasının ardından 3 gün içerisinde ve tekrar 2 hafta sonra ve yukarıdaki tavsiyeye uygun olarak karaciğer aminotransferaz seviyeleri kontrol edilmelidir.
ULN = (Upper Limit of Normal) Normalin üst limiti
Hemoglobin konsantrasyonu:
Bosentan ile tedavide doza bağlı olarak hemoglobin konsantrasyonunda azalma olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobin konsantrasyonlarında bosentana bağlı düşüşler ilerleyici değildir, tedavinin ilk 4-12 haftasından sonra stabil hale gelir. Hemoglobin konsantrasyonlarının tedaviye başlamadan önce, tedaviye başladıktan sonraki ilk 4 ay boyunca her ay ve bunun ardından üç ayda bir düzenli olarak kontrol edilmesi tavsiye edilir. Hemoglobin konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir düşüş olursa bunun nedeni ve özel bir tedavi gerekliliği değerlendirilmeli ve araştırılmalıdır. İlacın pazarlama sonrası döneminde kırmızı kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).
Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı:
Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamayan (Bkz. Bölüm 4.5) ve tedavi öncesi gebelik testi negatif çıkmayan kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.6) TRACLEER® tedavisi başlatılmamalıdır.
Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda tedaviye başlamadan önce hamileliğin olmadığı kontrol edilmeli, güvenilir korunma yöntemlerine dair tavsiyede bulunulmalı ve güvenilir bir korunma yöntemi kullanılmaya başlanmalıdır. Hasta ve hekimler, TRACLEER® 'ın olası farmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullanılan hormonal koruma ajanlarını (oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebileceğini dikkate almalı (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullanmalıdır. Hangi korunma yönteminin kullanılacağına dair çekinceler varsa, bir jinekoloğa danışılması tavsiye edilir.
TRACLEER
® tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve ayrıca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden dolayı, hamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, TRACLEER
® tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.
Pulmoner ven tıkanıklığı:
Vazodilatör ilaçlar (özellikle prostasiklin) pulmoner ven tıkanıklığı olan hastalarda kullanıldığında pulmoner ödem vakaları rapor edilmiştir. Sonuç olarak, pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan hastalarda TRACLEER
® kullanıldığında pulmoner ödem belirtilerinin ortaya çıkması halinde, buna bağlı olarak ven tıkanıklığı hastalığı olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Pazarlama sonrası dönemde, pulmoner ven tıkanıklığı şüphesi olan ve TRACLEER
® ile tedavi edilen hastalarda nadiren
pulmoner ödem bildirilmiştir.
Sol ventriküler yetmezliği olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaları:
Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve aynı zamanda sol ventriküler yetmezliği bulunan hastalar üzerinde belirli bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla beraber, ciddi kronik kalp yetmezliği bulunan 1611 hasta (804 TRACLEER® ve 807 plasebo) ortalama 1.5 yıl boyunca plasebo kontrollü bir çalışma ile tedavi edilmiştir (Çalışma AC-052-301/302 [ENABLE 1&2]). Bu çalışmada TRACLEER® ile tedavide ilk 4-8 hafta boyunca kronik kalp yetmezliğine bağlı olarak hastaneye yatışta bir artış olmuş ve bunun muhtemel nedeni olarak da sıvı tutulması gösterilmiştir. Bu çalışmada, sıvı tutulması, hızlı kilo alımı, düşen hemoglobin konsantrasyonu ve bacak ödeminde artışla kendini göstermiştir. Bu çalışmanın sonunda, kalp rahatsızlığı ile hastaneye yatan vakalarda ve ölümlerde TRACLEER
® ya da plasebo alan hastalar arasında herhangi bir fark görülmemiştir. Sonuç olarak, hastaların özellikle ciddi düzeyde sistolik yetmezliği bulunması durumunda kilo alma vb. şeklinde sıvı tutulması semptomlarına karşı kontrol altında tutulmaları tavsiye edilir. Sıvı tutulması görülmesi halinde, diüretik tedavisine başlanması ya da mevcut diüretik dozunun arttırılması önerilir. Diüretik tedavisi sıvı tutulması bulguları olan hastalarda TRACLEER
® tedavisinden önce başlatılmalıdır.
HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaları:
Antiretroviral ilaç kullanan HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında TRACLEER
® kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda klinik çalışma deneyimi bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1). Sağlıklı kişiler ile yapılan bosentan ve lopinavir+ritonavir arasındaki etkileşim çalışmasında, bosentanın plazma konsantrasyonunda tedavinin ilk 4 günü boyunca maksimum olmak üzere artış görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.5). Proteaz inhibitörleri desteği ile birlikte ritonavir tedavisine ihtiyaç duyan hastalarda TRACLEER
® tedavisi başlandığında başlangıç safhasında hipotansiyon riski ve karaciğer fonksiyon testleri açısından hastanın TRACLEER®'a karşı toleransı yakından izlenmelidir. Bosentan antiretroviral ilaçlar ile birlikte kullanılırken uzun vadede hepatik toksisite ve hematolojik yan etkilerin artışı göz ardı edilemez. Bosentanın CYP450 üzerine indükleyici etkisinin (Bkz. Bölüm 4.5) sonucu olarak potansiyel etkileşim nedeniyle antiretroviral tedavinin etkinliği değişebileceği için bu hastalar HIV enfeksiyonları açısından da yakından izlenmelidir.
Kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) bağlı pulmoner hipertansiyon:
Ciddi KOAH (GOLD sınıflandırmasına göre evre III)'a bağlı pulmoner hipertansiyonu olan 11 hastada yapılan araştırma amaçlı, kontrolsüz 12 haftalık bir çalışma ile bosentanın güvenliliği ve toleransı incelenmiştir. Dakikadaki ventilasyonda artış ve oksijen saturasyonunda azalma gözlenmiştir. En sık görülen advers olay, bosentan kullanımının bırakılmasıyla iyileşen dispnedir.
Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı:
Glibenklamid: Karaciğer aminotransferazlarında artış riski nedeniyle TRACLEER
® glibenklamidle birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Antidiyabetik tedavi gerektiren hastalarda alternatif bir antidiyabetik tıbbi ürün kullanılmalıdır.
®Flukonazol: TRACLEER in flukonazol ile birlikte kullanılması tavsiye
edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5). Her ne kadar bu konuda bir çalışma bulunmasa da bu kombinasyon bosentanın plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden olabilir.
Rifampisin: TRACLEER® 'ın rifampisin ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.5).
Hem CYP3A4 inhibitörü hem de CYP2C9 inhibitörü ile birlikte alınmasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Bosentan, sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP2C9 ve CYP3A4'ü indükler. Ayrıca
in vitro
veriler CYP2C19'un indüklendiğini gösterir. Buna göre TRACLEER® ile birlikte kullanıldığında, bu izoenzimler ile metabolize olan ilaçların plazma konsantrasyonları düşecektir. Bu izoenzimler ile metabolize olan tıbbi ürünlerin etkililiğinin değişme olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Bu ürünlerin dozajı, birlikte TRACLEER
® tedavisine başlanması, dozunun değişmesi veya kesilmesinden sonra ayarlanmalıdır.
Bosentan CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibisyonu bosentan plazma konsantrasyonunu (bkz. ketakonazol) artırabilir. CYP2C9 inhibitörlerinin bosentan konsantrasyonu üzerinde herhangi bir çalışması mevcut değildir. Kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Özellikle CYP2C9 ve bir ölçüye kadar CYP3A4 inhibe eden flukonazol ile birlikte kullanımı bosentanın plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden olabilir. Kombinasyon tavsiye edilmez. Aynı nedenden ötürü, güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün (ketakonazol, itrakonazol ve ritonavir gibi) ve CYP2C9 inhibitörünün (vorikonazol gibi) TRACLEER
® ile birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir.
Spesifik etkileşim çalışmaları sonucunda şunlar görülmüştür:
Siklosporin-A:
TRACLEER
® ve siklosporin-A'nın (kalsinürin inhibitörü) birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Birlikte alındığında bosentan başlangıç konsantrasyonları, bosentan yalnız başına alındığında ölçülen konsantrasyondan yaklaşık 30 kat daha yüksektir. Kararlı durumda, bosentan plazma konsantrasyonları, bosentan yalnız başına alındığında ölçülenden 3-4 kat daha yüksektir. Bu etkileşimin mekanizması büyük ölçüde, bosentanın taşıyıcı protein aracılı olarak hepatositlerin içine alınmasının siklosporin ile inhibe olması ile ilişkilidir. Siklosporin-A kan konsantrasyonları (CYP3A4 substratı) %50 oranında azalmaktadır. Bu büyük ölçüde, CYP3A4'ün bosentan tarafından indüklenmesi ile ilişkilidir.
Takrolimus, sirolimus:
TRACLEER®'ın takrolimus veya sirolimus ile birlikte kullanımı insanda denenmemiştir ancak siklosporin-A ile birlikte kullanımda görüldüğü gibi, takrolimus veya sirolimusun TRACLEER
® ile birlikte kullanımı da, bosentan konsantrasyonunun artışına sebep olabilir. Takrolimus ve sirolimusun plazma konsantrasyonunda azalmaya sebep olabilir. Bu nedenle bu ilaçların birlikte kullanımı önerilmez. Birlikte kullanım ihtiyacı olan hastalar, TRACLEER
® ile ilişkili yan etkiler ile takrolimus ve sirolimus kan konsantrasyonları açısından yakından gözlenmelidir.
Glibenklamid:
5 gün boyunca günde iki kez 125 mg TRACLEER® ile birlikte kullanımı ile glibenklamid plazma konsantrasyonları (CYP3A4 substratı) %40 oranında azalırken, hipoglisemik etkisinde de belirgin bir azalma görülür. Aynı zamanda bosentan plazma konsantrasyonları da %29 oranında azalmıştır. Bunun yanı sıra iki ilaçla birlikte tedavi gören hastalarda aminotransferazda yükselme eğilimi gözlemlenmiştir. Hem glibenklamid hem bosentan safra tuzu atım pompasını inhibe eder ki bu aminotransferaz artışını açıklayabilir. Bu bağlamda, bu kombinasyon kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Diğer sülfonilürelerle ilaç etkileşimine ait veri mevcut değildir.
Hormonal kontraseptifler:
7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg TRACLEER® 'ın, 1 mg noretisteron ve 35 mcg etinil estradiolün tek dozu ile birlikte verilmesi, noretisteron ve etinil estradiolün EAA (AUC) değerlerini sırasıyla %14 ve %31 düşürmüştür. Ancak ilaca maruz kalmadaki azalma sırasıyla %56 ve %66 kadardır. Bu nedenle, Tracleer ile beraber kullanıldığında, hormon bazlı kontraseptifler tek başına, verildiği yol ne olursa olsun (ağızdan, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) kontrasepsiyon için güvenilir metod olarak düşünülmez (Bkz. Bölüm 4.4, 4.6).
Varfarin:
6 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanımı hem S-varfarin (CYP2C9 substratı) hem de R-varfarin (CYP3A4 substratı) plazma konsantrasyonlarını sırasıyla %29 ve %38 oranında azaltmıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda bosentanın varfarin ile birlikte kullanımına ait klinik deneyimler INR'de (Uluslararası Normal Oran) ya da varfarin dozunda (tedavi öncesi değerler klinik çalışmalar sonucu ile karşılaştırıldığında) klinik olarak değişikliklere neden olmamıştır. Bunun yanı sıra, deneyler sırasında INR ya da advers etkilere bağlı olarak varfarin dozundaki değişiklik sıklığı bosentan ve plasebo alan hastalarda benzerlik göstermiştir. Bosentan tedavisine başlandığında varfarin ya da benzer oral antikoagülan ajanlar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur ancak özellikle bosentan tedavisine başlama ve üst titrasyon dönemlerinde yoğunlaştırılmış INR kontrolü tavsiye edilmektedir.
Simvastatin:
®5 gün boyunca günde iki kez 125 mg TRACLEER ile birlikte alımı simvastatin plazma konsantrasyonlarını (CYP3A4 substratı) ve onun aktif P-hidroksi asit metabolitini sırasıyla %34 ve %46 oranında azaltmıştır. Bosentan plazma konsantrasyonları simvastatin ile birlikte kullanımdan etkilenmemiştir. Kolesterol seviyelerinin izlenmesi ve buna göre doz ayarlaması yapılması göz önünde tutulmalıdır.
Ketakonazol:
6 gün boyunca günde iki kez 62.5 mg TRACLEER
® ile birlikte ketakonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) alımı bosentan plazma konsantrasyonlarını yaklaşık 2 kat artırır. TRACLEER® doz ayarı yapılması gerekli görülmemektedir. Her ne kadar
in vivo
çalışmalarda gösterilmiş olmasa da, diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (örneğin itrakonazol ve ritonavir) bosentan plazma konsantrasyonlarında benzer artışlar görülmesi beklenir. Bununla beraber CYP3A4 inhibitörü ile kombine edildiğinde zayıf CYP2C9 metabolizörleri olan hastalar bosentan plazma konsantrasyonlarında artış riski altında olup, bu durum zararlı advers etkilere neden olmaktadır.
Rifampisin:
7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg TRACLEER® ile etkin CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü olan rifampisini alan 9 sağlıklı denekte bosentan plazma konsantrasyonu % 58 azalmıştır ve bu azalma bazı bireylerde %90'a kadar çıkabilir. Sonuç olarak bosentan etkisinin rifampisin ile birlikte kullanıldığında belirgin olarak azalması beklenmekedir. Diğer CYP3A4 indükleyicilere (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, St. John's Worth) ait veri yoktur ama beraber kullanılmaları durumunda bosentana sistemik maruz kalmada azalmaya sebep olması beklenir. Klinik olarak anlamlı bir etki azalması göz ardı edilemez.
Epoprostenol:
10 pediyatrik hastanın TRACLEER
® ve epoprostenol kombinasyonu kullandığı çalışmadan (AC-052-356, BREATHE-3) elde edilen sınırlı veriler hem tek hem çok doz alımın ardından, bosentan C
max ve EAA değerlerinin sürekli epoprostenol infüzyonu olsun ya da olmasın tüm hastalarda benzer olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.1).
Sildenafil:
®Sağlıklı deneklerde 6 gün boyunca günde 2 kez 125 mg TRACLEER® (kararlı durum) ile günde 3 kez 80 mg sildenafil (kararlı durum) uygulandığında, sildenafil EAA'da %63 azalma ve bosentan EAA' da %50 artış olmuştur. Birlikte kullanımda dikkatli olunması önerilir.
Digoksin:
7 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanım digoksinin EAA, Cmax ve Cmin değerlerini sırasıyla %12, %9 ve %23 oranında düşürmektedir. Bu etkileşimin mekanizması P-glikoprotein indüksiyonu olabilir. Bu etkileşimin klinik olarak anlamlı olması düşünülmez.
Antiretroviral ajanlar:
Lopinavir+Ritonavir (ve diğer destekleyici proteaz inhibitörleri):
Sağlıklı gönüllülere 9.5 gün boyunca günde iki defa TRACLEER® 125 mg ve günde iki defa lopinavir+ritonavir 400+100 mg verildiğinde bosentan plazma
konsantrasyonu TRACLEER® ın yalnız başına verilmesinden yaklaşık 48 kat daha
®yüksek bulunmuştur. 9. günde bosentan plazma konsantrasyonu TRACLEER
®'ın yalnız uygulanmasına oranla 5 kat daha fazladır. Ritonavir tarafından taşıyıcı protein aracılı olarak hepatositlerin içine alınmasının ve CYP3A4'ün inhibisyonu ile bosentan klerensinin azalması büyük ölçüde bu etkileşime neden olmaktadır. Lopinavir+ ritonavir kombinasyonunun veya diğer ritonavir+destekleyici proteaz inhibitörlerinin birlikte kullanımı sırasında hastaların TRACLEER®'a karşı duyarlılığı izlenmelidir.
9.5 gün boyunca TRACLEER®'ın birlikte verilmesi lopinavir ve ritonavire plazma maruziyetinin klinik olarak anlamlı olmayan düzeyde azalmasına neden olmaktadır (sırasıyla yaklaşık %14 ve %17). Ancak bosentan ile tamamıyla indüksiyona ulaşılamamaktadır ve proteaz inhibitörlerinin daha fazla azalması göz ardı edilemez.
HIV tedavisinin uygun bir şekilde izlenmesi tavsiye edilmektedir. Diğer ritonavir-destekleyici proteaz inhibitörleri ile de benzer etkilerin görülmesi beklenir ( Bkz. Bölüm 4.4).
Diğer antiretroviral ajanlar:
Veri yetersizliğinden dolayı diğer antiretroviral ajanlar ile ilgili bir tavsiye verilmemektedir. Nevirapinin bilinen hepatotoksisitesi olduğundan bosentanın karaciğer toksisitesi ile birlikte karaciğerde birikeceği düşünülmektedir, bu nedenle bu kombinasyon önerilmez.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi X'dir.
Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda üretkenlik toksisitesi görülmüştür (teratojenite, embriyotoksisite (Bkz. Bölüm 5.3)). Hamile kadınlarda TRACLEER® kullanımı ile ilgili güvenilir veri bulunmamaktadır.
Gebelik dönemi
TRACLEER
® gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda TRACLEER® tedavisine başlanmadan önce hamilelik olup olmadığı kontrol edilmeli, güvenilir korunma metodları hakkında tavsiye verilmeli ve güvenilir korunma başlatılmalıdır. Hasta ve hekimler, TRACLEER® 'ın olası farmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullanılan hormonal koruma ajanlarını (oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebileceğini dikkate almalı (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullanmalıdır. Hangi korunma yönteminin kullanılacağına dair çekinceler varsa, bir jinekoloğa danışılması tavsiye edilir. TRACLEER
® tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve ayrıca pulmoner arteriyel
hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden dolayı, hamileliğin erken
®saptanmasına olanak vermek amacıyla, TRACLEER
® tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması tavsiye edilir.
Laktasyon dönemi
Bosentanın insan süt sırasında emzirme tavsiye edilmez.
Üreme Yeteneği/Fertilite
Bkz. Bölüm 5.3.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
TRACLEER®'in araç ve makine kullanımı becerisi üzerindeki etkileri hakkında herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. TRACLEER
® baş dönmesine neden olabileceğinden bu durum araç ve makine kullanımını etkileyebilir.
Plasebo kontrollü çalışmalardan elde edilen bulgular:
Altı tanesi pulmoner arteriyel hipertansiyon dışındaki endikasyonlara ait olan sekiz plasebo kontrollü çalışmada, toplam 677 hasta günlük 100 mg ile 2000 mg arasında değişen dozlarda bosentan ile tedavi edilirken, 288 hasta da plasebo almıştır. Tedavinin öngörülen süresi 2 hafta ile 6 ay arasında değişmektedir. Plaseboya oranla bosentanda daha sık görülen advers reaksiyonlar (> %2'lik farkla >%3 bosentan hastasında) arasında baş ağrısı (%15.8'e karşı %12.8), yüzde kızarma (%6.6'ya karşın %1.7), anormal karaciğer fonksiyonu (%5.9'a karşın %2.1), bacak ödemi (%4.7'ye karşın %1.4) ve anemi (%3.4'e karşın %1.0) görülmüş olup, bunların tümü doza bağlıdır.
Advers reaksiyonlar/İstenmeyen etkiler görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000).
Görülme sıklıkları değişen çalışma süreleri, önceden varolan durumlar ve hastanın başlangıçtaki durumu gibi diğer faktörleri kapsamamaktadır. İstenmeyen etkiler her bir görülme sıklığı grubunda, azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.
Primer (idiyopatik/familyal) PAH ve bağ dokusu hastalıklarına bağlı pulmonerarteriyel hipertansiyonda plasebo kontrollü çalışmalar:
Aşağıdaki tablo, pulmoner arteriyel hipertansiyonda faz 3 plasebo kontrollü çalışmalarda TRACLEER® ile (günde iki kez 125 ve 250 mg) tedavi edilen hastaların >%3'ünde sık görülen advers reaksiyonları göstermektedir (bosentan n=258, plasebo n=172).
Sistem organ snıfları
| Görülme sıklığı
| Advers reaksiyon
|
Enfeksiyon ve infestasyon
| Yaygın
| Üst solunum yolu
enfeksiyonu
Nazofarenjit
Solunum yolu
enfeksiyonu
Sinüzit
|
Kan ve lenf sistemi bozuklukları
| Yaygın
| Anemi
|
Sinir sistemi bozuklukları
| Çok yaygın
| Baş ağrısı1
|
| Yaygın
| Senkop
|
Kalp rahatsızlıkları
| Yaygın
| Kalp çarpıntısı
|
Vasküler bozukluklar
| Yaygın
| Yüzde kızarma, Hipotansiyon
|
Hepato-biliyer hastalıklar
| Çok yaygın
| Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri
|
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları
| Yaygın
| Artralji
|
Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin
| Çok yaygın
| " 2
Odem , sıvı tutulumu
|
hastalıklar
| Yaygın
| Göğüs ağrısı
|
1Baş ağrısı, bosentan alan hastaların %15,1'inde ve plasebo alanların %14,5'inde görülmüştür.
2Ödem veya sıvı tutulumu, bosentan alan hastaların %11,6'sında ve plasebo alanların %9,9'unda görülmüştür.
Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında günde iki kez 125 ve 250 mg dozlar halinde bosentan kullanılan klinik çalışmalarda, yan etkilere bağlı olarak tedavinin kesilmesi, TRACLEER
® tedavisi gören hastalar ile plasebo alan hastalarda benzer oranda gözlenmiştir (%5.8).
Konjenital kalp hastalığına bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarındaplasebo kontrollü çalışmalar (BREATHE-5):
TRACLEER® 'ın bu gruptaki güvenlilik profili, pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarındaki deneysel çalışmalarda görülenle benzer durumdadır. 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5 mg ve devamında günde 2 kez 125 mg TRACLEER® tedavisi alan hastalarda (n=37) plaseboya göre (n=17) büyük oranda görülen advers etkiler: periferal ödem(%18.9'a karşın %5.9), baş ağrısı (%13.5'e karşı %11.8), çarpıntı (10.8'e karşı %0), baş dönmesi (%8.1'e karşı %5.9) ve göğüs ağrısı (%8.1'e karşı %0). 4 hasta yan etki nedeniyle tedaviyi bırakmıştır (2 hasta bosentan, %5.4, ve 2 hasta plasebo grubu, %11.8 olmak üzere)
HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında kontrolsüzçalışma (BREATHE-4):
Dört hafta boyunca günde iki defa 62.5 mg ve devamında günde iki defa 125 mg TRACLEER® alan bu popülasyondaki (n=16) güvenlilik profili PAH hastalarındaki pivot çalışmalar ile alınan sonuçlar ile benzerlik göstermektedir. En sık görülen yan etkiler periferal ödem (%31), baş ağrısı (%19), anormal karaciğer fonksiyonu (%13), kas krampları (%13), sıvı tutulumu (%13) ve kusma (%13)'dır. Bazı hastalarda hematolojik anormallikler (anemi ve nötrofil sayısında azalma) gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).
Pediyatrik hastalarda kontrolsüz çalışmalar (BREATHE-3, FUTURE1):
Bu popülasyonda gözlenen güvenlilik profili yetişkin PAH hastaları ile yapılan pivot çalışmalar ile benzerlik göstermektedir (BREATHE-3: n=19, günde 2 defa TRACLEER®
