REBİF 44 mikrogram

Kullanıma hazır şırıngada enjeksiyonluk çözelti Deri altına uygulanır.

Etken Madde

İnterferon beta-1a

Her kullanıma hazır şırınga 0.5 ml'de 44 mikrogram (12MIU) interferon beta-1a içerir.

Yardımcı maddeler

mannitol, poloksamer 188, L-metiyonin, benzil alkol, sodyum asetat, asetik asit, sodyum hidroksit, enjeksiyonluk su

Bu Kullanma Talimatında:

1. REBIF nedir ve ne için kullanılır?

2. REBIF’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. REBIF nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. REBIF’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.REBIF nedir ve ne için kullanılır?

REBİF interferonlar olarak bilinen ilaç sınıfına aittir. Bunlar hücreler arasında bilgi iletimini sağlayan doğal maddelerdir. İnterferonlar vücut tarafından üretilir ve bağışıklık sisteminde önemli rol oynar. İnterferonlar, tam olarak anlaşılmayan mekanizmalar üzerinden merkezi sinir sisteminin multipl skleroz ile ilişkili hasarının sınırlandırılmasına yardımcı olur.

REBİF, insan vücudunda üretilen doğal interferon betaya benzer, yüksek oranda saflaştırılmış çözülebilir bir proteindir.

REBİF kendi kendine uygulamak için sabit iğneli kullanıma hazır şırıngada enjeksiyonluk çözelti olarak mevcuttur. REBİF çözeltisi berrak opalesandır. 0.5 ml çözelti içerir ve 12'lik ambalajlarda mevcuttur.

Terapötik endikasyonlar

REBİF, multipl sklerozlu ve son iki yıl içinde 2 ya da daha fazla atak geçirmiş hastaların tedavisinde endikedir. Atak aktivitesi devam etmeyen Sekonder Progresif Multipl Sklerozlu hastalarda etkisi gösterilmemiştir.

3.REBIF nasıl kullanılır ?

REBİF'i her zaman, tam olarak doktorunuzun size anlattığı gibi kullanınız. Emin değilseniz, doktorunuza danışınız.

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

Yaşlılarda kullanımı

Haftada 3 kez mümkünse, aynı günlerde (en az 48 saat arayla) ve aynı saatlerde (tercihen akşamları) uygulanmalıdır.

Uygulama yolu ve metodu

REBİF deri altı enjeksiyon için tasarlanmıştır.

Mümkünse, ilk enjeksiyon uygun nitelikte bir sağlık çalışanının gözetimi altında yapılmalıdır. REBİF deri altı uygulama için kullanıma hazır şırınga şeklinde tasarlandığından, kendiniz ya da aileden biri ya da bir arkadaşınız evde güvenle ilacı uygulayabilirsiniz. Ayrıca uygun bir oto-enjektör ile de uygulanabilir.

REBİF uygulamak için, aşağıdaki talimatları lütfen dikkatlice okuyunuz:

Bu ürün sadece tek kullanım içindir.

Sadece berrak-şeffaf partikülsüz ve bozulma belirtileri olmayan çözelti kullanılmalıdır.

• Enjeksiyon yerini seçiniz. Doktorunuz size olası enjeksiyon yerlerini önerecektir (üst kalça ve alt karın uygun bölgeler arasındadır) Şırıngayı bir ok ya da kalem gibi tutunuz. Aynı yere sıklıkla enjeksiyon yapılmaması için, enjeksiyon yerini düzenli olarak değiştirmeniz ve dikkatle takip etmeniz önerilir.

NOT: Şişlik, beze veya ağrı hissettiğiniz bölgelere enjeksiyon uygulamayınız; böyle bir bulguda doktorunuzla veya hemşirenizle konuşunuz.

• Ellerinizi su ve sabunla yıkayınız.

• REBİF şırıngayı blister ambalajından, arkasındaki plastik kapağı açarak çıkarınız.

• Enjeksiyon öncesi, enjeksiyon yerindeki deriyi temizlemek için alkollu bez kullanınız. Deriyi kurumaya bırakınız. Deride çok az alkol kalmışsa acıma hissi duyabilirsiniz.

• Bölgenin etrafından deriyi hafifçe yukarı kaldırmak için sıkınız.

• Bileğinizi enjeksiyon bölgenizin yanında tutarak, kararlı ve hızlı bir hareketle iğneyi dik açıyla batırınız.

• Yavaş ve sabit bir itişle ilacı enjekte ediniz (pistonu sonuna kadar iterek şırıngayı tamamen boşaltınız).

• Enjeksiyon yerine yakın gazlı bez ya da kuru pamuk tutunuz. İğneyi ciltten çıkarınız.

• Gazlı bez ya da kuru pamuk ile enjeksiyon yerini hafifçe ovalayınız.

• Kullanılmış tüm malzemeleri atınız: enjeksiyonunuz bitince şırıngayı hemen uygun bir yere atınız.

Eğer REBİF'in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Değişik yaş grupları

Yaşlılarda kullanımı

Özel kullanım durumları

İnterferon beta, şiddetli karaciğer hasarına yol açma potansiyeline sahiptir. Nadir görülen semptomatik karaciğer fonksiyon bozukluğunun mekanizması bilinmemektedir. Özel bir risk faktörü gösterilmiş değildir.

Kullanmanız gerekenden daha fazla REBIF kullanırsanız

REBİF'den kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

REBIF'i kullanmayı unuttuysanız

Dozunuzu kaçırmışsanız, doz takvimindeki bir sonraki günün dozunu enjekte ederek devam ediniz. Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

REBIF ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

REBİF'in etkileri hemen farkedilmeyebilir. Bu yüzden REBİF kullanmayı sonlandırmamalı ve istenen sonuca ulaşmak için düzenli kullanmayı sürdürmelisiniz. Faydaları hakkında kararsızsanız, lütfen doktorunuza danışınız.

Doktorunuzla temas kurmadan önce tedaviyi kesmemelisiniz.

Eğer bu ürünün kullanımı üzerine bir sorunuz varsa, doktor ya da eczacınızla konuşunuz.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi REBIF’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Aşağıdaki ciddi yan etkilerden herhangi birini yaşamanız halinde REBİF kullanmayı kesiniz ve derhal doktorunuza bildiriniz:

 Ciddi alerjik (aşırı duyarlılık) reaksiyonlar. REBİF uygulamasının hemen ardından yüz, dudak, dil ya da boğaz şişmesi, döküntü, vücutta kaşıntı ve zayıflık ve baygınlık hissi ile birlikte görülebilecek bir solunum zorluğu yaşamanız durumunda, derhal doktorunuzla temas kurunuz ya da acil tıbbi yardım isteyiniz.

 Karaciğer sorununun aşağıda yer alan olası belirtilerden birini yaşamanız durumunda derhal doktorunuzu bilgilendiriniz: sarılık (derinin ya da göz beyazlarının sarılaşması), yaygın kaşıntı, bulantı ve kusma ile birlikte iştah kaybı ve cildin kolayca morarması.

 Depresif hissediyor ya da intiharı düşünüyorsanız, durumu derhal doktorunuza bildiriniz.

Aşağıdaki gibi tanımlanan yan etkiler belirli sıklıklarda oluşabilir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İstenmeyen etkiler herbir sıklık grubu içinde, azalan ciddiyetine göre sunulmaktadır.

• Baş ağrısı, ateş, üşüme, kas ve eklem ağrıları, yorgunluk ve bulantı gibi grip benzeri

semptomlar çok yaygındır.

Bu belirtiler genellikle orta şiddettedir ve tedavi başlangıcında oldukça yaygınken sürekli kullanım ile azalmaktadır.

Bu belirtileri azaltmaya yardımcı olmak üzere doktorunuz bir doz REBİF'ten önce ve ardından her bir enjeksiyondan sonra 24 saat için ateş düşürücü bir ağrı kesici almanızı önerebilir.

• Kızarıklık, şişme, renk değişimi, iltihap, ağrı ve cilt bozukluğu gibi enjeksiyon bölgesi reaksiyonları çok yaygındır.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının oluşumu genelde zamanla azalmaktadır.

Enjeksiyon bölgesinde doku yıkımı (nekroz), abse ve kütle oluşumu nadirdir. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarını minimuma indirmek için "REBİF'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ" bölümündeki tavsiyelere bakınız. Enjeksiyon bölgesi enfeksiyon kapabilir (sıklığı bilinmemektedir); deri yumuşak ya da sert bir şekilde şişebilir ve bölgenin tümünde ağrı hissedilebilir. Bu belirtilerden herhangi birini yaşıyorsanız, doktorunuzla önerisi için temas kurunuz.

• Belli laboratuar testleri değişiklik gösterebilir (çok yaygın). Bu değişiklikler, genellikle hasta tarafından fark edilmez (belirti yoktur) ve genellikle düzelebilir ve orta şiddettedir ve sıklıkla özel bir tedavi gerektirmezler.

Alyuvar, akyuvar ya da trombosit sayısı azalabilir. Bu değişikliklerin sonucu olası belirtiler arasında, yorgunluk, enfeksiyonla savaşmada güçsüzlük, morarma ya da açıklanamayan kanama yer alabilir. Karaciğer fonksiyon testleri bozulabilir. Karaciğer iltihaplanması da ayrıca rapor edilmiştir (sıklığı bilinmemektedir). Bulantı, kusma, sarılık başlangıcı gibi diğer belirtilerle birlikte iştah kaybı gibi karaciğer rahatsızlığını işaret eden bir durum ile karşılaşırsanız, derhal doktorunuzla temas kurunuz (bakınız "Aşağıdaki ciddi yan etkilerden herhangi birini......").

 Depresyon multipl skleroz tedavisi alan hastalarda yaygındır. Depresif hissediyorsanız, lütfen derhal doktorunuz ile temas kurunuz.

• Tiroid rahatsızlığı yaygın değildir. Tiroid bezi, aşırı ya da yetersiz şekilde çalışabilir. Tiroid faaliyetindeki bu değişikliklerin belirtileri hasta tarafından her zaman hissedilmeyebilir ancak doktorunuz uygun bir test yapmayı önerebilir.

• MS yalancı-atak (sıklığı bilinmemektedir): REBİF tedavinizin başlangıcında, multipl skleroz ataklarına benzeyen belirtilerle karşılaşma olasılığı bulunmaktadır. Örneğin, kaslarınızı istediğiniz gibi hareket etmenizi engelleyecek şekilde oldukça gergin ya da çok zayıf hissedebiliriniz. Bazı durumlarda bu tür belirtiler, yukarıda tanımlanan ateş ya da grip-benzeri semptomlar ile ilişkilendirilmektedir. Bu yan etkilerden herhangi birini fark etmeniz durumunda, doktorunuz ile konuşunuz.

Diğer olası yan etkiler içinde:

Çok yaygın:

• Başağrısı

Yaygın:

• Uykusuzluk (uyuma güçlüğü)

• İshal, bulantı, kusma

• Kaşıntı, döküntü,

• Kas ve eklem ağrısı

• Yorgunluk, ateş, titreme

Sıklığı bilinmiyor:

• Alerjik reaksiyonlar

• Yüzde şişkinlik, ürtiker,

• İntihar girişimi

• Sara

Ciddi deri reaksiyonları - bazısı mukozal lezyonlu Karaciğer iltihabı (hepatit) Saç dökülmesi Solunum güçlüğü

Derin ven trombozu gibi kan pıhtısı

Retina bozuklukları (gözün arkasında) iltihap gibi veya görme bozuklukları ile seyreden kan pıhtısı (görme bozukluğu, görme kaybı) • Trombotik trombositopenik purpura / Hemolitik üremik sendrom: küçük kan pıhtıları ile artan morarma, kanama, azalan kan pulcuğu, kansızlık, ve aşırı yorgunluk, ve böbrek bozuklukları ile ortaya çıkan bozukluklar

Aşağıdaki yan etkiler interferon beta için rapor edilmiştir (sıklığı bilinmiyor) Baş dönmesi Sinirlilik İştahsızlık

Kan damarlarında genişleme ve çarpıntı, Adet kanamasında düzensizlik ve/veya değişiklik.

Doktorunuzun haberi olmadan ilac tedavinizi değiştirmeyiniz ya da bırakmayınız

Yan etkilerin raporlanması

2.REBIF kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

REBIF'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

• Eğer, doğal veya rekombinant interferon betaya ya da REBİF'in diğer bileşenlerinin birine karşı alerjik (aşırı duyarlı) iseniz,

• Eğer, ciddi depresif bozukluğunuz varsa,

Hamilelik

REBIF'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

REBİF kullanmadan önce, aşağıdakilerden herhangi biri sizin için geçerli ise doktorunuza söylemelisiniz.

• REBİF sadece doktorunuzun takibi altında kullanılmalıdır.

5.REBIF'in saklanması

REBİF'i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

REBİF'i 2°C-8°C'de buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız (kazara donmayı önlemek için, dondurucuya yakın bir yere koymaktan sakınınız).

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra REBIF'i kullanmayınız.

Eğer gözle görülen bozulma belirtileri fark ederseniz REBİF'i kullanmayınız.

Çevreyi korumak amacıyla kullanmadığınız REBİF'i şehir suyuna veya çöpe atmayınız. Bu konuda eczacınıza danışınız.

Ruhsat Sahibi:

Merck İlaç Ecza ve Kimya Tic.A.Ş. Kayışdağı Cad. Karaman Çiftliği Yolu Kar Plaza, No.45 Kat: 7 34752 İçerenköy-İstanbul

Üretim yeri: Merck Serono S.p.A. Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari) italya

KISA URUN BILGISI 1. BESERİ TIBBİ URUNUN ADI

REBİF 44 mikrogram kullanıma hazır şırıngada enjeksiyonluk çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLESİM

Eıtkin madde:

Her bir 0.5 ml kullanıma hazır şırınga 44 mikrogram (12 MIU*) Interferon beta-1a** içerir.

Yardımcı maddeler:ım

cı maddeler için 6.1'e bakınız.
* Milyon Internasyonel Ünite, mevcut internasyonel NIH standardına (GB-23-902-531) dayalı kalibre edilmiş olan firma içi IFN beta-1a standardına dayalı sitopatik etki (CPE) biyoassay ile ölçülmüştür.
** rekombinant DNA teknolojisi ile

çin hamster yumurtalık

hücrelerinde üretilmiştir.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır şırıngada enjeksiyonluk çözelti
3.5-4.5 pH ve 250 mOsm/l - 450 mOsm/l osmolaritesi olan berrak-opak çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

REBİF multipl sklerozlu ve son iki yıl içinde 2 ya da daha fazla atak geçirmiş hastaların tedavisinde endikedir (bakınız kısım 5.1).
Relaps aktivitesi devam etmeyen Sekonder Progresif Multipl Sklerozlu hastalarda et

kilili

ği gösterilmemiştir (bakınız kısım 5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama sekli

Tedavi bu hastalığın tedavisinde uzman bir hekim tarafından yürütülmelidir.
Rebifin 3 dozu mevcuttur: 8.8 mikrogram, 22 mikrogram ve 44 mikrogram. Rebif ile tedaviye başlayan hastalar için, Rebif 8.8 mikrogram ve Rebif 22 mikrogram tedavinin ilk ayı için hasta ihtiyacını karşılayan bir ambalajda mevcuttur.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

REBİF'in tavsiye edilen pozolojisi, subkütan enjeksiyon ile haftada 3 kez verilen 44 mikrogram'dır. Yine, subkütan enjeksiyon ile haftada 3 kez verilen REBİF 22 mikrogram, hekimi tarafından daha yüksek dozu tolere edemeyen hastalar için önerilir.
Rebif ile tedaviye ilk başlarken, yan etkisi olan taşiflaksiyi engellemek için doz titre edilerek artırılır. Rebif başlangıç paketi, tedavinin ilk ayı için hasta ihiyacını karşılar.

Uygulama sekli:

REBİF uygulamasına eşlik eden grip benzeri semptomları azaltmak için, enjeksiyon öncesi ve herbir enjeksiyon sonrası ilave 24 saat için antipiretik analjezik alınması tavsiye olunur.
Halen, hastaların ne kadar süreyle tedavi edilmesi gerektiği konusunda yeterli bilgi yoktur. REBİF ile tedavinin 4 yıldan uzun sürelerde etkililiği ve güvenliliği konusu bilinmemektedir. Hastaların REBİF ile tedavinin başlangıcından sonraki 4 yıllık periyodda en az her 2 yılda bir hekim tarafından değerlendirilmesi ve tedavi eden hekimin uzun süreli tedaviyi her hasta için bireysel olarak değerlendirmesi önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/karaciğer yetmezliği:

İnterferon beta, şiddetli karaciğer hasarına yol açma potansiyeline sahiptir. Nadir görülen semptomatik karaciğer fonksiyon bozukluğunun mekanizması bilinmemektedir. Özel bir risk faktörü gösterilmiş değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Resmi klinik çalışma ya da farmakokinetik çalışmalar çocuklarda ve gençlerde yapılmamıştır. Yine de sınırlı sayıda yayınlanmış veri haftada 3 kez subkütan REBİF 22 mikrogram kullanan 12-16 yaşlarındaki gençlerde görülen güvenlilik profilinin erişkinlerde görülene benzer olduğunu göstermektedir. REBİF'in 12 yaş altındaki çocuklarda kullanımı ile ilgili çok az bilgi vardır ve bundan dolayı REBİF bu yaş grubunda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş grubu hastalar klinik çalışmalarda yeterli sayıda yer almamıştır ve genç hastalardan farklı yanıt verip vermediği bilinmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

- Gebelik esnasında tedaviye başlanması (bakınız kısım 4.6)
- Doğal ya da rekombinant interferon betaya, veya formüldeki bir diğer komponente hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda
- Ciddi depresif bozukluğu ve/veya intihar eğilimi mevcut olan hastalarda (bakınız kısım 4.4 ve 4.8)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar, interferon beta uygulamasında en sık karşılaşılan, grip benzeri sendrom semptomları dahil olmak üzere yan etkiler konusunda bilgilendirilmelidir (bakınız kısım 4.8). Bu semptomlar genellikle tedavinin başlangıcında daha sık görülür ve tedavi sürdükçe sıklık ve şiddeti azalır.
REBİF, özellikle mazisinde intihar eğilimi olan, daha önce ya da mevcut depresif bozukluğu bulunan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır (bakınız kısım 4.3). Depresyon ve intihar eğiliminin multipl sklerozlu hastalarda daha sık görüldüğü ve interferon kullanımı ile ilişkili olduğu bilinmektedir. REBİF ile tedavi edilen hastaların herhangi bir depresyon semptomunu ve/veya intihar eğilimini, tedavi eden hekime bildirmeleri istenmelidir. Depresyonlu hastalar REBİF ile tedavi edilirken yakından takip edilmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidirler. Gerektiğinde REBİF ile tedavinin kesilmesi düşünülmelidir (bakınız kısım 4.3 ve 4.8)
REBİF, epileptik atak hikayesi olanlarda, anti-epileptik tedavisi alanlarda, özellikle epilepsileri anti-epileptiklerle kontrol edilemeyen hastalarda dikkatle uygulanmalıdır (bakınız kısım 4.5 ve 4.8).
Anjina, konjestif kalp yetmezliği veya aritmi gibi kalp hastalığı olan hastalar interferon beta-1a ile tedaviye başlarken klinik durumlarının bozulması açısından yakından takip edilmelidirler. Kardiyak problemleri olan hastalarda interferon beta-1a tedavisiyle ilgili olarak ortaya çıkan grip benzeri sendrom semptomları daha çok rahatsız edici olabilir.
REBİF kullanan hastalarda enjeksiyon yeri nekrozu bildirilmiştir (bakınız kısım 4.8). Enjeksiyon yeri nekroz riskini en aza indirmek için hastalara:
• aseptik enjeksiyon tekniği kullanmaları
• her dozda enjeksiyon yerini değiştirmeleri öner

ilm

elidir.
Özellikle enjeksiyon yeri reaksiyonları oluşmuşsa, ilacı hastanın kendisine uygulama işlemi belli aralıklarla gözden geçirilmelidir.
Eğer hastanın cildinde enjeksiyon yerinde şişlik ya da sıvı drenajının da eşlik ettiği herhangi bir açılma olursa, hastaya REBİF uygulamasına devam etmeden önce hekimine danışması önerilmelidir. Eğer multipl lezyonlar oluşmuş ise, iyileşene kadar REBİF tedavisine ara verilmelidir. Tek lezyonu olan hastalar, nekrozun çok yaygın olmaması durumunda tedaviye devam edebilirler.
REBİF ile klinik çalışmalarda, hepatik transaminazın (özellikle alanin aminotransferaz (ALT)) asemptomatik yükselmeleri yaygındır ve hastaların %1-3'ünde normal üst

limi

tinin 5 katının üzerinde hepatik transaminaz yükselmeleri gelişmiştir. klinik semptomlar olmadığında, serum ALT seviyeleri tedaviye başlanmadan önce, tedavinin 1, 3, ve 6. aylarında ve bundan sonra periyodik olarak izlenmelidir. Normal üst limitinin 5 katının üzerinde ALT yükselirse, enzim seviyeleri normale inene kadar REBİF dozunun azaltılması düşünülmelidir. Belirgin karaciğer hastalığı, aktif karaciğer hastalığı klinik bulgusu, alkolizm ya da artmış serum ALT (normal üst limitin 2.5 kat üzerinde) hikayesi olan hastalarda, REBİF'e dikkatlice başlanmalıdır. Sarılık ya da karaciğer bozukluğunun diğer klinik semptomları görülürse, REBİF ile tedavi kesilmelidir (bakınız kısım 4.8).
Rebif, diğer interferon betalar gibi, akut karaciğer yetmezliği dahil (bakınız kısım 4.8) ciddi karaciğer hasarına yol açma potansiyeline sahiptir. Nadir görülen semptomatik karaciğer fonksiyon bozukluğunun mekanizması bilinmemektedir. Özel bir risk faktörü gösterilmiş değildir.
İnterferonların kullanımı sırasında laboratuvar bulguları bozulabilir. Bunların kapsamlı oranı REBİF 44 mikrogram ile REBİF 22 mikrogramdan biraz daha fazladır. Bu nedenle REBİF tedavisi sırasında multipl skleroz hastalarının takibinde normal olarak uygulanan laboratuvar testlerine ve, karaciğer enzim takibine ek olarak, tam kan, lökosit sayımı, trombosit sayımı testlerinin düzenli aralarda (1, 3, ve 6. aylarda) ve daha sonra klinik semptomların yokluğunda düzenli aralarla yapılması önerilmektedir. Bunlar REBİF 44 mikrograma başlandığında daha sık olmalıdır.
REBİF ile tedavi olan hastalarda bazen yeni ya da kötüleyen tiroid bozuklukları gelişebilir. Tiroid fonksiyon testleri başlangıçta ve eğer bozuksa tedavinin başlangıcını takiben her 6-12 aylarda yapılması tavsiye edilir. Şayet testler başlangıçta normalse rutin testlere gerek duyulmaz, fakat tiroid bozukluğunun klinik bulguları görülürse yapılmalıdır (bakınız kısım 4.8).
Ciddi renal ve hepatik yetmezliği olan ve ileri derecede miyelosupresyonu olan hastalara interferon beta-1a uygulaması sırasında dikkatli olunmalı ve yakından takip edilmelidirler.
İnterferon beta-1a'ya karşı serumda nötralize edici antikorlar gelişebilir. Bu antikorların kesin insidansı halen tam olarak belirlenmemiştir. Klinik verilere göre REBİF 44 mikrogramın 24 ile 48 ay arası kullanımından sonra hastaların % 13-14'ünde serum antikorları gelişebilir. Antikorların varlığı interferon beta-1a'ya farmakodinamik cevabı zayıflatabilir (Beta-2 mikroglobulin ve neopterin). Antikorların klinik önemi tam kesinleşmemekle beraber, klinik ve MRI değişkenliklerinde azalan etki görülebilir. Hasta REBİF'le tedaviye yetersiz cevap veriyorsa ve nötralizan antikorları varsa, hekim tedaviye devam için fayda/risk oranını değerlendirmelidir.
Serum antikorlarını saptamak için çeşitli yöntemlerin kullanılıyor olması ve antikor pozitiflik tanımının fa

rklılıkklı

ürünler arasındaki antijenitenin karşılaştırılabilmesini sınırlar.
Sadece yatan multipl skleroz hastalarından elde edilen sınırlı sayıda güvenlilik ve etkililik verisi mevcuttur. Rebif primer progresif MS'li hastalarda henüz araştırılmamıştır, bu hastalarda kullanılmamalıdır.
Bu tıbbi ürün 0.5 ml doz başına 2.5 mg benzil alkol içerir. Prematüre bebeklere ve yeni doğanlara verilmemelidir. Infant ve 3 yaşına kadar ki çocuklarda toksik reaksiyonlara ve anaflaktoid reaksiyonlara neden olabilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

REBİF (İnterferon beta-1a) ile insanlarda ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır.
İnterferonların insan ve hayvanlarda enzimlere bağlı hepatik sitokrom P450 aktivitesini azalttığı bildirilmiştir. Dar bir tedavi indeksine sahip ve atılımı için büyük ölçüde hepatik sitokrom P450 sistemine bağlı ilaçlarla örn. antiepileptikler ve bazı antidepresanlarla REBİF kombine olarak kullanıldığında dikkatle uygulanmalıdır.
REBİF'in kortikosteroidler veya ACTH ile etkileşimi sistematik olarak çalışılmamıştır.

Klinik

çalışmalar multipl skleroz hastalarının relapslar sırasında REBİF ve kortikosteroidler veya ACTH alabileceklerini göstermektedir.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:

Gebelikte kullanım kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar:

Fertil kadınlar uygun kontraseptif yöntemler uygulamalıdırlar. REBİF kullanırken gebe olan ya da gebeliği planlayan hastalara, potansiyel zararları bildirilmeli ve tedavinin kesilmesi düşünülmelidir (bakınız kısım 5.3). Tedaviye başlamadan önce relaps oranı yüksek olan hastalarda, gebelik durumunda REBİF'in kesilmesini takiben ciddi relaps riskinin, olası artan düşük riskine karşı değerlendirilmesi gereklidir.

Gebelik dönemi:

REBİF'in gebelerde kullanımı üzerine sınırlı bilgi vardır. Mevcut veri düşük ris

kin

in artabileceğini işaret etmektedir. Gebelik esnasında tedaviye başlamak kontrendikedir (bakınız kısım 4.3).

Laktasyon dönemi:

REBİF'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Süt çocuklarında ciddi advers reaksiyon potansiyelinden ötürü, emzirmenin ya da REBİF tedavisinin kesilmesi kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği / fertilite

İnterferon beta-la'nın erkek fertilitesi üzerine etkileri konusunda herhangi bir bilgi yoktur.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri

Nadiren bildirilen, interferon kullanımına bağlı merkezi sinir sistemiyle ilgili advers etkiler, hastaların sürücülük yapmalarını ve makine kullanmalarını etkileyebilir (bakınız kısım 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Rebif tedavisine eşlik eden advers reaksiyonların en yüksek oranı grip benzeri sendromlara aittir. Grip benzeri belirtiler tedavinin başlangıcında önemlidir ve devam eden tedavi ile sıklığı azalır. Rebif ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %70'inde, tedavinin başlamasından sonraki ilk 6 ay içinde tipik interferon grip benzeri sendrom görülmesi beklenebilir. Ayrıca yaklaşık %30 hastada, daha çok hafif enflamasyon ve eritem olmak üzere enjeksiyon yeri reaksiyonu görülebilir. Karaciğer fonksiyonlarının laboratuvar değerlerinde belirtisiz artış ve lökosit sayısında azalma da sık görülmektedir.
IFN-beta-la ile gözlenen yan etkilerin çoğunluğu genellikle hafif ve geri dönüşümlü olup, doz azaltılmasına iyi yanıt verir. Kalıcı veya şiddetli istenmeyen etkiler söz konusu olduğunda hekimin değerlendirmeleri çerçevesinde, Rebif'in dozu geçici olarak azaltılabilir ya da tedavi kesilebilir.
Aşağıda bildirilmiş olan advers etkiler, oluşma sıklığına göre sınıflandırılmıştır.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila 1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), b

ilinmi

yor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
İstenmeyen etkiler herbir sıklık grubu içinde, azalan ciddiyetine göre sunulmaktadır.
Bildirilen veriler, multipl sklerozda yapılmış klinik çalışmalar havuzundan elde edilmiştir (plasebo=824 hasta; haftada üç kez REBİF 22mcg = 398 hasta; haftada üç kez REBİF 44 mcg = 727 hasta) ve 6 ayda gözlenen yan etkilerin sıklığını göstermektedir (plasebodan fazlalığını). Advers etkiler görülme sıklığına ve MedDRA organ sistem sınıflamasına göre aşağıda listelenmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Enjeksiyon yerinde apse Bilinmiyor: Selülit dahil enjeksiyon yeri enfeksiyonları

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni, lenfopeni, lökopeni, trombositopeni, anemi Bilinmiyor: Trombotik, trombositopenik purpura/Hemolitik üremik sendrom

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Çoğunlukla hipotiroidizm ya da hipertiroidizm olarak ortaya çıkan tiroid disfonksiyonu.

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Depresyon, uykusuzluk Bilinmiyor: İntihar girişimi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Başağrısı
Bilinmiyor: nöbetler, multipl skleroz alevlenmelerini taklit edebilen geçici nörolojik semptomlar (yani hipoestezi, kas spazmı, paraestezi, yürümede zorluk, müsküloskeletal sertlik)

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Retinal vasküler hastalıklar (örn. retinopati, pamuk lekeler ve retinal atardamarın veya toplardamarın tıkanması)

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Diyare, bulantı, kusma

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı, döküntü, erimatöz döküntü, makülo-papüler döküntü
Bilinmiyor: Anjioödem, ürtiker, eritema multiforme, eritema multiforme benzeri deri tepkimeleri, Stevens-Johnson sendromu, saç dökülmesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji, artralji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Enjeksiyon yeri enflamasyonu, enjeksiyon yeri reaksiyonu, grip benzeri semptomlar
Yaygın: Enjeksiyon yerinde ağrı, yorgunluk, sertlik, ateş Yaygın olmayan: Enjeksiyon yeri nekrozu, enjeksiyon yerinde kitle

Araştırmalar

Çok yaygın: Asemptomatik transaminaz artışı Yaygın: Ciddi transaminaz yükselmeleri

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar

Bilinmiyor: Solunum güçlüğü

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar

Vasküler bozukluklar

Bilinmiyor: Tromboembolik olaylar

Hepato-bilier hastalıkları

Bilinmiyor: sarılık ile veya sarılık olmaksızın hepatit
Bilinmiyor* Pazarlanmasından sonraki dönemde tanımlanmış advers etkiler (sıklığı bilinmiyor)
Interferon beta, şiddetli karaciğer hasarına yol açma potansiyeline sahiptir. Nadir görülen semptomatik karaciğer fonksiyon bozukluğunun mekanizması bilinmemektedir. Şiddetli karaciğer hasarı oluşan vakaların çoğu tedavinin ilk 6 ayında oluşmuştur. Özel bir risk faktörü gösterilmiş değildir. Karaciğer fonksiyon bozukluğuna ait sarılık veya diğer klinik semptomlar görülürse REBİF tedavisi sonlandırılmalıdır (bakınız kısım 4.4).
Interferonların uygulaması sırasında; anoreksi, baş dönmesi, anksiyete, aritmi, vazodilitasyon ve çarpıntı, menoraji ve metroraji görülebilmektedir. Interferon beta ile tedavi sırasında artmış otoantikor oluşumu ortaya çıkabilir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda, hasta gözlem amacıyla hastaneye yatırılmalı ve uygun destek tedavisi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Interferon beta-1a, ATC kodu: L03 AB07
İnterferonlar (IFN) immünomodulatör, antiviral ve antiproliferatif özelliklere sahip bir endojen glikoproteinler grubudur.
REBİF (interferon beta-1a) doğal insan interferon betasının doğal aminoasit zincirinden oluşur. Memeli hücrelerinde (Çin Hamsteri Yumurtalığı) üretilir ve bu nedenle doğal protein gibi glikolizlenir.
REBİF'in multipl sklerozdaki tam etki mekanizması halen araştırılmaktadır.
REBİF'in etki ve emniyeti haftada üç kez subkütan uygulanan, 11-44 mikrogram (3-12 milyon IU) arası dozlarda relapsing-remitting MS'li hastalarda değerlendirilmiştir. Verilen dozda, REBİF 44 mikrogramın başlangıçta EDSS'si 0-5.0 olan ve önceki 2 yılda en az 2 atak geçirmiş olan hastalarda, klinik relapsların insidansını ve şiddetini (2 yılda yaklaşık %30) azalttığı gösterilmiştir. 3 ay sonra kesinleşen, EDSS'deki en az bir puan artışı ile tanımlanan, özürlülüğü ilerleyen hastaların yüzdesi, % 39'dan (plasebo) % 27'ye (REBİF 44 mikrogram) azalmıştır. 2 yıl plasebo ile ve sonra 2 yıl daha ya REBİF 22 ya da REBİF 44 mikrogram ile tedavi edilmiş hasta grubuyla kıyaslandığında, 4 yıldan sonra ortalama alevlenme (atak) oranında azalma, REBİF 22 mikrogram ile tedavi edilen hastalarda %22, REBİF 44 mikrogram ile tedavi edilen hastalarda %29'dur.
2 seneyi takiben klinik ilerleme bulgusu olan fakat 8 hafta boyunca relaps yaşamamış olan, sekonder progresif multipl sklerozlu (EDSS 3-6.5) hastalara 3 yıllık çalışmada, REBİF özürlülüğün ilerlemesi üzerine belirgin bir etki göstermemiştir, ancak relaps oranı yaklaşık %30 azalmıştır. Şayet hasta popülasyonu 2 alt gruba bölünürse (çalışmaya başlamadan 2 yıl önce relapslı olanlar ve relapssız olanlar olarak), relapssız olan hastalarda özürlülüğe etkisi yoktur, fakat relapslı hastalarda çalışmanın sonunda özürlülüğün ilerlemesi oranı %70'den (plasebo) %57'ye (REBİF 22

mikr

ogram ve 44 mikrogram sonuçları birlikte) azalmıştır. Hastaların alt gruplarında elde edilen bu sonuçlar dikkatle değerlendirilmelidir.
REBİF henüz primer progresif multipl sklerozlu hastalarda araştırılmamıştır, dolayısıyla bu hastalarda kullanılmamalıdır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde intravenöz uygulamadan sonra, interferon beta-1a dozla orantılı serum düzeyleriyle, keskin multi eksponansiyel bir düşüş göstermiştir.

Dağılım:

Olası derin kompartman varlığı ile, başlangıç yarı ömrü dakikalar seviyesindedir; terminal yarı ömrü ise bir kaç saattir. Subkütan veya intramüsküler yollarla uygulandığında, interferon beta serum seviyeleri düşük kalır, ancak uygulamadan 12-24 saate kadar ölçülebilir düzeylerdedir.

Biyotransformasyon:

İnterferon beta-1a esas olarak karaciğer ve böbreklerde metabolize olur.

Elimina.syon:

İnterferon beta-1a esas olarak karaciğer ve böbreklerden atılır.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

REBİF'in intramüsküler veya subkütan uygulamasında eşit derecede interferon beta etkisi gözlenir. 60 mikrogramlık tek bir dozu takiben, immunoassay ile ölçülen maksimum pik konsantrasyonu, dozun uygulanmasından yaklaşık ortalama 3 saat sonra tespit edilen 6-10 lU/ml'dir. 48 saat arayla 4 kez aynı dozun subkütan uygulamasından sonra, orta dereceli bir birikim meydana gelir. (yaklaşık 2.5 x AUC)

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler:

Bildirilen farmakodinamik değişiklikler, dozun uygulama yoluna bakmaksızın, REBİF'in uygulanması ile ortaya çıkar. Tek doz sonrası, 2-5 A sentetazın serum ve intraselüler aktivitesi ve neopterin ile beta-2 mikroglobulinin serum konsantrasyonları 24 saat içerisinde artar ve 2 gün içerisinde de düşmeye başlar. İntramüsküler ve subkütan uygulamalar tamamiyla eşdeğer cevaplara yol açar. 48 saat arayla 4 kez aynı dozun subkütan uygulamasından sonra, bu biyolojik cevaplar tolerans gelişimine yol açmaksızın yüksek kalır.

5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Güvenlik farmakoloji, tekrar doz toksisitesi, ve genotoksisite konvensiyonal çalışmalarına dayanarak klinik olmayan veriler insanlar için özel bir tehlike göstermemektedir.
REBİF karsinojenisite açısından araştırılmamıştır.
Maymunlarda embriyo/fetal toksisite çalışmasında reprodüktif bozukluk bulgusu bulunmamıştır. Diğer alfa ve betalarla olan gözlemlere dayanarak düşük riskinde artış olması ihtimali göz ardı edilemez. İnterferon beta-1a'nın erkek fertilitesi üzerine etkileri konusunda herhangi bir bilgi yoktur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol Poloxamer 188 L-methionine Benzyl alkol Sodyum asetat Asetik asit Sodyum hidroksit Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Uygulanamaz.

6.3 Raf-ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

2-8°C'de buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız. Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Paslanmaz çelik iğneli 1 ml tip I cam şırıngaya doldurulmuş, (0.5 ml) kullanıma hazır enjeksiyonluk çözelti REBİF 44 mikrogram 3 ve 12'lik ambalajlar halinde mevcuttur. Tüm paket büyüklükleri satılmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Önceden doldurulmuş şırıngadaki enjeksiyonluk çözelti kullanıma hazırdır. Ayrıca uygun bir otoenjektör ile uygulanabilir.
Sadece tek kullanım içindir. Sadece, bozulma belirtisi olmayan ve içinde partikül bulunmayan, berrak ve şeffaf solüsyon kullanılmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

7 RUHSAT SAHİBİ

Merck İlaç Ecza ve Kimya Tic.A.Ş.
Kayışdağı Cad. Karaman Çiftliği Yolu
Kar Plaza, No.45 Kat: 7
34752 İçerenköy-İstanbul
Tel: 0 216 578 66 00
Fax: 0 216 469 09 22

8. RUHSAT NUMARASI

112/16

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01/04/2002 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENİLEME TARİHİ