KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ONTIRAN 2 g oral süspansiyon için granül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her tek dozluk poşet 2 g stronsiyum ranelat'a eşdeğer 2,56 g stronsiyum ranelat oktahidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Aspartam (E951)........................0.02 g
Mannitol (E421)........................ 0.963 g
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

Oral süspansiyon için açık sarı granüller.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Vertebral ve kalça kınkları riskini azaltmada postmenopozal osteoporoz tedavisinde endikedir (bkz bölüm 5.1).
Yetişkin erkeklerde osteoporoz nedeniyle artan kırık riskinin önlenmesinde endikedir (bkz bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

Önerilen günlük doz, oral yoldan günde bir kez 2 g'lık tek dozluk poşettir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi edilen hastalığın yapısı gereği, stronsiyum remelatm uzun süreli kullanımı amaçlanmıştır.
Stronsiyum ranelatm emilimi gıda, süt ve türevi ürünlerin tüketiminden etkilendiğinden ONTİRAN öğünler arasında kullanılmalıdır. Ancak yavaş emilimi dikkate alındığında, ONTİRAN yatmadan önce ve tercihen akşam yemeğinden en az iki saat sonra kullamimalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

Uygulama şekli:

Tek dozluk poşetteki granüller, bir bardak su içinde süspansiyon haline getirilerek kullamimalıdır. Her ne kadar çalışmalarda stronsiyum ranelatm hazırlandıktan sonra süspansiyon içinde 24 saat stabii kaldığı gözlemlenmiş olsa da, süspansiyon hazırlandıktan hemen sonra içilmelidir.
Stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalar, eğer gıda ile yeterli derecede karşılanmıyorsa, D vitamini ve kalsiyum takviyesi almalıdırlar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

ONTİRAN ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalara (kreatinin klerensi 30 ml/dak'ın altında) önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Hafıf-orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-70 ml/dak) doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz, bölüm
5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Stronsiyum ranelat hepatik yoldan mctabolize olmadığı için karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Stronsiyum ranelatm çocuklar ve 18 yaş altındaki gençlerde etkililiği ve güvenliliği üzerinde yeterli veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Stronsiyum ranelatm etkinliği ve güvenliliği osteoporozu olan post-menopozal kadınlarda (100 yaşına kadar) ve primer diz osteoartriti olan hastalarda geniş bir yaş aralığında kanıtlanmıştır. Yaşa ilişkin olarak doz ayarlamasma gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Aktif madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.
• Derin ven trombozu ve pulmoner embolizm dahil şu anda ya da daha önceden venöz tromboembolik (VTE) olaylara ilişkin Öyküsü olan hastalarda.
• Geçici ya da kalıcı olarak immobilize hastalarda örn. ameliyat sonrası iyileşme ya da uzatılmış yatak istirahati gibi.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Böbrek yetmezliği;
Stronsiyum ranelat ile tedavi edilen ve ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda kemik güvenliği verisinin yetersiz olması nedeniyle, ONTİRAN kreatinin klerensi 30 ml/dak'ın altında olan hastalara önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2). iyi medikal uygulamalar (GMP) gereğince, kronik böbrek rahatsızlığı olan hastalarda renal fonksiyonların periyodik takibi önerilmektedir. İleri derece böbrek yetmezliği gelişen hastalarda ONTİRAN ile tedaviye devam edilmesi, kişisel bazda düşünülmelidir.
Venöz tromboembolizm:
Faz III plasebo kontrollü çalışmalarda, stronsiyum ranelat tedavisi pulmoner embolizmi de içeren, venöz tromboembolizm (VTE) vakalannın yıllık görülme sıklığında artış ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu bulgunun nedeni bilinmemektedir. ONTİRAN, venöz tromboembolik olaylara ilişkin geçmiş öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm
4.3) ve VTE riski olan, hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır. VTE riski olan 80 yaşın üzerindeki hastalar tedavi edilirken, ONTİRAN ile sürekli tedavi gerekip gerekmediği tekrar değerlendirilmelidir. İmmobilizasyona yol açan bir hastalık veya durum oluşması halinde ONTİRAN mümkün olan en kısa sürede kesilmelidir (bkz, bölüm 4.3) ve uygun önleyici tedbirler alınmalıdır. Ortaya çıkan durum kaybolmadan ve hasta tam anlamıyla hareketli hale gelmeden, tedavi tekrar başlatılmamalıdır. VTE oluşması durumunda ONTİRAN sonlandınimalıdır.
Deri reaksiyonları:
Stronsiyum ranelat kullanımıyla, yaşamı tehdit edici kütanöz reaksiyonlar (Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ile sistemik semptomlann olduğu ilaç döküntüsü (DRESS) bildirilmiştir.
Hastalara belirti ve semptomlar konusunda öneride bulunulmalı ve hastalar, deri reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. SJS veya TEN oluşumu açısından risk, tedavinin ilk haftasında ve DRESS için genellikle 3-6 haftada en yüksektir.
SJS veya TEN (öm. sıklıkla su toplaması veya mukozal lezyonlar ile birlikte progresif deri döküntüsü) ya da DRESS (öm. döküntü, ateş, eozinofili ve sistemik semptomlar [öm. adenopati, hepatit, interstisiyel nefropati, interstisiyel akciğer hastalığı] veya belirtileri) mevcutsa, ONTİRAN tedavisi derhal sonlandırılmalıdır.
SJS, TEN veya DRESS'in kontrol altına alınmasında en iyi sonuçlar, erken tanıyla ve şüphelenilen ilacın derhal sonlandırılmasıyla elde edilir. ilacm erken aşamada sonlandırılması daha iyi prognozla ilişkilidir. Çoğu vakada, stronsiyum ranelatın sonlandınimasıyla ve gerektiğinde kortikosteroid tedavisine başlandıktan sonra DRESS'in sonucu olumlu olmaktadır. iyileşme yavaş olabilir ve bazı vakalarda, kortikosteroid tedavisi sonlandınidıktan sonra sendromun yinelediği bildirilmiştir.
Hastada ONTİRAN kullanımıyla SJS, TEN veya DRESS geliştiyse, bu hastada ONTİRAN herhangi bir zamanda tekrar başlatılmamalıdır.
Asya kökenli hastalarda seyrek olmasına rağmen ciltte döküntü, SJS ve TEN gibi hipersensitivite reaksiyonlannın görülme sıklığı daha yüksektir.
Laboratuvar testleri:
Stronsiyum, kan ve idrar kalsiyum konsantrasyonlarının tayininde kullanılan kolorimetrik metodlar ile etkileşmektedir. Bu durumda doğru kan ve idrar kalsiyum seviyelerini belirlemek için tıbben plazma atomik emisyon spektrometri veya atomik emilim spektrometri metodları kullam imalıdır.
Yardımcı maddeler;
ONTİRAN her poşette 0.963 g mannitol içermektedir. Mannitol, 10 g'm üzerindeki dozlarda hafif derecede laksatif etkiye neden olabilir.
ONTİRAN içerdiği fenilalanin sebebiyle, fenilketonürisi olan hastalara zararlı olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yemek, süt ve türevi ürünleri ve kalsiyum içeren ilaçlar stronsiyum ranelatın biyoyararlanımını yaklaşık %60-70 azaltabilmektedir. Bu nedenle ONTİRAN bu ürünleri tükettikten en az iki saat sonra kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).
Gastrointestinal seviyede divalent katyonlar oral tetrasiklinler ve kinolon antibiyotikler ile kompleks oluşturduğu ve emilimi azalttığı için, stronsiyum ranelat bu ilaçlarla aym anda alınmamalıdır. Tedbir olarak, oral tetrasiklinler veya kinolon antibiyotikleri ile tedavi sırasında ONTİRAN tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır.

In vivo

klinik çalışmalar, stronsiyum ranelat ile beraber veya iki saat önce alınan alüminyum ve magnezyum hidroksitlerinin, stronsiyum ranelat emiliminde az miktarda azalmaya (%20-25 eğri altında kalan alan (EAA) azalması) sebep olduğunu göstermektedir. Ancak antasid stronsiyum ranelattan 2 saat sonra alındığında emilim neredeyse etkilenmemektedir. Dolayısıyla, antasidlerin ONTİRAN'dan en az iki saat sonra alınması önerilmektedir. Ancak, ONTİRAN'ın önerilen kullanımının yatmadan önce olması sebebiyle, bu dozaj rejimi pratik olmadığından, ilaçların birlikte kullanımı kabul edilmektedir.
Oral yoldan alınan D vitamini takviyesi ile herhangi bir etkileşim gözlemlenmemiştir.
Klinik araştırmalarda, genellikle stronsiyum ranelat ile aynı anda reçete edilen medikal ürünlerle, hedef kitlede herhangi bir klinik etkileşim veya buna ilişkin olarak kan stronsiyum seviyelerinde artış gözlenmemiştir. Bu ürünler: non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) (asetilsalislik asit dahil), anilidler (örn. parasetamol), H2 blokeden ve proton pompası inhibitörleri, diüretikler, digoksin ve kardiyak glikozidler, organik nitratlar ve kardiyak hastalıklar için kullanılan diğer vazodilatörler, kalsiyum kanal blokerleri, beta blokerler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, selektif beta>2 adrenoseptör agonistleri, oral antikoagülanlar, platelet agregasyon inhibitörleri, statinler, fıbrat ve benzodiazepin türevleridir.

Özelilişkin ek bilgiler

Pediatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır,

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlariDoğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ONTİRAN sadece postmenopozal kadınlarda kullanım için önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Stronsiyum ranelatın gebelikte kullanımı ile ilgili herhangi klinik veri bulunmamaktadır. Yüksek dozlarda yapılan hayvan çalışmalarında gebe sıçan ve tavşanlann yavrularının kemikleri üzerinde geri dönüşümlü etkiler görülmüştür (bkz. bölüm 5.3).

ONTİRAN gebelik döneminde kazara kullanılıyorsa kullanımı kesilmelidir.

Laktasyon dönemi

Stronsiyum süte salgılanır. Stronsiyum ranelat emziren kadınlara verilmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda erkek ve dişi fertilitesi üzerinde etkisi gözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Stronsiyum ranelatın araç ve makine kullanma yetisine etkisi önemsenmeyecek kadar az ya da hiç yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profil özeti:
Stronsiyum ranelat ile yaklaşık 8000 katılımcıyı içeren klinik çalışmalar yapılmıştır. Stronsiyum ranelat'm uzun dönem güvenilirliği, faz III çalışmalar ile 60 ay süreyle stronsiyum ranelat (n=3352) veya plasebo (n=3317) kullanılarak postmenopozal osteoporozu olan kadınlarda değerlendirilmiştir. Çalışmaya alman hasta grubunda ortalama yaş 75'tir ve hastaların %23'ü 80 ile 100 yaş arasındadır.
Tedavi başlangıcında, 80 yaşın altı veya üzerinde fark olmaksızın tedavi gruplannda görülen advers etkilerin türü ve sıklığı arasında hiçbir fark görülmemiştir.
Stronsiyum ranelat ile genel advers etki oranı plasebo gurubundan farksızdır ve rastlanan advers etkiler genellikle hafif ve geçicidir. En sık görülen advers etki bulantı ve ishal olup genellikle tedavinin başında başlayıp, tedavinin ilerleyen safhalarında iki grup arasında fark gözlemlenmemiştir. Tedavinin durdurulma sebebi genellikle bulantıdır (Plasebo grubunda % 1.3 ve stronsiyum ranelat grubunda %2.2 oranındadır).
Faz

III

çalışmaları sırasında 5 yıl süresince gözlenen yıllık venöz tromboembolizm vakaları (VTE), stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalarda plaseboya karşı 1.4 mutlak riskle (CI %95, [1.0:2.0]) yaklaşık %0.7'dir (bkz bölüm 4.4).
Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:
Klinik çalışmalar ve/veya pazarlama sonrasında stronsiyum ranelat ile aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir.
Faz

III

klinik çalışmalarda stronsiyum ranelat tedavisiyle ilişkilendirilebilecek advers olaylar, istenmeyen etkiler olarak listelenmiştir (sıklık plaseboya karşı değerlendirilmiştir): Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100,<1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sistem organ sınıfı	Advers etkiyi tecrübe eden hasta oram (%)
Görülen sıklık:	Tedavi
Advers etki	Stronsiyum ranelat	Plasebo
	(n=3352)	(n=3317)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Bilinmiyor*:
Kemik iliği yetmezliği	-	-
Eozinofıli (ciltte aşırı duyarlılık	-	-
reaksiyonlan ile ilişkilendirilmiş)
Lenfadenopati (ciltte aşırı duyarlılık	-	-
reaksiyonlan ile ilişkilendirilmiş)

Psikiyatrik hastalıklar Bilinmiyor : Konfüzyon durumu Insomnia	-	-
Sinir sistemi hastalıkları Yaygm: Baş ağnsı	%3.3	%2.7
Bilinçte rahatsızlıklar	%2.6	%2.1
Hafıza kaybı	%2.5	%2.0
Yaygın olmayan: Nöbet	%0.4	%0.1
Bilinmiyor* Parastezi
Baş dönmesi	-	-
Vertigo	-	-
Vasküler hastalıklar Yaygın: Venöz tromboembolizm (VTE)	%2.7	%1.9
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Bilinmiyor : Bronşiyal hiperraktivite
Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Bulantı	%7.1	%4.6
İshal	%7.0	%5.0
Gevşek dışkı	%1.0	%0.2
Bilinmiyor : Kusma
Kann ağrısı	-	-
Oral mukozal iritasyon (stomatit ve /	-	-
veya ağızda ülserasyon) Gastroözofajeal reflü	_
Dispepsi	-	-
Kabızlık	-	-
Flatulans	-	-
Ağız kuruluğu	-	-
Hepato-bilier hastalıklar Bilinmiyor : Serum transaminazlarmda artış (ciltte
aşın duyarlılık reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş) Hepatit
Deri ve deri altı doku bozuklukları Yaygın: Dermatit	%2.3	%2.0
Egzama	%1.8	%1.4
Seyrek: DRESS (bkz bölüm 4.4)
Çok seyrek: Ciddi kütanoz advers reaksiyonlar:

Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz*** (bkz bölüm 4.4)

Bilinmiyor

:
Ciltte aşın duyarlılık reaksiyonları (döküntü, kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem)

Alopesi

_

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor

:
Kas-iskelet sistemi ağrıları (kas spazmı, miyalji, kemik ağrısı, artralji ve

ekstremitelerde ağrı)

_

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor

:
Periferal ödem Pireksi (ciltte aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş)

Kırgınlık

_

Araştırmalar

Yaygın:

Kreatinin kinaz (CK) aktivitesinde

artış

_


Pazarlama sonrası rapor edilen
Kas-iskelet bozuklukları bölümünde normal dağılımın üst limitinin 3 katından fazla. Pek çok vakada, bu değerler tedavide bir değişiklik yapılmaksızın normale dönmüştür.
*** Asya ülkelerinde

seyrek olarak

rapor edilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:
Klinik araştırmalarda, sağlıklı postmenopozal kadınlarda 25 gün boyunca tekrarlanan günde 4 g'lık stronsiyum ranelat uygulaması sonucunda, ilacın iyi tolere edildiği gözlemlenmiştir. Sağlıklı erkek gönüllülerde ise tek doz olarak uygulanan 11 g stronsiyum ranelat sonucunda herhangi bir semptom görülmemiştir.
Tedavi:
Klinik çalışmalarda uygulanan diğer doz aşımlan sonucunda (maksimum 147 gün boyunca günde 4 g'a kadar) tıbben herhangi bir olay gözlemlenmemiştir.
Süt veya antasitler aktif maddenin emilimini azaltmakta yardımcı olabilir. Doz aşımı durumunda absorbe olmamış ilaç kusma yolu ile atılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıkları tedavisi için ilaçlar - Kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen diğer ilaçlar ATC kodu: M05BX03

In vitro,

stronsiyum ranelat:
• Hem kemik doku kültüründe kemik yapımmı, hem de osteoblast prekürsör replikasyon ve kemik hücre kültüründe kolaj en sentezini artırır.
• Osteoklast farklılaşmasını ve rezorbsiyon aktivitesini azaltarak kemiğin tekrar rezorbsiyonunu azaltır.
Bunlar da, kemik döngüsünün kemik yapımı yönünde yeniden dengelenmesini sağlamaktadır.
Stronsiyum ranelatın aktivitesi çeşitli klinik olmayan deneylerde incelenmiştir. Özellikle, sağlam sıçanlarda, stronsiyum ranelat trabeküler kemik kütlesini, trabeküla sayısını ve kalınlığını artırmaktadır; bunlar da kemik gücünde iyileşmeye neden olmaktadır.
Tedavi edilen insan ve hayvanların kemik dokularında, stronsiyum genel olarak kristal yüzeye absorbe olup, yeni oluşan kemiğin apatit kristalindeki kalsiyumun yerini önemsiz miktarda alır. Stronsiyum ranelat kemiğin kristal özelliklerini değiştirmez. Faz III çalışmalarında günde 2 g stronsiyum ranelat ile 60 aylık tedavi sonrasında elde edilen iliyak krest kemiği biyopsilerinde, kemik kalitesi veya mineralizasyonunda azalma etkileri görülmemiştir.
Kalsiyumla karşılaştırıldığında, kemikte stronsiyum dağılımı (bkz. bölüm 5.2) ve stronsiyumun artmış X-ışmı emiliminin kombine etkisi, dual-foton X-ışını absorpsiyometri (DXA) ile yapılan kemik mineral yoğunluğu (BMD) ölçümünde artışa yol açmaktadır. Eldeki veri, bu faktörlerin stronsiyum ranelat 2g/gün ile 3 yıl tedavi sonrasında ölçülen BMD değişiminin %50'sine karşılık gelmektedir. Bu konu, stronsiyum ranelat ile tedavi süresince, BMD ölçümlerinin yorumlanması sırasında dikkate alınmalıdır. Stronsiyum ranelat tedavisinin kırılmaya karşı etkinliğini gösteren faz III çalışmalarında, ölçülen ortalama BMD artışı, lumbar kemikte yıllık yaklaşık %4 ve femur boynunda yıllık yaklaşık %2'dir; çalışmaya göre 3 yıllık tedavi sonunda lumbar kemikte %13-15, femur boynunda ise %5-6 artış gözlenmiştir.
Faz III çalışmalarda, plaseboyla karşılaştınIdığmda tedavinin üçüncü ayından itibaren 3 yıla kadar, kemik yapımının biyokimyasal markerleri (kemiğe özgü alkalin fosfataz ve tip I prokolajen'in C-terminal propeptidi) artmış ve kemik rezorbsiyonununkiler (serum C-telopeptid ve üriner N-telopeptid çapraz bağlantılar) azalmıştır.
Stronsiyum ranelatın farmakolojik etkilerinin yamsıra, kalsiyum ve paratiroid hormon (PTH) serum konsantrasyonlarında çok az azalma, kan fosfor konsantrasyonları ve toplam alkalin fosfataz aktivitesinde artış gözlemlenmiş ancak bunlann klinik sonuçları görülmemiştir.

Klinik etkinlik

Osteoporoz, normal genç popülasyonun ortalama değerinden 2,5 SD ve daha az belkemiği veya kalça BMD'si olarak tanımlanmaktadır. Postmenopozal osteoporozla İlişkilendirilen risk faktörleri arasında, düşük kemik kütlesi, düşük kemik mineral yoğunluğu, erken menopoz, sigara kullanımı hikayesi ve ailede osteoporoz hikayesi sayılmaktadır. Osteoporozım klinik sonucu kınklardır. Kırık riski, risk faktörlerinin sayısına bağlı olarak artmaktadır.
Postmenopozal osteoporozun tedavisi:
Stronsiyum ranelat'm kınğa karşı çalışma programı plasebo kontrollü, iki Faz III çalışmasından oluşmaktadır: SOTI çalışmasına, osteoporoz teşhisi konan (düşük lumbar BMD ve yaygın vertebra kırıkları) ve ortalama 70 yaş grubundaki 1649 postmenopozal kadın dahil edilmiştir. TROPOS çalışması, osteoporoz teşhisi konan (alt femoral boyun BMD ve yansından fazlasında yaygın kırık) ve ortalama 77 yaş grubundaki 5091 postmenopozal kadını içermektedir. SOTI ve TROPOS çalışmalan beraber, 80 yaşının üzerindeki 1556 hastayı

Tablo 2:

Kalça kmkları olan hastalardaki vakalar ve BMD <-2,4 SD (NHANES III) ve yaş

	Plasebo	Stronsiyum ranelat	Plaseboya karşı göreceli risk azalması (CI %95), p değeri
TROPOS	N=995	N=982
3 yıl boyunca kalça kırığı	%6,4	%4,3	%36 (0-59), p=0,046
Erkeklerde osteoporoz tedavisi: Stronsiyum ranelatm erkeklerde osteoporoz tedavisindeki etkililiği 2 yıllık, çift-kör, plasebo

kontrollü yüksek kırık riski bulunan (yaş ortalaması 72.7; ortalama lumbar BMD T-skoru -2.6; %28 yaygın vertebral kırık) 243 hasta (ITT popülasyonu, 162 hastaya stronsiyum ranelat verilmiştir) üzerinde yapılan çalışma ile kanıtlanmıştır. Çalışmanın genel analizleri 1. yılın sonunda yapılmıştır.
Tüm hastalara günlük kalsiyum (1000 mg) ve D vitamini (800 lU) takviyesi verilmiştir. Stronsiyum ranelat tedavisinin başlangıcından itibaren 6 ay gibi kısa bir zamanda plaseboya kıyasla BMD'de istatistiksel olarak anlamlı artışlar görülmüştür.
12 ayın sonunda ana etkililik kriteri olan ortalama lumbar omurga BMD'sinde postmenopozal kadınlar üzerinde yapılan pivotal kınk karşıtı Faz III çalışmalarında görülen ile benzer istatistiksel olarak anlamlı bir artış (%5.32; p<0.001) görülmüştür.
12 ay sonunda femur boynu BMD ve toplam kalça BMD'sinde istatistiksel olarak anlamlı artışlar (p<0.001) görülmüştür.

5.2. Farmakokinetık özellikler

Stronsiyum ranelat 2 stabil stronsiyum atomu ve 1 ranelik asit molekülünden oluşmakta ve organik kısım, moleküler ağırlık, farmakokinetik ve molekülün kabul edilebilirliği açısından en iyi uyuşmayı sağlamaktadır. Stronsiyum ve ranelik asidin farmakokinetiği, sağlıklı genç erkeklerde ve sağlıklı postmenopozal kadınlarda değerlendirilmiş, aynı zamanda yaşlı kadınlan da içeren postmenopozal osteoporozlu kadınlarda da uzun dönem etkileri gözlemlenmiştir.
Yüksek polaritesi sebebiyle ranelik asidin emilim, dağılım ve plazma proteinlerine bağlanması düşüktür. Ranelik asidin birikimi yoktur, hayvan ve insanlarda metabolizmasıyla ilgili bir kanıt görülmemiştir. Emilen ranelik eısit değişmeden böbrekler yoluyla elimine olmaktadır.

Emilim

:
2 g. stronsiyum ranelat oral alımmdan sonra, stronsiyumun mutlak biyoyararlammı yaklaşık %25'tir (aralık % 19-27). En yüksek plazma konsantrasyonlarına 2 g'lık tek doz alımmdan 3-5 saat sonra ulaşılmaktadır. Stronsiyum ranelatm kalsiyum veya gıda ile alımı, yemekten 3 saat sonra alınması ile karşılaştırıldığında stronsiyumun biyoyararlanımını yaklaşık %60-70 azaltmaktadır. Stronsiyumun göreceli yavaş emilimi sebebiyle, ONTİRAN alımmdan hemen önce veya sonra kalsiyum ve gıda alımmdan kaçımlmalıdır. Oral yoldan alınan D vitamininin stronsiyum ranelata maruz kalma üzerine hiçbir etkisi görülmemiştir.

Dağılım:

Stronsiyumun dağılma hacmi yaklaşık 1 L/kg.'dır. Stronsiyumun insan plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (%25) ve stronsiyumun kemik dokusuna yüksek afinitesi vardır. İliyak
krest kemiği biyopsilerinden ölçülen stronsiyum konsantrasyonlarmdan, günde 2 g stronsiyum ranelat ile 60 aya kadar tedavi edilen hastalarda 3 yıllık tedavi sonrasında kemik stronsiyum konsantrasyonunun bir platoya ulaşabildiği gözlenmiştir. Hastalarda tedavi haricinde stronsiyumun kemikten eliminasyon kinetiğini gösterecek veri bulunmamaktadır.

Bivotransformasvon:

Divalent katyon olduğundan, stronsiyum metabolize olmaz. Stronsiyum ranelat sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmemektedir.

Eliminasyon:

Stronsiyumun eliminasyonu zaman ve dozdan bağımsızdır. Stronsiyumun etkili yarılanma ömrü 60 saattir. Stronsiyumun atılımı böbrekler ve gastrointestinal sistem yoluyla olur. Plazma klerensi yaklaşık 12 mL/dak (CV %22) ve renal klerensi yaklaşık 7 mL/dak.'dır (CV %28).

Dogrusallık/dogrusal olmavan durum

:
Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrik popülasvon:

Popülasyon farmakokinetik verisi hedef popülasyonda, yaş ile stronsiyumun klerensi arasında bir ilişki göstermemektedir.

Böbrek vetmezligi:

Hafif ve orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-70 ml/dak), kreatinin klerensi azaldıkça stronsiyum klerensi de azalmakta (30-70 ml/dak kreatinin klerensinden yaklaşık %30 azalma), dolayısıyla stronsiyum plazma seviyelerinde artışa sebep olmaktadır. Faz III çalışmalarda, hastalann %85'inin kreatinin klerensleri 30 ile 70 ml/dak arasında, %6'sı 30 ml/dak'nm altındadır ve ortalama kreatinin klerensi yaklaşık 50 ml/dak'dır. Dolayısıyla, hafif ve orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.
İleri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dak'm altında), farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Karaciğer vetmezligi

:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Stronsiyumun farmakokinetik özellikleri nedeniyle herhangi bir etki beklenmemektedir.

5.3. Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veri, güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyele dayalı konvansiyonel çalışmalar temel alındığında, insanlar üzerinde belirli bir zarar olmadığı görülmektedir.
Sıçanlara kronik olarak oral yoldan verilen yüksek dozda stronsiyum ranelat, özellikle de kendinden kınklar ve gecikmiş mineralizasyon olmak üzere kemik ve diş anormalliklerine yol açmıştır. Bu etkiler kemik stronsiyum seviyelerinde uzun dönem klinik kemik stronsiyum seviyelerinde olduğundan 2-3 kat fazla bildirilmiştir ve tedavinin kesilmesiyle geri döndürülmektedir.
Sıçan ve tavşanlarda yapılan gelişme toksisitesi çalışmalarında, yavrularda kemik ve diş anormalliklerine (örneğin eğri uzun kemikler ve dalgalı kaburgalar) rastlanmıştır. Bu etkiler tedavinin kesilmesinden 8 hafta sonra geri döndürülebilmektedir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

Stronsiyum ranelat'ın çevresel risk değerlendirmesi Avrupa Çevresel Risk Değerlendirme Kılavuzu doğrultusunda yapılmıştır.
Bu değerlendirmelerin sonucu stronsiyum ranelat'm çevresel risk taşımadığı desteklenmiştir ve stronsiyum ranelat çevreye zararlı değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.L Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)
Aspartam (E951)
Maltodekstrin

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay
Sulandırılarak hazırlanan süspansiyon 24 saat boyunca stabildir. Buna rağmen, süspansiyonun hazırlandıktan hemen sonra içilmesi önerilir (bkz. bölüm 4.2).

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklanır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

12 n PET fılm/12|^ Al.Folyo/60

\ı

PE Film poşet folyo 28 poşet içeren kutu

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ PAZARLAMA VE SANAYİİ LTD. ŞTİ.
İnkılap Mah. Akçakoca Sok. No: 10 Ümraniye 34768 İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

239/19

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.12.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ