KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
OSTEZOLEN 4mg/5ml 1. V. infiizyon için konsantre çözelti içeren flakon
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her bir 5 ml'lik flakon,
4 mg zoledronik asite eşdeğer 4.264 mg zoledronik asit monohidrat içerir.
C Yardıma maddeler:
Sodyum sitrat................................24 mg
Mannitol.......................................220 mg
Yardımcı maddeler için 6. l'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
i. V. infiizyon için Konsantre Çözelti içeren Flakon Renksiz, kokusuz, homojen, partikül içermeyen çözelti
4. KLİNİK ÖZELLİKLER ^ 4.1. Terapötik endikasyonlar
Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı
hastalardakomplikasyonların
(patolojik kırık, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale veya hiperkalsemi) önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi (albümine göre-düzeltilmiş serum kalsiyumu olarak tanımlanır (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/1]) tedavisinde kullanılır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:
Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi
Erişkinler ve yaşlılar
Kemik tutulumu olan erişkin ve yaşlı ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 mİ a/h % 0.9 sodyum klorür veya a/h % 5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli ve her 3 ila 4 haftada bir en az 1S dakika devam eden bir intravenöz infuzyon ile verilmelidir.
Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 IU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.
Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi
Erişkinler ve yaşlılar
Hiperkalsemide (albumine göre düzeltilmiş serum kalsiyumu D12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/1) erişkin ve yaşlı hastalarda önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti 100 mİ a/h %0.9 sodyum klorür veya a/h %5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli, en az 15 dakikalık tek bir intravenöz infuzyon ile verilmelidir. OSTEZOLEN uygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra hastaların yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.
Uygulama şekli:
OSTEZOLEN hastalara sadece intravenöz bifosfonatlan uygulama konusunda deneyimli sağlık uzmanlan tarafından uygulanmalıdır.
OSTEZOLEN, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infuzyon solüsyonları ile karıştırılmamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayrı olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.
Hastaların OSTEZOLEN uygulamasından önce ve sonrasında yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.
Düşük OSTEZOLEN dozlarının hazırlanma talimatı
30 ila 60 mL/dak KLkr olarak tanımlanan hafif ila orta derecede renal bozukluğu olan hastalarda, maligniteye bağlı hiperkalsemisi olanlar haricinde azaltılmış OSTEZOLEN dozajları önerilmektedir.
Azaltılmış dozlarda OSTEZOLEN konsantre çözelti hazırlamak üzere gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin:
4,4 mİ 3.5 miligramlık doz için
4.1 mİ 3.3
miligramlık
doz için
3.8 mİ 3.0 miligramlık doz için
Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 mİ, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h %5 glukoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 15 dakikadan daha kısa sürmeyecek tek bir intravenöz infuzyon şeklinde verilmelidir.
özel popfilasyonlara ilişkili ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:
Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda OSTEZOLEN tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydalan değerlendirildikten sonra düşünülmelidir. Serum kreatinin düzeyi >400 mikromol/litre veya >4.5 mg/dl olan hastalar, klinik çalışmalara alınmamıştır. Serum kreatinin düzeyi <400 ıımol/1 ya da <4.5 mg/dl olan maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).
Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi: Multiple miyeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonlan olan hastalarda OSTEZOLEN tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (KLkr) ölçülmelidir. Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullanılarak, serum kreatinin düzeylerinden hesaplanır. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30 ml/dak olarak saptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara OSTEZOLEN verilmesi önerilmemektedir. Serum kreatinin düzeyi >265 mikromol/1 veya >3.0 mg/dl olan hastalar, OSTEZOLEN ile yapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.
Kemik metastazları olan ve tedavinin başlatılmasından önce hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) olan hastalarda, aşağıdaki OSTEZOLEN dozlarının kullanılması önerilir (bkz Bölüm 4.4 özel
kullanım
uyanlan ve önlemleri):
Başlangıçtaki
| kreatinin
| klerensi önerilen OSTEZOLEN dozu
|
(ml/dakika)
|
>60
|
| 4.0 mg
|
50-60
|
| 3.5 mg*
|
40-49
|
| 3.3 mg*
|
30-39
|
| 3.0 mg*
|
*Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mg*saat/l) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika) olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek EAA değerinin kreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı olması beklenmektedir.
Tedavinin başlangıcım takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her OSTEZOLEN dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavi durdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:
/
• Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (<1.4 mg/dl), >0.5 mg/dl yükselme
• Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (>1.4 mg/dl), >1.0 mg/dl yükselme
Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlarda OSTEZOLEN tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4 özel kullanım uyanlan ve önlemleri). OSTEZOLEN tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devam edilmelidir.
Karaciğer yetmezliği: Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.
Pediyatrik popûlasyon: OSTEZOLEN'nin pediatrik hastalardaki güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir.
Geriyatrik popûlasyon: Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. 43. Kontrendikasyonlar
• OSTEZOLEN; zoledronik asite veya diğer bifosfonatlara ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı klinik olarak anlamlı aşın duyarlılığı olan hastalarda.
• Gebelik ve emzirme durumlarında (bkz. Bölüm 4.6.Gebelik ve laktasyon) kontrendikedir.
4.4. özel kullanım uyanlan ve önlemleri
Hastalar OSTEZOLEN uygulamasından önce yeterince hidrate olmaları açısından değerlendirilmelidirler.
Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşın hidrasyondan sakmılmalıdır.
OSTEZOLEN tedavisine başlandıktan sonra, albümine göre düzeltilmiş serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolik parametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi, hipofosfatemi ya da hipomagnezemi oluşursa, kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemiş hiperkalsemili hastalarda genellikle hafif derecede de olsa böbrek bozukluğu mevcut bulunduğundan, böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.
OSTEZOLEN ile tedavi edilen hastalar eşzamanlı olarak zoledronik asit içeren başka ürünler ile tedavi edilmemelidir. OSTEZOLEN diğer bisfosfonatlarla birlikte kullanılmamalıdır, çünkü bu ajanlann kombine etkileri bilinmemektedir.
OSTEZOLEN ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiş olsa da, bisfosfonat alan asetilsalisilik aside karşı duyarlı astmatik hastalarda bronkokonstriksiyon yaptığı bildirilmiştir.
Böbrek yetmezliği:
Maligniteye bağlı hiperkalsemisi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma gösteren hastalar, OSTEZOLEN ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecek riskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak, uygun bir şekilde değerlendirilmelidir.
Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla tedavi karan verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.
Bifosfonatlann böbrek fonksiyon bozukluğu raporlanyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcut böbrek yetmezliği, çoğul OSTEZOLEN uygulamaları veya diğer bisfosfonat uygulamaları, nefrotoksik ilaç kullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa süreli bir infuzyonun kullanılması gibi faktörlerdir. 4 miligramlık OSTEZOLEN dozunun 15 dakikadan daha kısa sürmeyen bir infuzyonla verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de kötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek doz OSTEZOLEN kullanımından sonra hastalarda, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi rapor edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla önerilen dozlarla kronik OSTEZOLEN tedavisi uygulanan hastalarda da, daha seyrek olsa da yükselebilir.
Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her OSTEZOLEN dozundan önce değerlendirilmelidir. Hafif-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazları olan hastalarda tedaviye başlandığında, daha düşük OSTEZOLEN dozlannm kullanılması önerilir. Tedavi sırasında böbrek fonksiyonlan kötüye giden hastalarda OSTEZOLEN tedavisine ancak, serum kreatinin düzeyleri başlangıç değerinden en fazla %10 yüksek olması durumunda tekrar başlanmalıdır (bkz Bölüm
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyondaki klinik güvenlilik ve farmakokinetik verilerin sınırlı olmasından ve OSTEZOLEN dahil, bifosfanatlarla tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğu riski olmasından dolayı, OSTEZOLEN kullanımı önerilmez.
Klinik çalışmalarda şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, tedavi başlangıcındaki serum kreatinin düzeyleri, maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalannda >400 ıımol/1 veya >4.5 mg/dl; kanser ve kemik metastazı olan hastalarda >265 ^mol/1 veya >3.0 mg/dl) olan hastalar olarak tanımlanmıştır. Farmakokinetik çalışmalarda ise şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar başlangıçtaki kreatinin klerensi <30 ml/dakika olan
Karaciğer yetmezliği:
Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.
Çene osteonekrozu (ONJ):
OSTEZOLEN da dahil olmak üzere bifosfonat içeren tedavi kürü alan kanserli hastalarda çene osteonekrozu bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu kemoterapi ve kortikosteroid de alan hastalardır. Birçok hastada osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomları görülmüştür.
Pazarlama sonrası deneyim ve literatür, çene osteonekrozu bildirimlerinin büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) ve dental duruma (diş çekimi, periodontal hastalık, zayıf bir şekilde monte edilmiş takma dişleri içeren lokal travma) dayandığını ileri sürmektedir.
Kanser hastalan, iyi oral hijyeni korumalı ve bifosfonatlarla tedaviye başlamadan önce koruyucu diş hekimliği ile diş muayenesi olmalıdırlar.
Bu hastalar, tedavi süresince, eğer mümkün ise invasiv dental uygulamalardan uzak durmalıdırlar. Bifosfonat tedavisi esnasında, çene osteonekrozu gelişen hastalarda, diş ameliyatlan durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda, bifosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azaltıp azaltmadığına dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. Tedavi eden doktorun klinik görüşü, yarar/risk değerlendirmesine dayanarak her hastanın tedavi planını yönlendirmelidir.
Atipik femur kırıklan:
Bifosfonat tedavi ile başlıca osteoporoz için uzun süreli tedavi gören hastalarda atipik femur kırıklan bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblik
kırıklar
femur boyunca küçük trokanterden suprakondiler açıklığa kadar herhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kınklar minimal travma sonrasında veya travma yokluğunda meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kınğı ile başvurmadan önce haftalar ila aylar boyunca, sıklıkla stres kınklannın radyolojik görüntüleme özelliğini yansıtan uyluk veya kasık ağnsı yaşar. Kmklar sıklıkla iki taraflıdır; bu nedenle femur kınğı yaşayan OSTEZOLEN ile tedavi edilen hastalarda kontralateral femur da muayene edilmelidir. Bu kınklann iyileşmesinin kötü olduğu bildirilmiştir. Atipik femur kınğı şüphesi olan hastalarda hastanın kişisel fayda risk profiline dayalı olarak değerlendirilmesi esnasında OSTEZOLEN tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. OSTEZOLEN ile tedavi edilen hastalarda atipik femur kınğı raporlan bildirilmiştir; ancak OSTEZOLEN tedavisi ile nedensellik belirlenememiştir.
OSTEZOLEN tedavisi sırasında hastalara herhangi bir kalça, uyluk veya kasık ağnsını doktorlanna bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalar tam olmayan femur kınğı açısından değerlendirilmelidir.
Kas iskelet ağrıları:
Pazarlama sonrası deneyimde, OSTEZOLEN dahil bifosfonal alan hastalarda şiddetli ve seyrek olarak güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Semptomların başlamasına kadar geçen süre tedaviye başladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra hastaların çoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bifosfonat ile yeniden tedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.
Hipokalsemi:
OSTEZOLEN ile tedavi edilen hastalarda hospitalizasyona gerek duyulacak derecede hipokalsemi bildirilmiştir. Şiddetli hipokalsemi vakalarına sekonder olarak kardiyak aritmi ve nörolojik advers olaylar (nöbetler, tetani ve hissizlik) bildirilmiştir. Bazı durumlarda, hipokalsemi yaşamı tehdit edebilir.
Sodyum içeriği:
Bu tıbbi ürün her 5 mililitresinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.
Mannitol içeriği:
OSTEZOLEN'in içeriğinde bulunan mannitol nedeniyle hafif derecede laksatif etkisi olabilir.
Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Dikkate alınması gereken, öngörülen etkileşimler:
OSTEZOLEN gibi bifosfonatlar aminoglikozidler ile birlikte uygulandıklarında, her iki ilacın da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucunda gerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne alınarak dikkatli olunması önerilir.
Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır.
OSTEZOLEN, antianjiogenik ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakaları gözlendiğinden, bu ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulandığında dikkat gösterilmelidir.
Etkileşimlerin yokluğu:
Kl
inik
çalışmalarda OSTEZOLEN yaygm olarak kullanılan antikanser ajanları, diüretikler, antibiyotikler ve analjeziklerle eşzamanlı olarak uygulanmış ve klinik açıdan belirgin etkileşimler meydana gelmemiştir.
Multiple miyelomlu hastalarda OSTEZOLEN, talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek yetmezliği riski artabilir.
özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye Gebelik kategorisi: D.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların, OSTEZOLEN tedavisi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamaları gerekmektedir. OSTEZOLEN, gebelik sırasında kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi
Zoledronik asitin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
OSTEZOLEN, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Zoledronik asitin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Zoledronik asitin süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. OSTEZOLEN, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği/ Fertilite
Zoledronik asit sıçanlarda parental ve Fİ neslinin fertflitesi üzerindeki potansiyel advers etkiler açısından değerlendirilmiştir. Bu, bileşiğin iskelet kalsiyum metabolizmasını inhibe etmesi sonucu doğum dönemi hiperkalsemi ile ilişkili olduğu kabul edilen aşın farmakolojik etkiler, bir bifosfonat sınıfı etkisi olan distosi ve çalışmanın erken sonlandınlması ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle bu bulgular zoledronik asidin insanlarda fertilite üzerindeki kesin etkisini belirlemek açısından yetersiz.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Baş dönmesi ve uyku hali gibi yan etkilerin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri olabilir. OSTEZOLEN kullanımı esnasında araç ve makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.
4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti:
OSTEZOLEN uygulamasını takiben üç gün içinde yaygın olarak, kemik ağrısı, ateş, yorgunluk, eklem ağrısı, kas ağrısı ve titremeleri içeren semptomlarla bir akut faz reaksiyonu, bildirilmiştir; bu semptomlar genellikle birkaç gün içerisinde düzelir (bkz., Seçili advers reaksiyonun tanımı alt bölümü).
Onaylanmış endikasyonlannda OSTEZOLEN ile belirlenen önemli riskler şunlardır: renal fonksiyon bozukluğu, çene osteonekrozu, akut faz reaksiyonu hipokalsemi, oküler advers olaylar, atrial fibrilasyon ve anafilaktik reaksiyon. Bu advers reaksiyonların her biri için sıklıklar aşağıda sunulmaktadır.
Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Anemi
Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Pansitopeni
Bağışıklık sistemi hastalıktan
Yaygın olmayan: Aşın duyarlılık reaksiyonu Seyrek: Anjiyonörotik ödem
Psikiyatrik hastalıkları
Yaygın olmayan: Anksiyete, uyku bozukluğu
Seyrek: Konfiizyon
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı
Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezi, tat bozuklukları, hipoestezi, hiperestezi, tremor, uyku hali
Göz hastalıktan
Yaygın: Konjonktivit
Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz akı iltihabı, göz yanması Çok seyrek: Üveit, episklerit
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hipotansiyon, atriyal fibrilasyon, dolaşım sisteminde çöküş veya senkopa yol açan hipotansiyon Seyrek: Bradikardi
Solunanı, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın olmayan: Dispne, öksürük, bronkokonstriksiyon Seyrek: interstisyel akciğer hastalığı
Gastrointestinal hastalıkları Yaygın: Bulantı, kusma, anoreksi
Yaygın olmayan: Diyare, konstipasyon, karın ağnsı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu Deri ve dert altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın: Kemik ağnsı, miyalji, artralji, genel ağn Yaygın olmayan: Çene osteonekrozu, kas kramplan
Böbrek ve idrar hastalıktan
Yaygın: Böbrek bozukluğu
Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği, hematüri, proteinüri
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Yaygın: Ateş, grip benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil) Yaygın olmayan: Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağn, iritasyon, şişme, sertleşme, kızarma dahil), göğüs ağnsı, kilo artışı, anafüaktik reaksiyon/şok, ürtiker
Laboratuvar Bulguları
Çok yaygın: Hipofosfatemi
Yaygın: Kan kreatinini ve kan üresinde artış, hipokalsemi Yaygın olmayan: Hipomagnezemi, hipokalemi
Seyrek: Hiperkalemi, hipematremi
Seçilmiş istenmeyen etkilerin tanımlan:
Renal fonksiyon bozukluğu:
OSTEZOLEN renal fonksiyon bozukluğu raporlan ile ilişkilendirilmiştir. Kemiği tutan ilerlemiş maligniteleri olan hastalarda iskeletle ilişkili olaylann önlenmesi için OSTEZOLEN kayıt çalışmalanndan elde edilen güvenlilik verilerinde yapılan birleştirilmiş bir analizde, OSTEZOLEN ile ilişkili olduğundan şüphe edilen renal fonksiyon bozukluğu advers olaylarının sıklığı (advers reaksiyonlar) şu şekildedir multipl miyelom (%3.2), prostat kanseri (%3.1), meme kanseri (%4.3), akciğer ve diğer solid tümörler (%3.2). Renal fonksiyonda bozulma potansiyelini artırabilecek faktörler dehidratasyon, önceden mevcut olan renal bozukluk, çok sayıda OSTEZOLEN veya diğer bifosfonat siklusunun yanı sıra eşzamanlı nefrotoksik tıbbi ürünlerin kullanılması veya hali hazırda önerilenden daha kısa bir infuzyon süresinin kullanılmasını içerir. Hastalarda ilk veya tekli OSTEZOLEN dozundan sonra renal bozukluk, renal yetmezliğe ilerleyiş ve diyaliz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
Çene osteonekrozu:
Özellikle kanseri bulunan ve OSTEZOLEN da dahil olmak üzere bifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakalan (başlıca çene) bildirilmiştir. Bu hastaların çoğunda osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomlan görülmüştür ve kanser hastalanyla ilgili raporlann çoğunda diş çekimi veya diğer diş ameliyatlan yer almaktadır. Çene osteonekrozunun, kanser teşhisi, eşlik eden tedaviler (örn: kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumlan (örn: anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olan oral hastalıklar) kapsayan iyi dokümante edilmiş risk faktörleri mevcuttur. Nedensellik ilişkisi tayin edilmemiş olmakla beraber, iyileşme sürecini uzatabileceğinden dolayı, diş ameliyatlarının yapılmaması konusunda ihtiyatlı olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
Atriyal fibrilasyon:
Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü bir çalışmada, atriyal fibrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda sırasıyla %2.5 (3862 hastanın 96'sında) ve %1.9 (3852 hastanın 75'inde) olarak tespit edilmiştir. Atriyal fibrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alanlarda, sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 51'inde) ve % 0.6 (38S2 hastanın 22'sinde)'dır. Bu çalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg OSTEZOLEN (zoledronik asit) ile yapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyal fibrilasyonun insidansmda görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.
Akut faz reaksiyonu:
Bu advers ilaç reaksiyonu; ateş, kas ağrısı, baş ağrısı, ekstremitelerde ağrı, bulantı, kusma, diyare ve eklem ağrısını içeren semptomlar grubundan oluşur. Başlangıç zamanı OSTEZOLEN infiizyonu sonrası <3 gündür ve reaksiyon aynı zamanda “grip benzeri” veya “doz sonrası” semptomlar terimleri kullanılarak da tanımlanır.
Atipik femur kırıklan:
Pazarlama
sonrası deneyimlerde şu reaksiyonlar bildirilmiştir (seyrek sıklıkta): atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kınklan (bifosfanatlann sınıf etkisi).
Hipokalsemiye bağlı advers reaksiyonlar:
Hipokalsemi OSTEZOLEN'nin onaylı endikasyonlannda kullanımında önemli bir risk olarak
tanımlanmıştır.hissizlik)
arasında bir ilişki olduğuna dair kanıt bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4 özel kullanım uyanları ve önlemleri).
Doz aşımı ve tedavisi
OSTEZOLEN'nin akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Zoledronik asidin 48 mg'ma kadar doz uygulama hatası bildirilmiştir. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrek yetmezliği dahil) ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormallikleri gözlenmiş olduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) dikkatle izlenmelidirler. Hipokalsemi gözlendiği takdirde, klinik endikasyona uygun olarak kalsiyum glukonat infuzyonlan uygulanmalıdır.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC kodu: M05BA08
Zoledronik asit, başlıca kemik üzerine etkili bifosfonatlar sınıfının oldukça güçlü bir üyesidir. Bugüne
kadar
bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörlerinden biridir.
Bifosfonatlann kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afmitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık değildir. Uzun süreli hayvan çalışmalannda, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz bir şekilde etkilemeksizin inhibe ettiği gösterilmiştir.
Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:
•In vivo:
osteoklastik kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu kemik iliğindeki mikroortamı tümör büyümesine daha az uygun hale getirir. Anti-anjiyojenik aktivite ve analjezik aktivite.
• İn vitro:
osteoblast proliferasyonunun inhibisyonu, tümör hücreleri üzerinde direkt sitostatik ve pro-apoptotik aktivite, diğer anti-kanser ilaçlanyla sineıjistik sitostatik etki ve anti-adezyon/invazyon aktivitesi.
Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesinde klinik çalışma sonuçlan:
Prostat kanseri hastalarında Zoledronik Asit, İskeletle İlişkili Olaylar (SRE'ler) açısından (4 mg Zoledronik Asit alan 214 erkeğe karşı plasebo alan 208 erkek ile) karşılaştmlmıştır. Tedavinin ilk 15 ayından sonra, 186 hasta, 9 ay daha devam ederek 24 aylık çift kör tedavinin toplam süresini tamamlamıştır. En az bir SRE yaşayan hastaların oram (Zoledronik Asit ile % 38'e karşı, plasebo ile % 49, p=0.028), ilk SRE'ye kadar geçen medyan süre (plasebo için 321 güne karşı Zoledronik Asit 4 mg için 488, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı açısından (4 mg Zoledronik Asit için 0.77, plasebo için 1.47, P=0.005) 4 mg Zoledronik Asit, plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır. Zoledronik Asit grubunda placeboya oranla iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizlerinde
%
36 risk azalması gösterilmiştir (p=0.002). Ağn skorları başlangıçta ve çalışma süresince periyodik olarak ölçülmüş, Zoledronik Asit alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağn artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda anlamlı seviyeye ulaşmıştır. Patolojik kırık yakınması Zoledronik Asit hastalarında daha az sayıda ortaya çıkmıştır. Blastik lezyonlan olan hastalarda tedavi etkileri daha az belirgin olmuştur.
NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123
hastanınhastanın
plasebo ile tedavi edildiği ikinci bir çalışmada, Zoledronik Asit iskelet ile ilişkili olayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yaşam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda SRE sayısını azaltmış ve bir SRE'ye kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır. Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26'sı, çalışmamn 21 ayım tamamlamıştır. 4 mg, Zoledronik Asit, iskelet ile ilişkili olayları olan hasta oranını (4 mg Zoledronik Asit için %39, plasebo için %48, p= 0.039), ilk SRE'ye kadar geçen medyan süreyi (4 mg Zoledronik Asit için 236 gün, plasebo için 155 gün, pF=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidite oranının yıllık sıklığı azalmıştır (4 mg Zoledronik Asit için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012). Plasebo ile karşılaştırılan Zoledronik Asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri ile % 30.7 risk azalması gösterilmiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarındaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir.
En az 1 kemik lezyonu olan multipl miyelom ya da meme kanserli 1222 hasta, 4 mg Zoledronik Asit ile pamidronat 90 mg'ı karşılaştıran bir Faz III randomize, çift-kör çalışmada, (564 4 mg Zoledronik Asit, 558 pamidronat 90 mg), her 3 ila 4 haftada 4 mg Zoledronik Asit ile ya da 90 mg pamidronat ile tedavi edilmiştir. 606 hasta 12 ay süren, çift-kör uzatılmış faza alınmıştır. Toplam tedavi 24 ay sürmüştür. Sonuçlar, 4 mg Zoledronik Asit'in, iskelete bağlı olaylardan korunmada 90 mg pamidronat ile karşılaştırılabilir etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Çoklu olay analizleri ile, 4 mg Zoledronik Asit ile tedavi edilen hastalarda %16'lık anlamlı bir risk azalması (p=0.030) olduğu gösterilmiştir.
Kemik metastazları ya da osteolitik lezyonlan olan hastalarla gerçekleştirilen klinik
çalışmalarda,
tüm tedavi gruplan arasındaki (zoledronik asit 4 mg, ve pamidronat 90 mg ve plasebo) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştur.
Zoledronik Asit aynı zamanda, toplam iskeletle ilişkili olayların (SRE) sayısının (hiperkalsemi hariç ve daha önce geçirilmiş kırık açısından düzeltilmiş) toplam risk dönemine bölünmesiyle elde edilen SRE oranının etkisini belirlemek için,
memeÇalışmanınkadarnmlıanalizinde
(risk oranı=0.59, p=0.019) SRE'lerin riskim %41 oranında azaltmıştır.
Zoledronik Asit ile tedavi edilen grupta, başlangıca göre ağrı skorlarındaki azalma (Kısa Ağn Envanterine (BPI) göre) çalışmanın 4. haftasında başlayarak daha sonraki her zaman noktasında devam etmiş, plasebo grubundaki ağrı skoru ise başlangıca göre değişmeden kalmış ya da artmıştır. Zoledronik Asit, analjezik skorundaki kötüleşmeyi plaseboya göre daha fazla inhibe etmiştir. Ayrıca, Zoledronik Asit ile tedavi edilen hastaların %71.8'inin son gözlemde ECOG performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, placebo hastalarında bu oran % 63.1 olmuştur.
Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçlan:
Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımmda azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.
Zoledronik Asit'in etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanın sonuçlan, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar Zoledronik Asit 4 mg ve 8 mg'ın, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oram açısından pamidronat 90 mg'dan istatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumunun normalizasyonu 8 mg Zoledronik Asit ile 4. günde ve 4 mg Zoledronik Asit ve 8 mg ile 7. günde olmak üzere daha hızlı bulunmuştur. Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündür. 10. günde yanıt oram pamidronat 90 mg ile %70 iken Zoledronik Asit tedavi grubunda %87-88'dir. Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun >2.9 mmol/l'ye tekrar yükselmesi) kadar geçen medyan süre, Zoledronik Asit ile tedavi gören hastalarda 30 ila 40 gün iken pamidronat 90 mg tedavisi alanlarda 17 gün olmuştur. Sonuçlar, nükse kadar geçen sürede her iki Zoledronik Asit dozunun da istatistiksel olarak pamidronat 90 mg'dan üstün olduğunu göstermiştir. iki Zoledronik Asit dozu arasında istatistiksel anlamlı fark yoktur.
Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan hastalarla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, üç tedavi grubu arasındaki (zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ve pamidronat 90 mg) genel güvenilirlik profili, tip ve şiddet açısından benzer olmuştu
