RALEF 20 mg film kaplı tablet Ağızdan alınır.

Etken Madde

Leflunomid

Yardımcı maddeler

-   Tablet Çekirdeği: Mikrokristalin selüloz, laktoz monohidrat, mısır nişastası 1500, povidon, krospovidon, koloidal silikon dioksit, magnezyum stearat.

-    Film Kaplama: Opadry OY-SR-6497 [hipromelloz, polietilen glikol, talk, titanyum dioksit (El71), sarı demir oksit].

Bu Kullanma Talimatında:

1. RALEF nedir ve ne için kullanılır?

2. RALEF’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. RALEF nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. RALEF’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.RALEF nedir ve ne için kullanılır?

• RALEF 20 mg film kaplı tablet romatizmaya karşı kullanılan ilaç grubuna dahildir ve 20 mg leflunomid içerir.
• RALEF 20 mg film kaplı tablet sarı, yuvarlak, bikonveks, tek yüzü çentikli tabletlerdir. Tabletler 30 film kaplı tablet içeren plastik şişeler içerisinde bulunur.
• RALEF erişkinlerde sülfasalazin (romatoid artrit ve iltihaplı bağırsak hastalıklarının tedavisinde kullanılır) veya metotreksat (kanser veya ağır sedef hastalığı ve ağır eklem romatizmasının tedavisinde kullanılır) ile kontrol altına alınamayan veya bu ilaçları tolere edemeyen veya bu ilaçların kullanılmamasının gerektiği aktif romatoid artrit ve yine sülfasalazin veya metotreksat ile kontrol altına alınamayan veya bu ilaçları tolere edemeyen veya bu ilaçların kullanılmamasının gerektiği aktif psöriyatik artrit tedavisinde kullanılır.
• Romatoid artritin belirtileri tutulan eklemde iltihap, şişlik, hareket zorluğu ve ağrıdır. Tüm vücudu etkileyen diğer belirtiler iştah kaybı, ateş, enerjide azalma ve kansızlık (kırmızı kan hücrelerinde azalma, anemi) olarak sayılabilir.
• Aktif psöriatik artrit belirtileri ise tutulan eklemde iltihap, şişlik, hareket zorluğu, ağrı ve yama şeklinde kırmızı pullu deri döküntülerini içerir.

3.RALEF nasıl kullanılır ?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

RALEF’i her zaman doktorunuzun söylediği gibi kullanınız. Eğer emin değilseniz doktorunuz veya eczacınıza danışınız.

RALEF’in başlangıç dozu genellikle 3 gün süreyle günde 100 mg’dır. Bu başlangıç dönemini takiben, çoğu hastaların aşağıdaki dozlara çıkması gerekir:

Romatoid artrit için: Hastalığın şiddetine göre günde bir kez 10 ila 20 mg RALEF.

Psöriatik artrit için: Günde bir kez 20 mg RALEF.

Durumunuzda bir iyileşme hissetmeniz 4 hafta veya daha uzun zaman alabilir. Bazı hastalarda bu süreç 4-6 aya kadar da uzayabilir. RALEF’i uzun süre kullanmalısınız. Doktorunuz tedavinizin ne kadar süreceğini size bildirecektir. Tedaviyi erken kesmeyiniz. Çünkü belirtiler yineleyebilir.

Tabletlerinizi her gün aynı saatte almanız en iyi etkiyi elde etmenizi sağlayacaktır. Aynı zamanda, tabletleri ne zaman alacağınızı hatırlamanıza yardımcı olacaktır. İlacınızı zamanında almayı unutmayınız.

Doktorunuz ayrı bir tavsiyede bulunmadıkça, bu talimatları takip ediniz.

Eğer RALEF in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Uygulama yolu ve metodu

Ağız yoluyla alınır.

RALEF tabletler bol su ile ve bütün olarak yutulmalıdır.

Değişik yaş grupları

Çocuklarda kullanımı

RALEF’in çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde kullanımı önerilmemektedir.

Yaşlılarda kullanımı

65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Özel kullanım durumları

Karaciğer / Böbrek yetersizliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğunuz ve/veya orta derecede veya şiddetli böbrek rahatsızlıklarınız varsa RALEF kullanmamalısınız.

Kullanmanız gerekenden daha fazla RALEF kullanırsanız

RALEF'ten kullanmanız gerekenden daha fazla kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

Mümkünse ilacınızı veya kutusunu, doktorunuza gösterebilmek için yanınıza alınız.

RALEF'i kullanmayı unuttuysanız

RALEF’i kullanmayı unutursanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

Dozu almayı unuttuysanız ve diğer dozun vakti gelmediyse, ilacınızı almadığınızı fark ettiğinizde ilacınızı alınız.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

RALEF ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

RALEF ile tedavinin sonlandırılması için özel talimatlar yoktur.

RALEF’i uzun süre kullanmalısınız. Doktorunuz tedavinizin ne kadar süreceğini size bildirecektir.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi RALEF’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Aşağıdakilerden biri olursa RALEF’ü kullanmayı durdurun ve DERHAL doktorunuza bildirin veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz

Halsizlik, sersemlik hissi, baş dönmesi veya nefes almada güçlük gibi belirtileri olan ciddi alerjik reaksiyonlar

Ciltte kızarıklık veya ağızda ülserler şeklinde belirtileri olan ciddi ve bazen hayatı tehdit eden rahatsızlıklar (örn: Stevens-Johnson sendromu (deri, ağız, göz ve cinse] organlarda içi sıvı dolu kabarcıklar, ciltte ve göz çevresinde kan oturması, şişlik ve kızarıklıkla seyreden iltihap), toksik epidermal nekroliz (deride içi sıvı dolu kabarcıklarla seyreden ciddi bir hastalık), eritema multiforme (genelde kendiliğinden geçen, el, yüz ve ayakta dantele benzer kızarıklık oluşturan, aşırı duyarlılık durumu)

Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, sizin RALEF 20 mg film kaplı tablet’e karşı ciddi alerjiniz var demektir. Bu çok ciddi yan etkilerin hepsi oldukça seyrek görülür.

Aşağıdakilerden biri olursa DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:

Ciltte solukluk, yorgunluk, ciltte çürükler, kam oluşturan farklı hücrelerde dengesizliğe bağlı bir kan hastalığının göstergesi olabilir.

Yorgunluk, karın ağrısı veya sarılık (gözlerde veya ciltte sararma), bazen ölümcül de olabilen karaciğer yetmezliği gibi ciddi bir durumun göstergesi olabilir.

Ateş, boğaz ağrısı veya öksürük gibi enfeksiyon belirtileri (RALEF yaşamı tehdit eden ağır enfeksiyonlara yakalanma riskini artırır.)

Akciğer iltihabının (intersitisyel akciğer hastalığı) belirtisi olabilen öksürük veya nefes alma problemleri. Ortaya çıkma riski, intersitisyel akciğer hastalığı öyküsü bulunan hastalarda daha yüksektir.

Kol ve bacak sinirlerinde rahatsızlıklara (periferik nöropati) işaret edebilen, ellerinizde veya ayaklarınızda ortaya çıkan olağan olmayan karıncalanma, güçsüzlük veya ağrı.

Bunların hepsi ciddi yan etkilerdir. Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.

Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz doktorunuza bildiriniz :

Yaygın (10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilen) yan etkiler

Kandaki beyaz hücrelerin sayısında hafif azalma (lökopeni)

Küçük çaplı damarların iltihabı (vaskülit, kutanöz nekrotizan vaskülit dahil)

Hafif alerjik reaksiyonlar

İştahta azalma, kilo kaybı (genellikle önemsiz düzeyde)

Halsizlik (asteni)

Baş ağrısı, sersemlik

Karıncalanma gibi deride anormal duyarlılık hissi (parestezi)

Kan basıncında hafif yükselme

İshal

Bulantı, kusma

Ağızda iltihap ve ağız ülserleri

Karın ağrısı

Karaciğer test sonuçlarının bazılarında artış

Saç dökülmesinde artma

Ekzema, ciltte kuruluk, döküntü, kaşıntı

Genellikle ayak veya ellerde kas kirişlerinin iltihabına bağlı ağrı (tendonit)

Kanda belirli enzimlerin artışı (örn. kreatin fosfokinaz)

El ve ayak sinirleriyle ilgili problemler (periferik nöropati)

Yaygın olmayan (100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla görülebilen) yan etkiler

Kırmızı kan hücrelerinde azalma (anemi) ve kanın pıhtılaşmasında görev alan kan pulcuklarında azalma (trombositopeni).

Kanda potasyum seviyesinde azalma

Kaygı (anksiyete)

Tat alma bozuklukları

Kurdeşen (ürtiker)

Kas girişi (tendon) yırtılması

Kan yağlarında (kolesterol ve trigliseritler) artma

Kanda fosfat seviyesinde azalma

Seyrek (1000 hastanın birinden az, fakat 10.000 hastanın birinden fazla görülebilen) yan etkiler

Eozinofıl adı verilen kan hücreleri sayısında artış (eozinofili); beyaz kan hücrelerinde (lökopeni) hafif azalma; tüm kan hücrelerinin sayısında azalma (pansitopeni).

Kan basıncında şiddetli artış

Akciğer iltihabı (intersitisyel akciğer hastalığı)

Karaciğer enzimlerinin bazılarında artış, karaciğer iltihabı (hepatit) ve sarılık gibi ciddi rahatsızlıklar (ağır karaciğer yetmezliğini düşündürecek belirtiler yukarıda belirtilmiştir.)

Ölümcül olabilen ve sespis (enfeksiyona neden olan mikrobun kana karışması) adı verilen şiddetli enfeksiyonlar (bu belirtiler yukarıda belirtilmiştir.)

Kanda bazı enzimlerde artış (laktat dehidrogenaz enzimi)

Çok seyrek (10.000 hastanın birinden az görülebilen) yan etkiler

Beyaz kan hücrelerinde belirgin derecede azalma (agranülositoz)

Hafif veya potansiyel olarak ciddi alerjik reaksiyonlar

Küçük çaplı damarların iltihabı (vaskülit, kutanöz nekrotizan vaskülit dahil)

Pankreas iltihabı (pankreatit) (karın ağrısı, bulantı, kusma, ateş, terleme gibi belirtileri vardır)

Ölümcül olabilen karaciğer yetmezliği veya nekrozu (doku ölümü) gibi ciddi karaciğer hasarı

Ciddi ve bazen hayatı tehdit edebilen ciddi rahatsızlıklar (Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme)

Bilinmiyor (mevcut verilerle sıklığı saptanamayan) yan etkiler

Böbrek yetmezliği

Kandaki ürik asit düzeyinde azalma

Erkeklerde kısırlık (tedavi kesildiğinde düzelir)

Kutanöz lupus (derinin ışığa maruz kalan kısımlarında kızarıklık ve döküntülerle kendini gösteren bir hastalık), ilk kez ortaya çıkan veya kötüleşen sedef hastalığı ve bazı kan hücrelerinin (eozinofıl) sayısında artış ve vücutta başka belirtilerin eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)

Yan etkilerin raporlanması

5.RALEF'in saklanması

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra RALEF'i kullanmayınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz RALEF'i kullanmayınız.

Çevreyi korumak amacıyla, kullanmadığınız RALEF’i şehir suyuna veya çöpe atmayınız. Bu konuda eczacınıza danışınız.

Ruhsat sahibi:    GENERICA İLAÇ SAN. VE TIC. A.Ş.

Dikilitaş Mah. Yıldız Posta Cad. 48/4 34349-Esentepe-İSTANBUL Tel: 0 212 376 65 00 Faks: 0 212 213 53 24

Üretim yeri:    BERKO İLAÇ ve KİMYA SAN. A.Ş.

Sultanbeyli/İSTANBUL

9

KISA URUN BILGISI 1. BEŞERİ TIBBI ÜRÜNÜN ADI

RALEF 20 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet;
Leflunomid 20 mg

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat 38.40 mg
Sarı demir oksit km.
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film Kaplı Tablet
Sarı, yuvarlak, bikonveks, tek yüzü çentikli tabletlerdir. Çentiğin amacı tabletleri eşit yarımlara bölmek içindir. Tablet eşit yarımlara bölünebilir.

4. KLINIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

RALEF, aşağıdaki endikasyonlarda erişkin hastaların tedavisinde “hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç” (DMARD) olarak endikedir.
• Sülfasalazin veya metotreksat ile kontrol altına alınamayan veya bu ilaçları tolere edemeyen veya bu ilaçların kullanımının kontrendike olduğu aktif romatoid artrit ve yine sulfosalazin veya metotreksat ile kontrol altına alınamayan veya bu ilaçları tolere edemeyen veya bu ilaçların kullanımının kontrendike olduğu aktif psöriyatik artrit tedavisinde endikedir.
Hepatotoksik ya da hematotoksik DMARD'larla (örn. metotreksat) yapılan yakın tarihli veya eş zamanlı tedaviler ciddi yan etki riskinde artışla sonuçlanabilir; bu nedenle RALEF tedavisine başlanırken yarar/risk oranı göz önüne alınarak dikkatle değerlendirilmelidir.
Bunun yanı sıra, RALEF'ten diğer bir DMARD'a geçerken ilacın organizmadan arınma (wash-out) prosedürünün izlenmemesi, bu değişiklikten uzun bir süre sonra dahi ciddi yan etki riskini arttırabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ürün romatoid artrit ve psöriatik artritin tedavisinde deneyimli uzmanlar tarafından reçete edilmelidir.
Terapötik etki genel olarak 4 ila 6 hafta sonra başlar ve 4-6 aylık bir süreye kadar daha da artabilir.
RALEF tedavisine başlamadan önce,
• Tedavinin ilk 6 ayı boyunca 2 haftada bir ve
• Daha sonra da 8 haftada bir (bölüm 4.4'e de bakınız),
• Alanin aminotransferaz (ALT) (veya serum glutamopiruvat transferaz (SGPT)) ile birlikte lökosit formülü ve trombosit de dahil olmak üzere tam kan sayımı yapılmalıdır.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

RALEF tedavisine 3 gün süreyle günde bir kez 100 mg'lık bir yükleme dozu ile başlanır.
• Önerilen idame dozu, romatoid artrit için günde bir kez 10 mg ila 20 mg leflunomiddir. Hastalar, hastalığın şiddetine (aktivitesine) göre, 10 mg veya 20 mg leflunomid ile başlayabilirler.
Psöriatik artritli hastalar için önerilen idame dozu günde bir kez 20 mg'dır (bkz. bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

RALEF tabletler yeterli sıvı ile ve bütün olarak yutulmalıdır. Yemekle birlikte kullanım RALEF emilimini etkilemez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam kan sayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.
Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg'dan 10 mg'a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğer normal sınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat üzerinde ALT yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleri başlatılmalıdır.
Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen bir doz ayarlaması yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

RALEF, jüvenil romatoid artritte etkinliği ve güvenliliği gösterilmediği için, 18 yaş altındaki
hastalarda önerilmez. (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• RALEF, leflunomid ya da tabletlerdeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda (özellikle daha önce geçirilmiş Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme) kullanılmamalıdır.
Leflunomid aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
• Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar;
• Ağır immün yetmezlik durumları (örneğin AIDS hastaları);
• Kemik iliği fonksiyonu belirgin biçimde bozulmuş olan ya da romatoid artrit veya psöriatik artrit dışındaki nedenlerle belirgin anemisi, lökopenisi, nötropenisi ya da trombositopenisi olan hastalar;
• Ciddi enfeksiyonları olan hastalar (bkz. bölüm 4.4),
• Yeterli klinik deneyim bulunmadığından, orta dereceli-ağır böbrek yetmezliği olan hastalar;
• Nefrotik sendromdaki gibi ağır hipoproteinemisi olan hastalar;
• Gebe kadınlar ya da leflunomid ile tedavi sırasında ve sonrasında aktif metabolitin plazma düzeyleri 0.02 mg/l olduğu sürece güvenilir bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar (bkz. bölüm 4.6). Leflunomid ile tedaviye başlanmadan önce gebelik elimine edilmelidir.
• Laktasyon dönemindeki kadınlar, leflunomid kullanımı sırasında çocuklarını emzirmemelidir (bkz. bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

• RALEF hastalara yalnızca tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır.
• Hepatotoksik veya hematotoksik DMARD'ların (örn. metotreksat) birlikte kullanımı önerilmez.
• Leflunomidin aktif metaboliti A771726 uzun bir yarılanma ömrüne (sıklıkla 1 ila 4 hafta) sahiptir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra bile, ciddi istenmeyen etkiler oluşabilir (örn. hepatotoksisite, hematotoksisite veya alerjik reaksiyonlar, aşağıya bakınız). Bu nedenle, böyle toksik etkiler oluşursa veya başka bir nedenle A771726'nın vücuttan hızla uzaklaştırılması gerekirse, arınma prosedürü uygulanmalıdır. Prosedür, klinik olarak gerekli olduğunda yinelenebilir.
• Arınma prosedürleri veya isteyerek veya istemeden gerçekleşen gebelik durumunda yapılması gerekenler için bölüm 4.6'ya bakınız.

Karaciğer reaksiyonları

Leflunomid tedavisi sırasında, seyrek, ancak bazıları ölümle sonuçlanan ağır karaciğer hasarı olguları bildirilmiştir. Olguların çoğu tedavinin ilk 6 ayında görülmüştür. Bu olgularda sıklıkla diğer hepatotoksik ilaç kullanımı da mevcuttur. Önerilere sıkıca uyulmasının esas olduğu belirtilmelidir. ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam kan sayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.
Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg'dan 10 mg'a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğer normal sınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 kat üzerinde ALT yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleri başlatılmalıdır.
Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadar enzimlerin izlenmesi önerilmektedir.
Potansiyel aditif hepatotoksik etkileri nedeniyle leflunomid tedavisi sırasında alkol kullanımından kaçınılmalıdır.
Leflunomidin aktif metaboliti, A771726, yüksek oranda proteinlere bağlandığı ve karaciğerde metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla vücuttan temizlendiği için, hipoproteinemisi olan hastalarda A771726 plazma düzeylerinin artmış olması beklenmektedir. RALEF ciddi hipoproteinemisi olan veya karaciğer fonksiyonları azalmış hastalarda kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Hematolojik reaksiyonlar

Leflunomid tedavisine başlamadan önce, ayrıca tedavinin ilk 6 ayında her 2 haftada bir, daha sonra 8 haftada bir olmak üzere ALT ile birlikte, lökosit formülü ve trombosit sayımını da içeren tam kan tahlili yapılmalıdır.
Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalarda ve aynı zamanda azalmış kemik iliği fonksiyonu olanlarda veya kemik iliği baskılanması riski taşıyanlarda hematolojik bozukluk riski artmaktadır. Bu tip etkiler ortaya çıkarsa, A771726'nın plazma düzeylerini düşürmek için bir arınma (aşağıya bakınız) gereklidir.
Pansitopeniyi de içeren ciddi hematolojik reaksiyon durumlarında, RALEF ve tedaviye eşlik eden herhangi bir miyelosüpresif ajan kullanımı kesilmeli ve leflunomid arınma prosedürü başlatılmalıdır.

Diğer Tedavilerle Kombinasyon

Bugüne kadar leflunomidin romatolojik hastalıklarda kullanılan antimalaryal ilaçlarla (örn. klorokin ve hidroklorokin), intramusküler veya oral altın, D-penisilamin, azatiyoprin ve diğer immunosüpresif ajanlarla (metotreksat haricinde, bakınız bölüm 4.5) birlikte kullanımı ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Özellikle uzun süreli tedavilerde kombinasyon tedavisi ile bağlantılı riskler bilinmemektedir. Bu tip tedaviler aditif veya hatta sinerjistik toksisiteye neden olabileceğinde (örn. hepato- veya hematotoksisite), diğer bir DMARD (örn. metotreksat) ile kombinasyon önerilmez.
Leflunomidin NSAII'ler dışında CYP2C9 ile metabolize olan fenitoin, varfarin, fenprokumon ve tolbutamid gibi ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Diğer Tedavilere Geçiş

Leflunomid vücutta uzun süre kaldığı için, arınma prosedürlerini uygulamadan (aşağıya bakınız) diğer bir DMARD (örn. metotreksat) tedavisine geçiş, tedavi değiştirilmesinin ardından uzun bir süre geçmesine rağmen aditif risklerin ortaya çıkma olasılığını artırabilir (örn. kinetik etkileşim, organ toksisitesi).
Benzer şekilde, hepatotoksik veya hematotoksik tıbbi ürünlerle (örn. metotreksat) yakın zamanda uygulanan medikal tedavi yan etkilerde artışla sonuçlanabilir. Bu nedenle, leflunomid tedavisine başlarken yarar/risk değerlendirilmesi dikkatle yapılmalı ve tedaviye geçişin ilk fazlarında yakın monitorizasyon uygulanmalıdır.

Deri reaksiyonları:

Ülseratif stomatit olgularında leflunomid uygulaması kesilmelidir.
RALEF kullanan hastalarda çok seyrek olarak Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz olguları bildirilmiştir. Böyle ağır reaksiyonlarla ilgili kuşku uyandıracak cilt ve/veya mukoza reaksiyonları görülür görülmez, RALEF ve diğer olasılıkla ilişkili ilaçlar ile tedavi kesilmeli ve hemen ilaç arınma prosedürü başlatılmalıdır. Böyle olgularda tam bir arınma esastır. Bu tipte olgularda leflunomide yeniden maruz kalma kontrendikedir (bölüm 4.3'e bakınız).

Enfeksiyonlar:

İmmünosupresif ilaç - leflunomid gibi - tedavilerinin hastaların fırsatçı enfeksiyonları da içeren enfeksiyonlara daha duyarlı hale gelmesine yol açabileceği bilinmektedir. Bu nedenle, enfeksiyonlar daha şiddetli olabilir ve erken ve ciddi tedavi gerektirebilir. Ağır, kontrol edilemeyen enfeksiyonlar oluşması durumunda, leflunomidin kesilmesi ve aşağıda tanımlandığı şekilde arınma uygulaması gerekebilir.
Diğer immünosupresiflerden leflunomidi alan hastalarda seyrek olarak İlerleyici Çok Odaklı Lökoensefelopati (Progresif Multifokal Lökoensefelopati = PML) rapor edilmiştir.
Tüberküloz reaktivasyonu riski nedeniyle tüberkülin reaktivitesi bulunan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Solunum reaksiyonları

Leflunomid ile tedavide interstisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir (Bakınız Bölüm 4.8). İnterstisyel akciğer hastalığı, tedavi sırasında akut olarak gelişebilen ve potansiyel olarak ölümcül bir hastalıktır.
Öksürük ve nefes darlığı gibi pulmoner semptomların görülmesi tedaviye devam etmemek ve ileri bir araştırma yapmak için bir neden olabilir.

Kan basıncı

Leflunomid tedavisine başlanmadan önce ve başladıktan sonra da düzenli olarak kan basıncı kontrol edilmelidir.

Üreme (Erkekler için öneriler)

Erkek hastalar, erkek-aracılı fetal toksisiteden haberdar olmalıdır. Leflunomid tedavisi sırasında güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanımı garanti edilmelidir.
Erkeğe bağlı fetal toksisite riskinin artmasına ilişkin spesifik veriler bulunmamaktadır. Bununla birlikte, bu spesifik riski değerlendirmek üzere hayvan araştırmaları yapılmamıştır.
Olası herhangi bir riski en aza indirgemek için, çocuk sahibi olmak isteyen erkekler leflunomid kullanımının kesilmesi ve 11 gün boyunca günde 3 kez 8 g kolestiramin veya günde 4 kez 50 g aktif kömür kullanılması gerektiğini dikkate almalıdırlar.
Her iki durumda da A771726 plazma konsantrasyonu ilk kez ölçülmelidir. Ardından, en az 14 günlük aradan sonra A771726 plazma konsantrasyonu ölçümü yinelenmelidir. Eğer her iki plazma konsantrasyonu da 0.02 mg/l'nin altında ise, en az 3 aylık bir bekleme süresinden sonra fetal toksisite riski çok düşüktür.

Arınma Prosedürü

Günde 3 kez 8 g kolestiramin verilir. Alternatif olarak, günde 4 kez 50 g aktif kömür verilebilir. Tam bir arınma süresi sıklıkla 11 gündür. Bu süre klinik veya laboratuvar değişkenlerine göre modifiye edilebilir.

Laktoz

RALEF laktoz içerir. Seyrek görülen kalıtsal hastalıklar olan galaktoz intoleransı, Lapp eksikliği veya glukoz - galaktoz malabsorpsiyonu bulunan hastalar bu ilaç ürününü almamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.
Leflunomid, hepatotoksik veya hematotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında yan etkiler artabilir. Bu durum hepatotoksik ilaçların kullanılmasından sonra bir arınma dönemi olmadan, leflunomid ile tedaviye başlandığında da olabilir (diğer tedavilerle birlikte kullanım konusunda bilgi için bölüm 4.4'e bakınız). Bu nedenle, başka bir ilaca geçişten sonra başlangıç fazında karaciğer ve hematolojik parametrelerin sıkı takip edilmesi önerilmektedir.
Leflunomid (10 - 20 mg/gün) ile birlikte metotreksat (10 - 25 mg/hafta) kullanılan küçük ölçekli bir çalışmada (n=30) 30 hastanın 5'inde karaciğer enzimlerinde 2-3-kat artış görülmüştür. Tüm karaciğer enzim yükselmeleri normale dönmüştür (2 hastada ilaçların her ikisine de devam ederken, 3 hastada leflunomid tedavisinin kesilmesinden sonra). Diğer 5 hastada karaciğer enzimlerinde 3 katın üzerinde yükselme görülmüş, yükselme görülen bu hastaların da 2'si her iki ilaç tedavisine devam ederken, 3'ü ise leflunomid tedavisinin kesilmesini takiben düzelmiştir. Romatoid artritli hastalarda leflunomid (10 - 20 mg/gün) ve metotreksat (10 - 25 mg/hafta) arasında farmakokinetik bir etkileşim gösterilememiştir.
Plazma A771726 (leflunomidin aktif metaboliti; bölüm 5'e bakınız) konsantrasyonunda hızlı ve belirgin bir düşüşe neden olduğu için, leflunomid alan hastaların kolestiramin veya aktif kömür tozuyla tedavi edilmesi önerilmez. Bu etkileşmenin mekanizmasının A771726 enterohepatik döngüsünün ve/veya gastrointestinal diyalizinin engellenmesi şeklinde olduğu düşünülmektedir.
Hastalar önceden nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAII) ve/veya kortikosteroid ilaçlar kullanıyorlarsa, bu ilaçlara leflunomid tedavisine başlandıktan sonra da devam edilebilir.
Leflunomid ve metabolitlerinin metabolizmasında yer alan enzimler tam olarak bilinmemektedir. Simetidin (non-spesifik sitokrom P450 inhibitörü) ile gerçekleştirilen bir

in vivo

etkileşim çalışması belirgin etkileşim olmadığını göstermiştir.
Çoklu doz rifampisin alan deneklere (non-spesifik sitokrom P450 indükleyicisi) tedaviye ek olarak tek doz leflunomid uygulamasının ardından EAA (eğri altında kalan alan; AUC) belirgin olarak değişmezken, A771726'nın doruk düzeyleri yaklaşık %40 oranında artmıştır. Bu etki mekanizması net değildir.

^n vitro çalışmalar

A771726'nın sitokrom P4502C9 (CYP2C9) aktivitesini inhibe ettiğini göstermektedir. Klinik çalışmalarda CYP2C9 ile metabolize olan leflunomid ve NSAII'lar birlikte uygulandığında güvenlik problemi gözlenmemiştir. Leflunomidin NSAII'lar dışında CYP2C9 ile metabolize olan fenitoin, varfarin, fenprokumon ve tolbutamid gibi başka ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Leflunomidin 30 ^g etinilestradiol içeren trifazik oral kontraseptif ilaçlarla birlikte kullanıldığı sağlıklı kadın gönüllülerde gerçekleştirilen bir çalışmada, ilaçların kontraseptif aktivitesinde bir azalma olmamış ve A771726 farmakokinetikleri beklenen aralıkta bulunmuştur.

Aşı Uygulaması

Leflunomid tedavisi sırasında uygulanan aşıların etkinliği ve güvenliği ile ilgili klinik veri mevcut değildir. Ancak canlı atenüe aşılar önerilmemektedir. RALEF tedavisinin kesilmesinin ardından canlı atenüe aşı uygulaması planlandığında, leflunomidin uzun yarılanma ömrü dikkate alınmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi X'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik sırasında leflunomidin aktif metaboliti A771726'nın uygulanmasının ciddi doğum defektlerine neden olabileceğinden şüphelenilmiştir.
RALEF gebelikte kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden 2 yıl sonrasına kadar (aşağıda “bekleme dönemi”ne bakınız) veya tedavi sonrasında 11 güne kadar etkili doğum kontrol yöntemleri uygulamalıdırlar (aşağıda kısaltılmış “bekleme dönemi”ne bakınız).

Gebelik dönemi

Hastalara adetlerinin başlama döneminde gecikme veya gebelikten kuşkulanılacak herhangi bir durum olduğunda gebelik testi uygulanması için hekimlerini acilen bilgilendirmeleri önerilmeli ve eğer test pozitif ise hasta ve hekim gebelik risklerini tartışmalıdır. Adetin gecikmesi halinde leflunomidin fetusu etkileme riskinin, aktif metabolitin kan düzeylerinin, aşağıda tarif edilen ilaç eliminasyon prosedürü yoluyla hızla düşürülerek azaltılması mümkündür.
Yapılan küçük bir prospektif çalışmada (n=64) leflunomid almakta iken planlamadan gebe kalıp konsepsiyon sonrası en çok 3 hafta süre ile ilaç almış ve ardından ilaç arındırma prosedürü uygulanmış kadınlardaki majör yapısal bozuklukların genel oranında (%5.4) karşılaştırma gruplarına göre (hastalığa göre eşleştirme yapılan grupta %4.2 [n=108] ve sağlıklı gebe kadınlarda %4.2 [n=78]) hiçbir anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0.13).
Leflunomid tedavisi almakta olan ve gebe kalmak isteyen kadınlar için, fetusun A771726'nın toksik konsantrasyonlarına maruz kalmamasını garanti etmek amacıyla aşağıdaki prosedürlerden biri uygulanabilir (hedef konsantrasyon <0.02 mg/l):

Bekleme Dönemi

A771726 plazma düzeylerinin uzun süre 0.02 mg/l'nin üzerinde kalması beklenebilir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra konsantrasyonun 0.02 mg/l'nin altına düşmesi yaklaşık 2 yıl alabilir.
İki yıllık bekleme periyodundan sonra, A771726 plazma konsantrasyonu ölçülür. Daha sonra, A771726 plazma konsantrasyonu, en yakın 14 gün sonra yeniden ölçülmelidir. Eğer her iki plazma konsantrasyonu 0.02 mg/l'nin altında ise teratojenik risk beklenmez.
Örnek testlerle ilgili daha ileri bilgi için Ruhsat Sahibi ile iletişime geçiniz (bakınız bölüm 7).

Arınma Prosedürü;

Leflunomid tedavisi kesildikten sonra:

•

Onbir gün boyunca, günde 3 kez 8 g kolestiramin uygulanır.
• Alternatif olarak, 11 gün boyunca günde 4 kez 50 g aktif kömür verilir.
Ancak, arınma prosedürlerinden herhangi birinin izlenmesinden sonra, 14 gün arayla 2 kez doğrulama testi yapılmalı ve plazma konsantrasyonunun ilk kez 0.02 mg/l'nin altına düşmesinden sonra 1.5 ay beklenmelidir.
Doğurganlık potansiyeline sahip kadınlara, gebe kalmadan önce, tedavinin kesilmesini takiben 2 yıl beklemeleri gerektiği anlatılmalıdır. Eğer güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanarak 2 yıl beklenmesi pratik bulunmazsa, profilaktik olarak arınma prosedürü önerilir.
Hem kolestiramin, hem de aktif kömür tozu, estrojen ve progesteron emilimini bozabileceğinden,
arınma prosedürü sırasında oral kontraseptifler doğum kontrolünü garanti etmez. Başka bir doğum
kontrol yöntemi önerilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hayvan çalışmalarında leflunomidin ve metabolitlerinin süte geçtiği gösterilmiştir. Bu nedenle, RALEF emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi gibi yan etkiler hastanın konsantrasyonunu ve uygun şekilde tepki vermesini bozabilir. Böyle durumlarda hastalar otomobil ve makine kullanmaktan kaçınmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Leflunomid ile en sık olarak bildirilen yaygın advers etkiler (>1/100 - <1/10): kan basıncında hafif artış, lökopeni, parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, diyare, bulantı, kusma, oral mukozal bozukluklar (örn. afthöz stomatit, ağızda ülserasyon), karın ağrısı, artmış saç dökülmesi, ekzema, döküntü (makülo-papüler döküntüler dahil), kaşıntı, cilt kuruluğu, tenosinovit, kreatin fosfokinazda (CPK) artış, anoreksi, kilo kaybı (sıklıkla önemsiz derecede), asteni, hafif alerjik reaksiyonlar ve karaciğer parametrelerinde yükselme (transaminaz (özellikle ALT), daha seyrek olarak gamma-GT, alkalen fosfataz, bilirubin))
Beklenen sıklıkların sınıflaması:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerden öngörülemeyen).
Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Seyrek: Öldürücü olabilen sepsisi de içeren ciddi infeksiyonlar.
İmmünosupresif etki potansiyeli olan diğer ajanlar gibi, leflunomid de, fırsatçı enfeksiyonlar dahil olmak üzere, infeksiyonlara duyarlılığı artırabilir (bakınız bölüm 4.4). O halde, genel enfeksiyon insidansı artabilir (özellikle rinit, bronşit ve pnömoni).

İyi huylu, kötü huylu ve sınıflanamayan tümörler (kist ve polipler dahil)

İmmünosupresif ajanların kullanımı ile malignite riski, özellikle lenfoproliferatif bozukluklar artmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni (lökositler >2 G/l)
Yaygın olmayan: Anemi, hafif trombositopeni (trombosit <100 G/l)
Seyrek: Pansitopeni (olasılıkla antiproliferatif mekanizmalar), lökopeni (lökosit <2 G/l), eozinofili Çok seyrek: Agranülositoz
Potansiyel miyelotoksik ajanların yakın geçmişte, eş zamanlı veya ardışık kullanımı artmış hematolojik etki riski ile ilişkili olabilir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Hafif alerjik reaksiyonlar
Çok seyrek: Ciddi anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, kutanöz nekrotizan vasküliti de içeren vaskülit.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: CPK artışı
Yaygın olmayan: Hipokalemi, hiperlipidemi, hipofosfatemi Seyrek: LDH artışı Bilinmiyor: Hipoürisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Parestezi, baş ağrısı, sersemlik Çok seyrek: Periferik nöropati

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Kan basıncında hafif yükselme Seyrek: Kan basıncında ciddi yükselme

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalıkları (fatal olabilen interstisyel pnömonitis dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, bulantı, kusma, oral mukoza bozuklukları (örn. Aftöz stomatit, ağız ülserasyonları), abdominal ağrı
Yaygın olmayan: Tat bozuklukları Çok seyrek: Pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (transaminazlar [özellikle ALT], daha az sıklıkla gamma-GT, alkalen fosfataz, bilüribin)
Seyrek: Hepatit, sarılık/kolestaz
Çok seyrek: Öldürücü olabilen akut karaciğer nekrozu ve karaciğer yetersizliği gibi ciddi hepatik hasar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Saç kaybında artma, egzema, döküntü (makulopapüler döküntüyü de içeren), kaşıntı, kuru cilt
Yaygın olmayan: Ürtiker
Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas - iskelet sistemi ve bağ doku hastalıkları

Yaygın: Tenosinovit
Yaygın olmayan: Tendon rüptürü

Böbrek ve üriner hastalıklar

Bilinmiyor: Böbrek yetersizliği

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Bilinmeyen: Sperm konsantrasyonu, toplam sperm sayısı ve hızlı progresif hareketlilikte marjinal (geri dönüşümlü) azalma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Anoreksi, kilo kaybı (genellikle belirsiz), halsizlik

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar
Önerilen günlük dozun beş katına varan günlük dozlarda RALEF alan hastalarda kronik doz aşımı bildirimleri ve erişkin veya çocuklarda akut doz aşımı bildirimleri yapılmıştır. Doz aşımı olgu bildirimlerinin büyük çoğunluğunda hiçbir advers olay bildirilmemiştir. Advers olaylar leflunomidin güvenilirlik profili ile tutarlılık göstermiştir; en sık gözlenen advers olaylar diyare, abdominal ağrı, bulantı, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme, anemi, lökopeni, kaşıntı ve döküntü olmuştur.
Tedavi
İlgili doz aşımı veya toksisite durumunda eliminasyonu hızlandırmak için, kolestiramin veya aktif kömür verilmelidir. Üç sağlıklı gönüllüye 24 saat süreyle oral yoldan günde üç kez 8 g dozda verilen kolestiramin, A771726 plazma düzeylerini 24 saatte yaklaşık %40 ve 48 saatte %49-65 oranında azaltmıştır.
Oral yolla ya da nazogastrik tüp ile (24 saat süre ile her 6 saatte bir 50 g) verilen aktif kömürün (süspansiyon haline getirilmiş toz), aktif metabolit A771726'yı 24 saatte % 37 ve 48 saatte % 48 azalttığı gösterilmiştir.
Bu işlemler, klinik olarak gerekirse tekrarlanabilir.
Hem hemodiyaliz hem de KAPD (kronik ambulatuvar periton diyalizi) ile yapılan araştırmalar, leflunomidin primer metaboliti olan A771726'nın diyalize edilemediğini göstermektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immunosupresif ajanlar ATC kodu: L04AA13.

İnsan farmakolojisi

Leflunomid, antiproliferatif özellikleri olan, hastalığı modifiye edici bir antiromatizmal ajandır.

Hayvan farmakolojisi

Leflunomid, hayvan artrit ve diğer otoimmün hastalık modelleri ile transplantasyonda temel olarak sensitizasyon fazı sırasında verildiğinde etkilidir. Leflunomidin immünomodülatuvar/ immünosupresif özellikleri vardır, bir antiproliferatif ajan şeklinde etki gösterir ve antienflamatuvar özellikler gösterir. Leflunomid hayvan otoimmün hastalık modellerinde en iyi etkiyi hastalık ilerlemesinin erken fazında kullanıldığında gösterir.
Leflunomid,

in vivoin vitro

olarak aktiftir ve terapötik etkiden sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Etki mekanizması

Leflunomidin aktif metaboliti olan A771726, insan dihidroorotat dehidrogenaz (DHODH) enzimini inhibe eder ve antiproliferatif etki gösterir.

Romatoid artrit

RALEF'in romatoid artrit tedavisindeki etkinliği dört kontrollü çalışmada gösterilmiştir (biri faz II ve üçü faz III). Faz II çalışması olan YU203 araştırmasında, aktif romatoid artriti olan 402 kişide randomize olarak plasebo (n = 102), 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) ya da 25 mg/gün (n = 104) leflunomid kullanılmıştır. Tedavi 6 ay sürmüştür.
Faz III çalışmalarındaki bütün leflunomid hastalarında 3 gün süreyle 100 mg'lık bir başlangıç dozu kullanılmıştır.
MN301 araştırmasında, aktif romatoid artriti olan 358 kişide randomize bir biçimde 20 mg/gün leflunomid (n = 133), 2 g/gün sülfasalazin (n = 133) ya da plasebo (n = 92) kullanılmıştır. Tedavi 6 ay sürmüştür.
MN303 araştırması, MN301'in plasebo grubu olmaksızın 6 ay süreli opsiyonel, kör bir biçimde sürdürülmesi şeklinde gerçekleştirilmiştir; bu, leflunomid ve sülfasalazinin 12 aylık bir karşılaştırmasıyla sonuçlanmıştır.
MN302 araştırmasında, aktif romatoid artriti olan 999 kişide randomize bir biçimde 20 mg/gün leflunomid (n = 501) ya da haftada 7.5 mg'dan haftada 15 mg'a kadar arttırılan dozda metotreksat (n = 498) kullanılmıştır. Folat ilavesi isteğe bağlı olmuş ve hastaların yalnızca %10'u tarafından kullanılmıştır. Tedavi 12 ay sürmüştür.
US301 araştırmasında aktif romatoid artriti olan 482 kişide randomize bir biçimde 20 mg/gün leflunomid (n = 182), haftada 7.5 mg'dan haftada 15 mg'a kadar arttırılan dozda metotreksat (n = 182) ya da plasebo (n = 118) kullanılmıştır. Tüm hastalarda günde 2 kez 1 mg folat kullanılmıştır. Tedavi 12 ay sürmüştür.
Üç plasebo kontrollü çalışmanın tümünde, en az 10 mg günlük dozdaki leflunomidin (YU203 araştırmasında 10-25 mg, MN301 ve US301 araştırmalarında 20 mg) romatoid artritin belirti ve semptomlarını azaltmada plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir biçimde üstün olduğu görülmüştür. YU203 araştırmasındaki ACR (American College of Rheumatology - Amerikan Romatoloji Koleji) yanıt oranları plasebo için %27.7, 5 mg/gün için %31.9, 10 mg/gün için %50.5 ve 25 mg/gün için %54.5 olarak saptanmıştır. Faz III çalışmalarında, ACR yanıt oranları plaseboya karşı 20 mg/gün leflunomid için %28.6'ya karşı %54.6 (MN301 araştırması) ve %26.3'e karşı %49.4 (US301 araştırması) olarak saptanmıştır. 12 aylık aktif tedaviden sonra sülfasalazin hastalarındaki %53.8 (MN301/303 araştırmaları), metotreksat hastalarındaki %64.8 (MN302 araştırması) ve %43.9 (US301 araştırması) olan ACR yanıt oranları ile karşılaştırıldığında, bu oranlar leflunomid hastalarında %52.3 (MN301/303 araştırmaları), %50.5 (MN302 araştırması) ve %49.4 (US301 araştırması) olarak belirlenmiştir. MN302 araştırmasında, leflunomid metotreksattan anlamlı ölçüde daha az etkili bulunmuştur. Bununla birlikte, US301 araştırmasında primer etkinlik parametreleri açısından leflunomid ile metotreksat arasında anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. MN301 araştırmasında leflunomid ile sülfasalazin arasında bir farklılık gözlenmemiştir. Leflunomid tedavisinin etkisi birinci ayda belirgin hale gelmiş, 3-6 ayda stabilize olmuş ve tedavinin seyri boyunca sürmüştür.
Randomize, çift kör, paralel gruplu bir non-inferiorite çalışması, leflunomidin iki farklı günlük idame dozunun (10 mg ve 20 mg) etkinliği karşılaştırmıştır. Elde edilen sonuçlara göre, 20 mg idame dozu ile elde edilen etkinlik verileri daha tatminkar olmakla birlikte, günlük 10 mg'lık idame dozu ile güvenlilik sonuçları daha uygundur.

Pediyatrik hastalar

Leflunomid, tek birçok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü çalışmada poliartiküler tutulumlu juvenil romatoid artritli 94 hastada (her kolda 47 hasta) denenmiştir. Hastalar 3-17 yaş arasında, aktif poliartiküler tutulumlu juvenil romatoid artritli kişiler olup, başlangıç tipine veya daha önce leflunomid veya metotreksat kullanmamış olmalarına göre ayrılmamışlardı. Bu çalışmada, leflunomidin yükleme ve idame dozu ağırlığa göre 3 kategoriye ayrılmıştı: <20 kg, 2040 kg, ve >40 kg. Onaltı haftalık tedaviden sonra, juvenil romatoid artritte yanıt oranlarındaki farklılık, istatistik olarak anlamlı derecede metotreksat lehine idi (İyileşmenin tanımı (Definition of
Improvement; DOI) >%30 (p=0.02). Yanıt verenlerde, bu yanıt 48 hafta boyunca korunmuştu (bkz. bölüm 4.2).
Leflunomid ve metotreksatın advers olay paternleri benzer gibi görünmektedir, fakat daha hafif hastalarda kullanılan doz nispeten daha düşük maruziyetle sonuçlanmaktadır (bkz. bölüm 5.2). Bu veriler efektif ve güvenli doz önerilmesi için yeterli değildir.

Psöriatik artrit

RALEF'in etkinliği, kontrollü, randomize, çift kör bir çalışmada (3L01), psöriatik artritli, 20 mg/gün doz ile tedavi edilen 188 hastada gösterilmiştir. Tedavi süresi 6 aydır.
Leflunomid 20 mg/gün, psöriatik artritte, artrit belirtilerini azaltmada plaseboya kıyasla anlamlı derecede üstün bulundu: Psöriatik Artrit Tedavisine Yanıt Kriterlerine göre (PsARC; Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) 6 ayda tedaviye yanıt verenler leflunomid grubunda %59 ve plasebo grubunda % 29.7 idi (p <0.0001). Leflunomidin fonksiyonları iyileştirici ve cilt lezyonlarını azaltıcı etkisi orta derecedeydi.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Leflunomid barsak duvarında ve karaciğerde ilk geçiş metabolizmasıyla (halka açılması) hızla aktif metaboliti olan A771726'ya dönüşür. Üç sağlıklı gönüllüde radyo-işaretli ¹⁴C-leflunomid ile yapılan bir çalışmada plazma, idrar ya da feçeste değişmemiş leflunomid saptanamamıştır. Bununla birlikte, başka çalışmalarda plazmada ng/ml plazma düzeylerinde olmak üzere değişmemiş leflunomid düzeyleri seyrek saptanmıştır. Plazmada saptanan tek radyo-işaretli metabolit A771726 olmuştur. Bu metabolit, esas olarak RALEF'in bütün

in vivo

aktivitesinden sorumludur.

Emilim

¹⁴C araştırmasından elde edilen atılım verileri, dozun yaklaşık olarak en az %82-95'inin absorbe edildiğini göstermiştir. A771726'nın doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süre çok değişkendir; doruk plazma düzeyleri, tek uygulamadan sonra 1 saat ile 24 saat arasında elde edilir.
Leflunomid, tokluk ve açlık durumlarındaki absorpsiyon derecesi karşılaştırılabilir düzeyde olduğundan yemeklerle birlikte alınabilir. A771726'nın çok uzun yarılanma ömrüne (y

KULLANMA TALİMATI RALEF 20 mg film kaplı tablet Ağızdan alınır.

• Etkin madde:

Leflunomid

• Yardımcı maddeler:

-

Tablet Çekirdeği: Mikrokristalin selüloz, laktoz monohidrat, mısır nişastası 1500, povidon, krospovidon, koloidal silikon dioksit, magnezyum stearat.
- Film Kaplama: Opadry OY-SR-6497 [hipromelloz, polietilen glikol, talk, titanyum dioksit (E171), sarı demir oksit].

Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.

•Bu kullanma talimatım saklayınız. Daha sonra tekrar okumaya ihtiyaç duyabilirsiniz.

• Eğer ilave sorularınız olursa, lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

• Bu ilaç kişisel olarak sizin için reçete edilmiştir, başkalarına vermeyiniz.

• Bu ilacın kullanımı sırasında, doktora veya hastaneye gittiğinizde doktorunuza bu ilacı kullandığınızı söyleyiniz.

• Bu talimatta yazılanlara aynen uyunuz. İlaç hakkında size önerilen dozun dışındayüksek veya düşükdoz kullanmayınız.

Bu kullanma talimatında:

1. RALEF nedir ve ne için kullanılır?

2. RALEF'i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. RALEF nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. RALEF'in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

• RALEF romatizmaya karşı kullanılan ilaç grubuna dahildir ve 20 mg leflunomid içerir.
• RALEF sarı, yuvarlak, bikonveks, tek yüzü çentikli tabletlerdir. Tabletler 30 film kaplı tablet içeren plastik şişeler içerisinde bulunur.
• RALEF erişkinlerde sülfasalazin veya metotreksat ile kontrol altına alınamayan veya bu ilaçları tolere edemeyen veya bu ilaçların kullanımının kontrendike olduğu aktif romatoid artrit ve yine sülfasalazin veya metotreksat ile kontrol altına alınamayan veya bu ilaçları tolere edemeyen veya bu ilaçların kullanımının kontrendike olduğu aktif psöriyatik artrit tedavisinde kullanılır.
• Romatoid artritin belirtileri tutulan eklemde iltihap, şişlik, hareket zorluğu ve ağrıdır. Tüm vücudu etkileyen diğer belirtiler iştah kaybı, ateş, enerjide azalma ve kansızlık (kırmızı kan hücrelerinde azalma, anemi) olarak sayılabilir.
• Aktif psöriatik artrit belirtileri ise tutulan eklemde iltihap, şişlik, hareket zorluğu, ağrı ve yama şeklinde kırmızı pullu deri döküntülerini içerir.

2. RALEF'i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

RALEF'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

• Eğer karaciğerinizde bir problem varsa, Leflunomid ya da tabletlerdeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığınız varsa (özellikle ateş, eklem ağrısı, deride kırmızı lekeler veya kabartılar şeklinde ciddi deri reaksiyonu şeklinde (örn. Stevens-Johnson sendromu))
• Karaciğer fonksiyon bozukluğunuz varsa
• Orta derecede veya şiddetli böbrek rahatsızlıklarınız varsa
• Kanınızdaki protein düzeyi normalin altında ise (hipoproteinemi)
• Bağışıklık sisteminizi etkileyen herhangi bir rahatsızlığınız varsa (örn.: AİDS)
• Kemik iliği ile ilgili hastalığınız, kırmızı veya beyaz kan hücreleri ya da kan pulcuklarının (pıhtılarının oluşumunda görev alan hücreler) sayısında azalma varsa
• Ciddi bir enfeksiyonunuz varsa
• Gebelik durumunuz varsa veya emziriyorsanız

RALEF'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

• Verem (tüberküloz) hastasıysanız (bir akciğer hastalığı)
• Erkekseniz ve çocuk sahibi olmak istiyorsanız, RALEF bebekte doğuştan kusurlara sebep olabilir. Çocuk sahibi olmak isteyen erkek hastalar, olası herhangi bir riski en aza indirmek için RALEF kullanımının kesilmesi ve belirlenen ilaçların kullanımı ile RALEF'in vücuttan atılımı konusunda doktorlarına danışmalıdır. RALEF'in vücudunuzdan yeterince atıldığından emin olmak için kan testi yapılmalı, sonrasında en az 3 ay beklemelisiniz.
RALEF nadiren kan, karaciğer ve akciğerlerle ilgili rahatsızlıklara sebep olabilir. Ayrıca ciddi bazı alerjik reaksiyonlara yol açabilir veya enfeksiyon riskini artırabilir. (Detaylı bilgi için 'Olası Yan Etkiler' bölümüne bakınız.)
Doktorunuz, kan hücrelerinizin ve karaciğerinizin durumunu izleyebilmek için RALEF tedavisinden önce ve tedavi süresince düzenli aralıklarda kan testlerinizi yapacaktır. RALEF kan basıncının yükselmesine sebep olabileceğinden doktorunuz ayrıca düzenli olarak kan basıncınızı kontrol edecektir.

RALEF'in çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde kullanımı önerilmemektedir.

Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

RALEF'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

RALEF yemeklerden önce veya sonra alınabilir.
RALEF tedavisi boyunca alkol tüketilmemelidir.
RALEF tedavisi sırasında alkol almanız karaciğer hasarı riskini artırabilir.

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza ve^ya eczacınıza danışınız.

Hamileyseniz veya hamile olduğunuzu düşünüyorsanız RALEF kullanmayınız. Çocuk doğurma potansiyeliniz varsa, gebelikten korunmak için güvenilir bir yöntem uygulamadan RALEF kullanmayınız.
RALEF tedavisinin kesilmesinden sonra hamile kalmayı düşünüyorsanız doktorunuza danışınız. Çünkü hamile kalmadan önce RALEF'in vücudunuzdan atıldığından emin olmalısınız. Bu süreç 2 seneyi bulabilir. Fakat RALEF'in vücuttan atılımını hızlandırmak için belirli ilaçların alınması ile bu süre birkaç haftaya inebilir. RALEF'in vücuttan atılımı kan testleri ile doğrulandıktan sonra, hamile kalmak için en azından bir ay daha beklemelisiniz.
Laboratuar testleri hakkında daha fazla bilgi için doktorunuza danışınız.
RALEF tedavisi sırasında veya tedavinin kesilmesinden sonraki 2 yıl içinde hamile kaldığınızdan şüpheleniyorsanız hamilelik testi için

derhal doktorunuza danışınız.

Test hamile olduğunuzu kanıtlarsa, doktorunuz belirli bir ilaçla RALEF'in hızla vücudunuzdan atılımı için tedavi önerebilir. Bu tedavi de bebeğiniz üzerindeki riski azaltabilir.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Leflunomid anne sütüne geçtiğinden, emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Araç ve makine kullanımı

RALEF sizi sersemleterek konsantrasyon ve hareket yeteneğinizi azaltabilir. Bu durumda herhangi bir araç-gereci veya makineyi ve otomobil kullanmayınız.

RALEF'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

RALEF laktoz içerir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız (dayanıksızlığınız) olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
RALEF'in içeriğinde bulunan diğer yardımcı maddelere karşı aşırı bir duyarlılığınız yoksa bu maddelere bağlı olumsuz bir etki beklenmez.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

RALEF ile birlikte kullanımı önerilmeyen ilaçlar:

• Romatoid artrit

tedavisinde kullanılan sıtma ilaçları (örn: klorokin ve hidroksiklorokin), kas içine uygulanan veya ağızdan alınan altın, D-penisilamin, azatiyoprin ve bağışıklık sistemini baskılayan diğer ilaçlar (örn: metotreksat) ile birlikte kullanımı önerilmez.

• Kolestiraminaktif kömür

RALEF'in, vücut tarafından emilen miktarını azaltabilir.

• Fenitonvarfarinfenprokumontolbutamid

(Tip 2 diyabet olarak anılan, insüline bağımlı olmayan şeker hastalığı tedavisinde kullanılır) ve benzeri ilaçlar RALEF ile istenmeyen etki riskini artırabilirler.
Eğer steroid yapıda olmayan iltihap giderici, ağrı kesici ve ateş düşürücü (steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar olarak anılırlar) ve/veya kortizonlu ilaçlar alıyorsanız, RALEF tedavisine başladıktan sonra da bu ilaçları kullanmaya devam edebilirsiniz.
Aşı olmanız gerekiyorsa doktorunuza danışınız. RALEF tedavisi altındayken veya tedavi kesildikten sonra belli bir süre bazı aşılar yapılmamalıdır.

Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

3. RALEF nasıl kullanılır?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:

RALEF'i her zaman doktorunuzun söylediği gibi kullanınız. Eğer emin değilseniz doktorunuz veya eczacınıza danışınız.
RALEF'in başlangıç dozu 3 gün süreyle günde 100 mg'dır. Bu başlangıç dönemini takiben, çoğu hastaların aşağıdaki dozlara çıkması gerekir:
• Romatoid artrit için: Hastalığın şiddetine göre günde bir kez 10 ila 20 mg RALEF.
• Psöriatik artrit için: Günde bir kez 20 mg RALEF.
Durumunuzda bir iyileşme hissetmeniz 4 hafta veya daha uzun zaman alabilir. Bazı hastalarda bu süreç 4-6 aya kadar da uzayabilir. RALEF'i uzun süre kullanmalısınız. Doktorunuz tedavinizin ne kadar süreceğini size bildirecektir. Tedaviyi erken kesmeyiniz. Çünkü belirtiler yineleyebilir.
Tabletlerinizi her gün aynı saatte almanız en iyi etkiyi elde etmenizi sağlayacaktır. Aynı zamanda, tabletleri ne zaman alacağınızı hatırlamanıza yardımcı olacaktır. İlacınızı zamanında almayı unutmayınız.
Doktorunuz ayrı bir tavsiyede bulunmadıkça, bu talimatları takip ediniz.

Eğer RALEF'in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz v^-ya eczacınız ile konuşunuz.

Uygulama yolu ve metodu:

Ağız yoluyla alınır.
RALEF tabletler yeterli sıvı ile ve bütün olarak yutulmalıdır.

Değişik yaş grupları:

Çocuklarda kullanım:

RALEF'in çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde kullanımı önerilmemektedir.

Yaşlılarda kullanım:

65 yaşın üzerindeki hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

Özel kullanım durumları:

Karaciğer / Böbrek yetersizliği:

Karaciğer fonksiyon bozukluğunuz ve/veya orta derecede şiddetli böbrek rahatsızlıklarınız varsa RALEF kullanmamalısınız.

Kullanmanız gerekenden daha fazla RALEF kullandıysanız:

RALEF'ten kullanmanız gerekenden daha fazla kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

Mümkünse ilacınızı veya kutusunu, doktorunuza gösterebilmek için yanınıza alınız.

Eğer RALEF kullanmayı unutursanız:

RALEF'i kullanmayı unutursanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.
Dozu almayı unuttuysanız ve diğer dozun vakti gelmediyse, ilacınızı almadığınızı fark ettiğinizde ilacınızı alınız.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

RALEF ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler:

RALEF ile tedavinin sonlandırılması için özel talimatlar yoktur.
RALEF'i uzun süre kullanmalısınız. Doktorunuz tedavinizin ne kadar süreceğini size bildirecektir.
RALEF'in kullanımı ile ilgili başka sorunuz olursa doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

4. Olası yan etkiler nelerdir?

Tüm ilaçlar gibi, RALEF'in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Aşağıdakilerden biri olursa, RALEF'i kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:

• Halsizlik, sersemlik hissi, baş dönmesi veya nefes almada güçlük gibi belirtileri olan ciddi alerjik reaksiyonlar
• Ciltte kızarıklık veya ağızda ülserler şeklinde belirtileri olan ciddi ve bazen hayatı tehdit eden rahatsızlıklar (örn: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme)
Bu çok ciddi yan etkilerin hepsi oldukça seyrek görülür.
Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, sizin RALEF'e karşı ciddi alerjiniz var demektir. Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.

Aşağıdakilerden biri olursa DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:

• Ciltte solukluk, yorgunluk, ciltte berelenmeler, kan yapan kan hücrelerinizde dengesizliğe bağlı bir kan hastalığının göstergesi olabilir.
• Yorgunluk, karın ağrısı veya sarılık (gözlerde veya ciltte sararma), bazen ölümcül de olabilen karaciğer yetmezliği gibi ciddi bir durumun göstergesi olabilir.
• Ateş, boğaz ağrısı veya öksürük gibi enfeksiyon belirtileri (RALEF yaşamı tehdit eden ağır enfeksiyonlara yakalanma riskini artırır.)
• Akciğerde iltihabın (interstisyel akciğer hastalığı) belirtisi olabilen öksürük veya nefes alma problemleri
Bunların hepsi ciddi yan etkilerdir. Acil tıbbi müdahale gerekebilir.

Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, hemen doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:

• Beyaz kan hücrelerinde belirgin derecede azalma (agranülositoz)
• Küçük çaplı damarların iltihabı (vaskülit, kutanöz nekrotizan vaskülit dahil)
• Kol ve bacak sinirlerinde rahatsızlıklar (periferik nöropati)
• Pankreas iltihabı (pankreatit)
• Böbrek yetmezliği
Bunlar ciddi yan etkilerdir ve çok seyrek görülür.
• Eozinofil adı verilen kan hücreleri sayısında artış (eozinofili); beyaz kan hücrelerinde (lökopeni) hafif azalma; tüm kan hücrelerinin sayısında azalma (pansitopeni).
• Kan basıncında şiddetli artış
• Akciğer iltihabı (interstisyel-dokular arası akciğer rahatsızlığı) (öksürük veya nefes darlığı akciğer iltihabı belirtileri olabilir)
• Karaciğer enzimlerinin bazılarında artış, karaciğer iltihabı (hepatit) ve sarılık gibi ciddi rahatsızlıklar (ağır karaciğer yetmezliğini düşündürecek belirtiler yukarıda belirtilmiştir.)
• Enfeksiyona neden olan mikrobun kana karışması (sepsis) (şiddetli enfeksiyonu düşündürecek belirtiler yukarıda belirtilmiştir.)
• Kırmızı kan hücrelerinde azalma (anemi) ve kanın pıhtılaşmasında görev alan kan pulcuklarında azalma (trombositopeni).
• Kaygı (anksiyete)
• Tad bozuklukları
• Kurdeşen (ürtiker)
• Kas kirişi (tendon) yırtılması
• Kanda potasyum seviyesinde azalma Bunlar ciddi yan etkilerdir ve seyrek görülür.

Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, doktorunuza söyleyiniz.

• Kandaki beyaz hücrelerin sayısında hafif azalma (lökopeni)
• Hafif veya potansiyel olarak ciddi alerjik reaksiyonlar
• İştahta azalma, kilo kaybı (az miktar)
• Halsizlik (asteni)
• Baş ağrısı, sersemlik
• Karıncalanma gibi deride aşırı duyarlılık hissi (parestezi)
• Kan basıncında hafif yükselme
• İshal
• Bulantı, kusma
• Ağızda iltihap ve ağız ülserleri
• Karın ağrısı
• Karaciğer test sonuçlarının bazılarında artış
• Saç dökülmesinde artma
• Ekzema, ciltte kuruluk, döküntü, kaşıntı
• Genellikle ayak veya ellerde kas kirişlerinin iltihabına bağlı ağrı (tendonit)
• Kanda belirli enzimlerin artışı (örn. kreatin fosfokinaz)
Bunlar hafif yan etkilerdir ve yaygın görülür.
• Kandaki ürik asit seviyesinde azalma
• Kanda fosfat seviyesinde azalma
• Kanda bazı enzimlerde artış (laktat dehidrogenaz enzimi)
• Kan yağlarında (kolesterol ve trigliseritler) artma
Bunlar RALEF'in hafif yan etkileridir ve seyrek / oldukça seyrek görülür.
Ayrıca erkeklerde kısırlık görülebilir, ancak tedavi kesildiğinde düzelir.

Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız, doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.

5. RALEF'in saklanması

RALEF'i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

30 °C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra RALEF'i kullanmayınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluk fark ederseniz RALEF'i kullanmayınız.

Çevreyi korumak amacıyla, kullanmadığınız RALEF'i şehir suyuna veya çöpe atmayınız. Bu konuda eczacınıza danışınız.

Ruhsat sahibi:

GENERİCA İLAÇ SAN. VE TİC. A Ş.
Dikilitaş Mah. Yıldız Posta Cad. 48/4 34349-Esentepe-İSTANBUL Tel: 0 212 376 65 00 Faks: 0 212 213 53 24

Üretim yeri:

Ali Raif İlaç San. A Ş. (ARİS)
İkitelli/İSTANBUL

Bu kullanma talimatı 22.12.2010 tarihinde onaylanmıştır.