KALİKSİR 4 mg/5 mL İ.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

Damar içine uygulanır.

Etken Madde

Yardımcı maddeler

Bu Kullanma Talimatında:

1. KALIKSIR nedir ve ne için kullanılır?

2. KALIKSIR’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. KALIKSIR nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. KALIKSIR’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.KALIKSIR nedir ve ne için kullanılır?

KALİKSİR; damar içine uygulanan. 5 ml'lik flakon içerisinde takdim edilen renksiz ve berrak bir çözeltidir. Bu konsantre çözelti kullanılmadan önce seyreltilir. Her 5 ml çözelti 4 mg zoledronik asit adı verilen bir etkin madde içerir. KALİKSİR. bisfosfonatlar adındaki madde grubunun güçlü bir üyesidir.

KALİKSİR. teflon kaplı kauçuk tıpalı ve flip off kapaklı, 8 mL tip I şeffaf cam flakonlarda ve karton kutuda, 1 flakon içeren ambalajlarda piyasaya sunulmuştur.

KALİKSİR. toplar damarın içine infüzyon yoluyla verilir.

KALİKSİR, kemik metastazlarının (kanserin yayılması) tedavisinde ve tümöre bağlı hiperkalsemi olarak adlandırılan kan kalsiyum düzeyleri normalin üzerine çıkan hastalarda kandaki kalsiyum miktarının düşürülmesinde kullanılır. Ayrıca, kemik iliğinde gelişen bir kanser çeşidi olan multipl miyelom tedavisinde ve kemiği tutan ilerlemiş kanserli hastalarda iskeletle ilgili olayları önlemek için de kullanılır.

Zoledronik asit. etkisini kemiğe bağlanarak ve kemik değişim hızını azaltarak gösterir. Bu madde, tümör varlığına bağlı olarak kanda çok yüksek miktarda kalsiyum bulunması durumunda bu miktarı azaltmak için kullanılır. Tümörler normal kemik değişimini

kemikten kalsiyum açığa çıkma oranını artıracak şekilde hızlandırabilir. Bu durum habis (kötü huylu) hiperkalsemi (HCM) olarak bilinir.

Bu ilacın size neden verildiği konusunda sorularınız varsa doktorunuza danışınız.

3.KALIKSIR nasıl kullanılır ?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

Doktorunuz, hemşireniz ya da eczacınız tarafından verilen tüm talimatlara dikkatle uyunuz. Genellikle kullanılan doz 4 mg'dır.

Bir böbrek sorununuz varsa, doktorunuz daha düşük bir doz uygulayabilir.

İskeletle ilgili olayların önlenmesi amacıyla tedavi görüyorsanız, size 3-4 haftada bir kez KALİKSİR infüzyonu uygulanacaktır.

Habis (kötü huylu) hiperkalsemi için tedavi görüyorsanız, normalde size yalnızca bir KALİKSİR infüzyonu uygulanacaktır.

Uygulamaların hangi sıklıkta yapılacağına doktorunuz karar verecektir.

Uygulama yolu ve metodu

KALİKSİR, 30 dakika süreli bir intravenöz infüzyon ile tek seferde ve diğer ilaçlar ile karıştırılmadan tek başına verilmelidir.

Ayrıca, eğer hiperkalseminiz (kan kalsiyum düzeylerinin normalin üzerine çıkması) yoksa her gün ek olarak ağız yolu ile kalsiyum dozları ve D vitamini de almanız gerekebilir.

KALİKSİR'in size ne zaman uygulanacağına doktorunuz karar verecektir.

Çocuklarda kullanımı

Yaşlılarda kullanımı

Yaşlılarda kullanımı

Yaşlılarda kullanımı

Özel kullanım durumları

Böbrek sorununuz varsa, doktorunuz böbrek sorununuzun şiddet derecesine bağlı olarak daha düşük bir doz verebilir.

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik veriler sınırlıdır. Karaciğer yetmezliğiniz varsa, doktorunuz kullanacağınız KALİKSİR dozuna karar verecektir.

Doktorunuz ayrı bir tavsiyede bulunmadıkça, bu talimatları takip ediniz.

Eğer KALİKSİR 'in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla KALIKSIR kullanırsanız

KALİKSİR 'den kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla KALIKSIR kullanırsanız

KALIKSIR'i kullanmayı unuttuysanız

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

KALIKSIR ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

Doktorunuz KALİKSİR ile tedavinizin ne kadar süreceğini size bildirecektir. Doktorunuzdan habersiz tedaviyi erken kesmeyiniz, çünkü KALİKSİR tedavisini durdurmak hastalığınızın daha kötüye gitmesine neden olabilir.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi KALIKSIR’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

KALİKSİR'in kullanılması sonucunda aşağıda belirtilen yan etkiler ortaya çıkabilir:

Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır:

: 10 hastanın en az l'inde görülebilir.

:10 hastanın birinden az. fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir. : 100 hastanın birinden az, fakat 1.000 hastanın birinden fazla

:1.000 hastanın birinden az görülebilir. : 10.000 hastanın birinden az görülebilir.

Sıklığı bilinmeyen :Eldeki veriler ile belirlenemeyecek kadar az hastada görülebilir. Çok yaygın:

• Kanda düşük fosfat düzeyi.

Yaygın:

• Baş ağrısı ve ateş, yorgunluk, güçsüzlük, sersemlik, ürperme ve kemik, eklem ve kas ağrısından oluşan grip benzeri belirtiler,

• Kusma, mide bulantısı ve iştah kaybı gibi mide ve bağırsak tepkileri,

• Kırmızı kan hücrelerinin sayısının düşmesi (anemi),

• Kanda kalsiyum düzeyinin düşmesi,

• Kemik, eklem, kas ağrısı ve genel ağrı,

• Böbrek işlevinde değişiklikleri işaret eden kan test sonuçlan (yüksek kreatinin düzeyleri),

• Diğer bifosfonatlarla (KALİKSİR'in ait olduğu etkin madde grubu) tedavide de bildirildiği gibi konjonktivit (bir çeşit göz iltihabı).

Yaygın olmayan:

• Ağızda, dişlerde ya da çenede ağrı, ağzın içinde şişmiş yaralar, uyuşma ya da çenede ağırlık hissi veya herhangi bir dişin sallanması. Bunlar çenede kemik hasarının (osteonekroz) belirtileri olabilir. Bunlar gibi belirtileri yaşarsanız doktorunuza ya da diş hekiminize haber veriniz.

• Şiddetli böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere böbrek işlevinde değişiklikler. Bu tip değişikliklerin bu türdeki diğer ilaçlarla da ortaya çıktığı bilinmektedir. Aynca böbrek hastalığı vakalan da bildirilmiştir.

• Bronş büzülmesi, anjiyoödem gibi aşın duyarlılık belirtileri,

• Düşük kan basıncı,

• Göğüs ağnsı,

• Uygulama bölgesinde deri belirtileri (kızarma ve şişme), döküntü, kaşıntı

• Yüksek kan basıncı,

• Nefes darlığı,

• Baş dönmesi,

• Uyku bozuklukları,

• Ellerde ya da ayaklarda karıncalanma veya uyuşma.

• İshal,

• Beyaz kan hücrelerinin ve trombositlerin sayısının azalması,

• Kanda magnezyum ve potasyum düzeyinin düşük olması (Doktorunuz bu düzeyleri izleyecektir ve gerekli tehirleri alacaktır).

Seyrek:

• Çoğunlukla yüz ve boğazda şişme,

• Kanda potasyum ve sodyum düzeyinin artması,

• Yavaş kalp atışı,

• Zihin kanşıklığı.

Çok yaygın Yaygın

Yaygın olmayan görülebilir. Seyrek Çok seyrek

« ¹

Çok seyrek:

• Düşük kan basıncına bağlı olarak bayılma.

• Kapasite kaybına çok seyrek neden olan şiddetli kemik, eklem ve kas ağrısı.

• Uyku hali,

• Düzensiz kalp atışı,

• Hırıltı ya da öksürükle birlikte solunum güçlüğü,

• Gözde ağrıyla birlikte kızarma ve/veya şişme,

• Şiddetli alerjik yanıtlar,

• Kaşıntı ile birlikte ciltte döküntü.

Menopoz (adetten kesilme) sonrası osteoporoz tedavisi için zoledronik asit alan hastalarda düzensiz kalp atışı [atrival fıbrilasyon (kalpte bir çeşit atım bozukluğu)] da görülmüştür. Zoledronik asitin bu düzensiz kalp ritmine neden olup olmadığı halen açıklanmamış olmasına rağmen eğer zoledronik asit aldıktan sonra bu tip belirtileri yaşarsanız bunu doktorunuza bildiriniz.

Diğer bisfosfonatlar. aspirine aleıjisi olan astımlı hastalarda solunum güçlüğüne neden olabilir. Ama KALİKSİR ile ilgili olarak bu tür vakalar bildirilmemiştir.

Yan etkilerin raporlanması

5.KALIKSIR'in saklanması

*

 Seyreltme, buzdolabında saklama ve kullanım sonu arasındaki toplam süre 24 saati geçmemelidir.

KALİKSİR içeren çözelti, 30 dakika süreli bir intravenöz infüzyon ile verilir. Hastaların yeterli derecede hidrate olduğundan emin olmak amacıyla, hidrasyon durumu KALİKSİR uygulamasından önce ve soma değerlendirilmelidir.

• Cam şişelerle, bazı infüzyon torbası tipleriyle ve polivinilklorür, polietilen ve polipropilenden yapılmış infüzyon tüpleriyle (%0.9 a/h sodyum klorür %5 a/h glukoz çözeltisi ile dolu, kullanıma hazır) yapılan çalışmalarda KALİKSİR ile geçimsizlik gözlenmemiştir.

KALİKSİR'in intravenöz yolla uygulanan diğer maddelerle geçimliliğiyle ilgili herhangi bir veri bulunmadığından. KALİKSİR diğer ilaçlarla/maddelerle karıştırılmamalı ve her zaman ayrı bir infüzyon tüpü yoluyla verilmelidir.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KALİKSİR 4 mg/5 mİ İ.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

5 mİ konsantre çözelti:

Etkin madde:

Zoledronik asit monohidrat 4.264 mg

(4.00 mg zoledronik asit'e eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat dihidrat 27.344 mg

(24.0 mg Sodyum sitrat'a eşdeğer)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti.

5 ml'lik flakon içinde renksiz, berrak çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonlann (patolojik kınk, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale ve hiperkalsemi) önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi

Erişkinler ve yaslılar

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olaylann önlenmesinde önerilen doz, 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti, 100 mİ a/h % 0.9 sodyum klorür veya a/h % 5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli ve her 3 ila 4 haftada bir 30 dakika süreli bir intravenöz infüzyon ile verilmelidir.

Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 lU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:

Erişkinler ve yaslılar

Hiperkalsemide (albumin-düzeltilmiş serum kalsiyumu >12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/1) önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti, 100 mİ a/h % 0.9 sodyum klorür veya a/h % 5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli ve 30 dakika süreli bir intravenöz infüzyon ile tek seferde verilmelidir. KALİKSİR uygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra hastalann yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Uygulama şekli:

KALİKSİR, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştınimamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayn olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Düşük KALİKSİR dozlarının hazırlanma talimatı

Gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin;

4.4 mL 3.5 miligramlık doz için

4.1 mL 3.3 miligramlık doz için

3.8 mL 3.0 miligramlık doz için

Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 ml, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h %5 glikoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 30 dakika süreli bir intravenöz infüzyon ile tek seferde verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi;

Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda KALİKSİR tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydalan değerlendirildikten sonra düşünülmelidir. Serum kreatinin düzeyi >400 |imol/litre veya >4.5 mg/dl olan hastalar, klinik çalışmalara alınmamıştır. Serum kreatinini <400 ^mol/1 ya da <4.5 mg/dl olan maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullamm uyanlan ve önlemleri)

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi; Multiple myeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonlan olan hastalarda KALİKSİR tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (CLcr) ölçülmelidir. Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullanılarak, serum kreatinin düzeylerinden hesaplamr. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30 ml/dak olarak saptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara KALİKSİR verilmesi önerilmemektedir. Serum kreatinin düzeyi >265 |imol/l veya >3.0 mg/dl olan hastalar, KALİKSİR ile yapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

Kemik metastazları olan ve tedavinin başlatılmasından önce hafıf-orta şiddette böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) olan hastalarda, aşağıdaki KALİKSİR dozlarının kullanılması önerilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

* Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mg.saat/1) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika) olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek EAA değerinin kreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı olması beklenmektedir.

Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her KALİKSİR dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavi durdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

• Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (<1.4 mg/dl), >0.5 mg/dl yükselme

• Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (>1.4 mg/dl), >1.0 mg/dl yükselme

Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlarda KALİKSİR tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). KALİKSİR tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devam edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon:KALİKSİR'in pediyatrik hastalardaki güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

KALİKSİR; gebelik ve emzirmede, zoledronik asite veya diğer bifosfonatlara ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı klinik olarak anlamlı aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar zoledronik asit uygulamasından önce yeterince hidrate olmalan açısından değerlendirilmelidirler.

Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşın hidrasyondan sakınılmalıdır.

Zoledronik asit tedavisine başlandıktan sonra, serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolik parametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi. hipofosfatemi ya da hipomagnezemi oluşursa, kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemiş hiperkalsemili hastalarda genellikle bir derece böbrek bozukluğu mevcut bulunduğundan, böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.

KALİKSİR. Lusima ile aynı etken maddeye (zoledronik asit) sahiptir. KALİKSİR ile tedavi edilen hastalar eşzamanlı olarak Lusima ile tedavi edilmemelidir.

Böbrek yetmezliği;

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma kanıtı gösteren hastalar zoledronik asit ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecek riskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak uygun şekilde değerlendirilmelidir.

Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olaylann önlenmesi amacıyla tedavi karan verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.

Bifosfonatlarm böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcut böbrek bozukluğu, çoğul zoledronik asit siklüsler veya diğer bisfosfonat siklüsleri.

nefrotoksik ilaç kullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa bir infuzyonun kullanılmasını içermektedir. 4 miligramlık zoledronik asit dozunun 30 dakikadan daha kısa sürmeyen bir infüzyonla verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de kötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek doz zoledronik asit kullanımından sonra hastalarda, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi rapor edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla önerilen dozlarla kronik zoledronik asit tedavisi uygulanan hastalarda da. daha seyrek olarak yükselebilir.

Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her zoledronik asit dozundan önce değerlendirilmelidir. Hafıf-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazlan olan hastalarda tedaviye başlandığında, dalıa düşük zoledronik asit dozlannm kullanılması önerilir. Tedavi sırasında böbrek fonksiyonları kötüye giden hastalarda zoledronik asit tedavisine ancak, serum kreatinin düzeyleri başlangıç değerinden en fazla %10 yüksek olması durumunda tekrar başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Zoledronik asit dahil bifosfonatlann böbrek fonksiyonu üzerindeki potansiyel etkileri; aynca şiddetli böbrek yetmezliği (klinik çalışmalarda tanımlandığı üzere tedavi başlangıcındaki serum kreatinin düzeyleri maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalannda >400|amol/l veya >4.5mg/dl; kanser ve kemik metastazı olan hastalarda sırasıyla >265|imol/l veya >3.0 mg/dl) olan hastalarda geniş kapsamlı klinik güvenlilik verilerinin bulunmaması ve başlangıçta şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi <30 mL/dakika) olan hastalardaki farmakokinetik verilerin smırii olması nedeniyle; şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda zoledronik asit kullanılması önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sımrlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Çene kemiğinde osteonekroz:

Zoledronik asid de dahil olmak üzere bifosfonat içeren tedavi kürü alan kanserli hastalarda çene kemiğinde osteonekroz bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu kemoterapi ve kortikosteroid de alan hastalardır. Birçok hastada osteomiyelitin de dahil olduğu lokal infeksiyon semptomlan görülmüştür.

Pazarlama sonrası deneyim ve literatür, çene kemiğinde osteonekroz bildirimlerinin büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) ve dental duruma (diş çekimi, periodontal hastalık, zayıf bir şekilde monte edilmiş takma dişleri içeren lokal travma) dayandığını ileri sürmektedir.

Kanser hastalan, iyi oral hijyeni korumalı ve bifosfonatlarla tedaviye başlamadan önce koruyucu diş hekimliği ile diş muayenesi olmalıdırlar.

Bu hastalar, tedavi süresince, eğer mümkün ise invasiv dental uygulamalardan uzak durmalıdırlar. Bifosfonat tedavisi esnasında, çene kemiğinde osteonekroz gelişen hastalarda, diş ameliyatlan durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda, bifosfonat tedavisinin kesilmesinin çene kemiğinin osteonekroz riskini azaltıp azaltmadığına dair hiçbir veri bulunmamaktadır. Tedavi eden doktorun klinik görüşü, yarar/risk değerlendirmesine dayanarak her hastanın tedavi planını yönlendirmelidir.

Kas iskelet ağrıları;

Pazarlama sonrası deneyimde, bifosfonat alan hastalarda şiddetli ve seyrek olarak güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağnsı bildirilmiştir. Ancak bu raporlar seyrek olmuştur. Bu ilaç kategorisi zoledronik asidi de içermektedir. Semptomların başlamasma kadar geçen süre tedaviye başladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra hastaların çoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bifosfonat ile yeniden tedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.

Bu tıbbi ürün her 5 mililitresinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani sodyum içermediği kabul edilebilir.

Mannitol içerse de kullanım yolu ve dozu nedeniyle herhangi bir uyan gerekmemektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik olan ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Klinik çalışmalarda, zoledronik asit, klinikte görünür etkileşmeler meydana gelmeksizin yaygın olarak kullanılan antikanser ajanlar, diüretikler, antibiyotikler ve analjezikler ile bir arada uygulanmıştır. Zoledronik asit plazma proteinlerinein vitrobelirgin bağlanma göstermez ve insan P450 emzimlerini inhibe etmez (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler), ancak resmi boyutta klinik etkileşme çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit gibi bifosfonatlar aminoglikozidler ile birlikte uygulandıklarında, her iki ilacın da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucunda gerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne alınarak dikkatli olunması önerilir. Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında hipomagnezemi gelişme ihtimaline karşı da dikkatli olunmalıdır.

Multipl miyelom hastalannda, zoledronik asit gibi intravenöz bifosfonatlar talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek fonksiyon bozukluğu riski artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Zoledronik asidin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

KALİKSİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Sıçanlarda 0.2 mg/kg vücut ağırlığına eşit ve üzerindeki dozlarda teratojenik olduğu saptanmıştır. Tavşanlarda ise ne teratojenite ne de fetotoksisite bulunmamış ancak matemal toksisite saptanmıştır. KALİKSİR. gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Zoledronik asitin süt ile atılmasına yönelik iizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. KALİKSİR, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg-Tcg'a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de matemal toksisite bulunmuştur.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Zoledronik asit, 4 mg için advers reaksiyonların sıklığı temel olarak kronik tedaviden elde edilen verilere dayanmaktadır. Zoledronik asit ile advers etkiler genellikle hafif ve geçicidir ve diğer bifosfonatlar ile bildirilenlere benzerdir. Zoledronik asit ya da pamidronat 90 mg alan hastalann yaklaşık üçte birinde bu reaksiyonlann oluşması beklenebilir. İntravenöz uygulamada en sık grip-benzeri bir sendrom ortaya çıkmış, hastalann yaklaşık % 9'unda kemik ağnsı. ateş, yorgunluk ve rigor ile seyreden bir durum saptanmıştır. Hastaların yaklaşık % 3'ünde seyrek artralji ve miyalji vakaları bildirilmiştir.

Sıklıkla, böbrekle kalsiyum atılımındaki azalma, hastaların yaklaşık % 20'sinde serum fosfat düzeylerinde asemptomatik ve tedavi gerektirmeyen bir düşüş oluşturmaktadır. Hastalann yaklaşık % 3'ünde serum kalsiyumu asemptomatik hipokalsemik düzeylere düşebilir.

Zoledronik asit intravenöz infüzyonu takiben, bulantı (% 5.8) ve kusma (% 2.6) gibi gastrointestinal reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalann % Tinden daha azında infuzyon yerinde kızanklık veya şişme ve/veya ağn gibi lokal reaksiyonlar da gözlenmiştir.

Zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastaların % 1.5' inde anoreksi bildirilmiştir.

Az sayıda döküntü ya da kaşıntı vakası gözlenmiştir (%rden az).

Diğer bifosfonatlarda olduğu gibi, yaklaşık % Tinde konjonktivit vakaları bildirilmiştir.

Kemik metastazı görülen popülasyonda böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla ilgili bazı raporiar vardır (%2.3), bununla birlikte, bu hasta popülasyonundaki diğer risk faktörleri de bu duruma yol açmış olabilirler. Plasebo kontrollü çalışmalann toplu olarak değeriendirildiği verilere göre, zoledronik asit 4 mg alan hastalann %5.2'sinde buna karşılık plasebo alanlann %4.2'sinde şiddetli anemi (Hb<8.0 g/dl) bildirilmiştir.

Aşağıda sıralanan advers ilaç reaksiyonlan, daha çok zoledronik asit ile kronik tedavi uygulanmış klinik çalışmalardan elde edilmiştir:

Advers ilaç reaksiyonlan, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklanna göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:

Anemi

Yaygın olmayan:

Trombositopeni, lökopeni

Seyrek:

Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Aşın duyarlılık reaksiyonu

Seyrek:

Anjiyonörotik ödem

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan:

Anksiyete, uyku bozukluğu

Seyrek:

Konfuzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Başağnsı

Yaygın olmayan:

Baş dönmesi, parestezi, tat bozukluklan, hipoestezi, hiperestezi, tremor

Göz hastalıkları

Yaygın:

Konjonktivit

Yaygın olmayan:

Bulanık görme

Çok seyrek:

Üveit, episklerit

Kardiyak hastalıkları

Yaygm olmayan:

Hipertansiyon, hipotansiyon

Seyrek:

Bradikardi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan:

Dispne, öksürük

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygm:

Bulantı, kusma, anoreksi Yaygın olmayan:

Diyare, konstipasyon, kann ağnsı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan:

Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel ağn

Yaygın olmayan:

Kas kramplan

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın:

Böbrek bozukluğu Yaygın olmayan:

Akut böbrek yetmezliği, hematüri. proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın:

Ateş, grip-benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil)

Yaygın olmayan:

Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağn, iritasyon, şişme, sertleşme dahil), göğüs ağnsı, kilo artışı

Araştırmalar

Çok yaygın:

Hipofosfatemi

Yaygın:

Kan kreatinini ve kan üresinde artış ve hipokalsemi

Yaygın olmayan:

Hipomagnezemi, hipokalemi

Seyrek:

Hiperkalemi, hipematremi

Zoledronik asit ile gözlemlenmemiş olsa da, diğer bifosfonatlar, asetilsalisilik aside duyarlı astım hastalarında bronkokonstriksiyon ile ilişkilendirilmişlerdir.

Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü bir çalışmada, atriyal fıbrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda sırasıyla %2.5 (3862 hastanın 96'smda) ve %1.9 (3852 hastanın 75'inde) olarak tespit edilmiştir. Atriyal fıbrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alanlarda, sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 5Tinde) ve % 0.6 (3852 hastanın 22'sinde)'dır. Bu çalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ile yapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyal fıbrilasyonun insidansında görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

Pazarlama sonrası deneyim:

Zoledronik asit onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Bu bildirimler büyüklüğü kesin olarak bilinmeyen bir popülasyondan edinildiği ve kanşık faktörlere sebep olduğu için, sıklıklannın güvenilir biçimde tahmin edilmesi ya da ilaç maruziyeti ile nedensel bir ilişki belirlenmesi mümkün değildir. Özellikle kanser bulunan ve zoledronik asid de dahil olmak üzere (sevTek) bifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakaları (başlıca çene) bildirilmiştir. Bu hastaların çoğunda osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomlan görülmüştür ve kanser hastalanyla ilgili raporların çoğunda diş çekimi veya diğer diş ameliyatlan yer almaktadır. Çene osteonekrozunun. kanser teşhisi, eşlik eden tedaviler (örn: kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumlan (örn: anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olan oral hastalıklar) kapsayan iyi dökümante edilmiş risk faktörleri mevcuttur. Nedensellik ilişkisi tayin edilmemiş olmakla beraber, iyileşme sürecini uzatabileceğinden dolayı, diş ameliyatlannın yapılmaması konusunda ihtiyatlı olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Eldeki veriler çene kemiğinde osteonekroz bildirimlerinin büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) dayandığını ileri sürmektedir.

Çok nadir vakalarda, özellikle atriyal fıbrilasyon, somnolans, bronkokonstriksiyon, anafılaktik reaksiyon/şok, ürtiker, sklerit ve göz çukurunda iltihap gibi altta yatan risk faktörleri bulunan hastalarda hipotansiyon senkop ya da dolaşım kollapsına neden olmuştur.

4,9 Doz aşımı ve tedavisi

Zoledronik asidin akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sımrlıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrek yetmezliği) ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormallikleri gözlenmiş olduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi gözlendiği takdirde, klinik endikasyona uygun olarak kalsiyum glukonat infüzyonlan uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonat ATC Kodu: M05 BA08

Zoledronik asit, bifosfonatlann başlıca kemik üzerine etkili, yeni ve oldukça güçlü bir sımfının üyesidir. Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörlerinden biridir.

Bifosfonatlann kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afınitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık değildir. Uzun süreli hayvan çalışmalannda, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz etkilemeksizin inhibe ettiği gösterilmiştir.

Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

(zoledronik asit ile % 38'e karşı, plasebo ile % 49, p=0.028) ve ilk SRE'ye kadar geçen medyan süre (plasebo için 321 güne karşı zoledronik asit 4 mg için 488, p=0.009) açısından zoledronik asit 4 mg. plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır ve hasta başına düşen iskelet morbidité oranının yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronik asit 4 mg için 0.77, plasebo için 1.47, P=0.005). Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri % 36 risk azalması göstermiştir (p=0.002). Başlangıçta ağn ölçülmüş ve çalışma süresince periyodik olarak ölçüme devam edilmiştir. Zoledronik asit alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağn artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda önemli seviyeye ulaşmıştır. Daha az sayıdaki zoledronik asit hastasında bir patolojik kınk yakınması ortaya çıkmıştır. Tedavi etkileri blastik lezyonlan olan hastalarda daha az belirgin olmuştur. Etkinlik sonuçlan. Tablo l'de gösterilmektedir.

İkinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkili olayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yasam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda SRE sayısını azaltmış ve bir SRE'ye kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır. NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hasta zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hasta plasebo ile tedavi edilmiştir). Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26'sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır. Zoledronik asit 4 mg iskelet ile ilişkili olaylan olan hasta oranını (zoledronik asit 4 mg için %39, plasebo için %48, p= 0.039), ilk SRE'ye kadar geçen medyan süreyi (zoledronik asit 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidité orammn yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronik asit 4 mg için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012). Plasebo ile karşılaştınlan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri % 30.7 risk azalması göstermiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalanndaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir. Etkinlik sonuçlan Tablo 2'de gösterilmektedir.

* Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

** İskelete bağlı tüm olaylann sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan herbir olayın toplam sayısı NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı

son gözlemde ECOG performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, placebo hasta!armda bu oran % 63.1 olmuştur.

Sekil 1:

Tedavi grubu ve çalışmadaki zamana göre başlangıca göre Kısa Ağn Envanteri (BPI) ağrı skorundaki ortalama değişim.

Başlangıca göre BPI ortalama değişimi

Çalışmadaki zaman (hafta)

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

Zoledronik asidin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanın sonuçlan, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar Zoledronik asit 4 mg ve 8 mg'm, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg'dan istatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumunun normalizasyonu Zoledronik asit 8 mg ile 4. günde ve Zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ile 7. günde olmak üzere daha hızlı idi. Aşağıdaki yanıt oranlan gözlemlenmiştir:

Tablo 4: Maligniteye bağh hiperkalsemi birleştirilmiş çalışmalarında tam yanıt verenlerin oranı:

Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündü. 10. günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken Zoledronik asit tedavi grubunda %87-88 idi. Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun >2.9 mmol/l'ye tekrar yükselmesi) kadar geçen medyan süre, Zoledronik asit ile tedavi gören hastalard

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KALİKSİR 4 mg/5 mİ İ.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

5 mİ konsantre çözelti:

Etkin madde:

Zoledronik asit monohidrat 4.264 mg

(4.00 mg zoledronik asit'e eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat dihidrat 27.344 mg

(24.0 mg Sodyum sitrat'a eşdeğer)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti.

5 ml'lik flakon içinde renksiz, berrak çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Radyolojik yöntemlerle litik lezyon gösterilmiş olan multiple myelomalı hastalarda ve kemik metastazı olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili komplikasyonlann (patolojik kınk, omurilik sıkışması, radyasyon tedavisi, kemiğe yönelik cerrahi müdahale ve hiperkalsemi) önlenmesi ve maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi

Erişkinler ve yaslılar

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olaylann önlenmesinde önerilen doz, 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti, 100 mİ a/h % 0.9 sodyum klorür veya a/h % 5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli ve her 3 ila 4 haftada bir 30 dakika süreli bir intravenöz infüzyon ile verilmelidir.

Aynı zamanda hastalara günde 500 mg oral kalsiyum ve 400 lU D vitamini takviyesi yapılmalıdır.

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi:

Erişkinler ve yaslılar

Hiperkalsemide (albumin-düzeltilmiş serum kalsiyumu >12.0 mg/dl veya 3.0 mmol/1) önerilen doz 4 mg zoledronik asittir. Konsantre çözelti, 100 mİ a/h % 0.9 sodyum klorür veya a/h % 5 glukoz çözeltisi ile seyreltilmeli ve 30 dakika süreli bir intravenöz infüzyon ile tek seferde verilmelidir. KALİKSİR uygulanmadan önce ve uygulandıktan sonra hastalann yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Uygulama şekli:

KALİKSİR, kalsiyum ya da Ringer Laktat çözeltisi gibi iki değerlikli katyon içeren diğer infüzyon solüsyonları ile karıştınimamalıdır ve diğer tüm ilaçlardan ayn olarak, tek bir kerede, tek bir intravenöz solüsyon şeklinde uygulanmalıdır.

Düşük KALİKSİR dozlarının hazırlanma talimatı

Gereken hacimde sıvı konsantreyi, aşağıdaki gibi enjektöre çekin;

4.4 mL 3.5 miligramlık doz için

4.1 mL 3.3 miligramlık doz için

3.8 mL 3.0 miligramlık doz için

Çekilen miktardaki sıvı konsantre, 100 ml, steril a/h %0.9 sodyum klorür solüsyonu veya a/h %5 glikoz solüsyonu kullanılarak daha da seyreltilmelidir. Doz, 30 dakika süreli bir intravenöz infüzyon ile tek seferde verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi;

Maligniteye bağlı hiperkalsemisi (HCM) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda KALİKSİR tedavisi yalnızca, bu tedavinin riskleri ve faydalan değerlendirildikten sonra düşünülmelidir. Serum kreatinin düzeyi >400 |imol/litre veya >4.5 mg/dl olan hastalar, klinik çalışmalara alınmamıştır. Serum kreatinini <400 ^mol/1 ya da <4.5 mg/dl olan maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisi gören hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullamm uyanlan ve önlemleri)

Kemik tutulumu olan ileri evre kanserli hastalarda iskeletle ilişkili olayların önlenmesi; Multiple myeloması veya solid tümörlerin metastatik kemik lezyonlan olan hastalarda KALİKSİR tedavisine başlanırken, serum kreatinin düzeyleri ve kreatinin klerensi (CLcr) ölçülmelidir. Kreatinin klerensi, Cockfort-Gault formülü kullanılarak, serum kreatinin düzeylerinden hesaplamr. Tedaviye başlamadan önce, kreatinin klerensi <30 ml/dak olarak saptanan, ciddi böbrek bozukluğu olan hastalara KALİKSİR verilmesi önerilmemektedir. Serum kreatinin düzeyi >265 |imol/l veya >3.0 mg/dl olan hastalar, KALİKSİR ile yapılan klinik çalışmalara dahil edilmemiştir.

Kemik metastazları olan ve tedavinin başlatılmasından önce hafıf-orta şiddette böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) olan hastalarda, aşağıdaki KALİKSİR dozlarının kullanılması önerilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

* Dozlar, hedef EAA (Eğri altında kalan alan) değerinin 0.66 (mg.saat/1) (kreatinin klerensi 75 ml/dakika) olduğu öngörülerek hesaplanmıştır. Dozun böbrek bozukluğu olan hastalarda azaltılmasıyla elde edilecek EAA değerinin kreatinin klerensi 75 ml/dakika olan hastalardakiyle aynı olması beklenmektedir.

Tedavinin başlangıcını takiben, böbrek fonksiyonu izlenmeli ve her KALİKSİR dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli, eğer böbrek fonksiyonu kötüleşiyorsa, tedavi durdurulmalıdır. Klinik çalışmalarda böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi, aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

• Serum kreatinin düzeyi normal olan hastalar için (<1.4 mg/dl), >0.5 mg/dl yükselme

• Serum kreatinin düzeyi anormal olan hastalar için (>1.4 mg/dl), >1.0 mg/dl yükselme

Klinik çalışmalarda, kreatinin seviyesi başlangıç değerinin %10 limiti dahiline döndüğü durumlarda KALİKSİR tekrar kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). KALİKSİR tedavisine, tedavinin kesintiye uğramasından önceki dozla devam edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Pediyatrik popülasyon:KALİKSİR'in pediyatrik hastalardaki güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar

KALİKSİR; gebelik ve emzirmede, zoledronik asite veya diğer bifosfonatlara ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı klinik olarak anlamlı aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hastalar zoledronik asit uygulamasından önce yeterince hidrate olmalan açısından değerlendirilmelidirler.

Kalp yetmezliği riski olan hastalarda aşın hidrasyondan sakınılmalıdır.

Zoledronik asit tedavisine başlandıktan sonra, serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum düzeyleri, serum kreatinin gibi standart hiperkalsemi ile ilişkili metabolik parametreler dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi. hipofosfatemi ya da hipomagnezemi oluşursa, kısa vadeli destek tedavisi gerekli olabilir. Tedavi edilmemiş hiperkalsemili hastalarda genellikle bir derece böbrek bozukluğu mevcut bulunduğundan, böbrek fonksiyonunun dikkatle izlenmesi düşünülmelidir.

KALİKSİR. Lusima ile aynı etken maddeye (zoledronik asit) sahiptir. KALİKSİR ile tedavi edilen hastalar eşzamanlı olarak Lusima ile tedavi edilmemelidir.

Böbrek yetmezliği;

Maligniteye bağlı hiperkalsemi bulunan ve böbrek fonksiyonunda bozulma kanıtı gösteren hastalar zoledronik asit ile tedaviye devam edilmesinin olası yararlarının, ortaya çıkabilecek riskleri aşıp aşmadığı da göz önüne alınarak uygun şekilde değerlendirilmelidir.

Kemik metastazları olan hastalarda iskeletle ilişkili olaylann önlenmesi amacıyla tedavi karan verilirken, tedavinin etkisinin 2-3 ayda başlayacağı düşünülmelidir.

Bifosfonatlarm böbrek fonksiyon bozukluğu raporlarıyla ilişkisi vardır. Böbrek fonksiyonunda kötüleşme potansiyelini arttırabilecek faktörler, dehidrasyon, önceden mevcut böbrek bozukluğu, çoğul zoledronik asit siklüsler veya diğer bisfosfonat siklüsleri.

nefrotoksik ilaç kullanımı ya da halen önerilmekte olandan daha kısa bir infuzyonun kullanılmasını içermektedir. 4 miligramlık zoledronik asit dozunun 30 dakikadan daha kısa sürmeyen bir infüzyonla verilmesi risk azalması sağlarsa da, böbrek fonksiyonu yine de kötüleşebilir. Başlangıç dozunda veya tek doz zoledronik asit kullanımından sonra hastalarda, böbrek fonksiyonunda kötüleşme, böbrek yetmezliğinde ilerleme ve diyaliz gereksinimi rapor edilmiştir. Serum kreatinin düzeyleri, iskeletle ilişkili olayların önlenmesi amacıyla önerilen dozlarla kronik zoledronik asit tedavisi uygulanan hastalarda da. daha seyrek olarak yükselebilir.

Hastalardaki serum kreatinin düzeyleri, her zoledronik asit dozundan önce değerlendirilmelidir. Hafıf-orta şiddette böbrek yetmezliğiyle birlikte kemik metastazlan olan hastalarda tedaviye başlandığında, dalıa düşük zoledronik asit dozlannm kullanılması önerilir. Tedavi sırasında böbrek fonksiyonları kötüye giden hastalarda zoledronik asit tedavisine ancak, serum kreatinin düzeyleri başlangıç değerinden en fazla %10 yüksek olması durumunda tekrar başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Zoledronik asit dahil bifosfonatlann böbrek fonksiyonu üzerindeki potansiyel etkileri; aynca şiddetli böbrek yetmezliği (klinik çalışmalarda tanımlandığı üzere tedavi başlangıcındaki serum kreatinin düzeyleri maligniteye bağlı hiperkalsemi vakalannda >400|amol/l veya >4.5mg/dl; kanser ve kemik metastazı olan hastalarda sırasıyla >265|imol/l veya >3.0 mg/dl) olan hastalarda geniş kapsamlı klinik güvenlilik verilerinin bulunmaması ve başlangıçta şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi <30 mL/dakika) olan hastalardaki farmakokinetik verilerin smırii olması nedeniyle; şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda zoledronik asit kullanılması önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalardaki klinik veriler sımrlı olduğundan, bu hasta popülasyonu için spesifik önerilerde bulunmak mümkün değildir.

Çene kemiğinde osteonekroz:

Zoledronik asid de dahil olmak üzere bifosfonat içeren tedavi kürü alan kanserli hastalarda çene kemiğinde osteonekroz bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu kemoterapi ve kortikosteroid de alan hastalardır. Birçok hastada osteomiyelitin de dahil olduğu lokal infeksiyon semptomlan görülmüştür.

Pazarlama sonrası deneyim ve literatür, çene kemiğinde osteonekroz bildirimlerinin büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) ve dental duruma (diş çekimi, periodontal hastalık, zayıf bir şekilde monte edilmiş takma dişleri içeren lokal travma) dayandığını ileri sürmektedir.

Kanser hastalan, iyi oral hijyeni korumalı ve bifosfonatlarla tedaviye başlamadan önce koruyucu diş hekimliği ile diş muayenesi olmalıdırlar.

Bu hastalar, tedavi süresince, eğer mümkün ise invasiv dental uygulamalardan uzak durmalıdırlar. Bifosfonat tedavisi esnasında, çene kemiğinde osteonekroz gelişen hastalarda, diş ameliyatlan durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda, bifosfonat tedavisinin kesilmesinin çene kemiğinin osteonekroz riskini azaltıp azaltmadığına dair hiçbir veri bulunmamaktadır. Tedavi eden doktorun klinik görüşü, yarar/risk değerlendirmesine dayanarak her hastanın tedavi planını yönlendirmelidir.

Kas iskelet ağrıları;

Pazarlama sonrası deneyimde, bifosfonat alan hastalarda şiddetli ve seyrek olarak güçten düşürücü kemik, eklem ve/veya kas ağnsı bildirilmiştir. Ancak bu raporlar seyrek olmuştur. Bu ilaç kategorisi zoledronik asidi de içermektedir. Semptomların başlamasma kadar geçen süre tedaviye başladıktan sonra bir gün ile aylar arasında değişmiştir. Tedavi kesildikten sonra hastaların çoğunda semptomlar ortadan kalkmıştır. Aynı ilaç ya da başka bir bifosfonat ile yeniden tedaviye başlandığında bir grupta semptomlar tekrarlamıştır.

Bu tıbbi ürün her 5 mililitresinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani sodyum içermediği kabul edilebilir.

Mannitol içerse de kullanım yolu ve dozu nedeniyle herhangi bir uyan gerekmemektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik olan ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Klinik çalışmalarda, zoledronik asit, klinikte görünür etkileşmeler meydana gelmeksizin yaygın olarak kullanılan antikanser ajanlar, diüretikler, antibiyotikler ve analjezikler ile bir arada uygulanmıştır. Zoledronik asit plazma proteinlerinein vitrobelirgin bağlanma göstermez ve insan P450 emzimlerini inhibe etmez (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler), ancak resmi boyutta klinik etkileşme çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit gibi bifosfonatlar aminoglikozidler ile birlikte uygulandıklarında, her iki ilacın da additif etkisinin olabileceği ve bunun sonucunda gerekenden daha uzun süre daha düşük serum kalsiyum düzeyi oluşabileceği göz önüne alınarak dikkatli olunması önerilir. Diğer nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında da dikkatli olunmalıdır. Tedavi sırasında hipomagnezemi gelişme ihtimaline karşı da dikkatli olunmalıdır.

Multipl miyelom hastalannda, zoledronik asit gibi intravenöz bifosfonatlar talidomid ile birlikte kullanıldığında böbrek fonksiyon bozukluğu riski artabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Zoledronik asidin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

KALİKSİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvan üreme çalışmalarında zoledronik asit sıçanlara ve tavşanlara subkutan olarak uygulanmıştır. Sıçanlarda 0.2 mg/kg vücut ağırlığına eşit ve üzerindeki dozlarda teratojenik olduğu saptanmıştır. Tavşanlarda ise ne teratojenite ne de fetotoksisite bulunmamış ancak matemal toksisite saptanmıştır. KALİKSİR. gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Zoledronik asitin süt ile atılmasına yönelik iizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. KALİKSİR, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Zoledronik asit, sıçanda 0.2 mg-Tcg'a eşit ve üzerindeki subkutan dozlarda teratojeniktir. Tavşanda teratojenite ya da fetotoksisite görülmedi ise de matemal toksisite bulunmuştur.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Zoledronik asit, 4 mg için advers reaksiyonların sıklığı temel olarak kronik tedaviden elde edilen verilere dayanmaktadır. Zoledronik asit ile advers etkiler genellikle hafif ve geçicidir ve diğer bifosfonatlar ile bildirilenlere benzerdir. Zoledronik asit ya da pamidronat 90 mg alan hastalann yaklaşık üçte birinde bu reaksiyonlann oluşması beklenebilir. İntravenöz uygulamada en sık grip-benzeri bir sendrom ortaya çıkmış, hastalann yaklaşık % 9'unda kemik ağnsı. ateş, yorgunluk ve rigor ile seyreden bir durum saptanmıştır. Hastaların yaklaşık % 3'ünde seyrek artralji ve miyalji vakaları bildirilmiştir.

Sıklıkla, böbrekle kalsiyum atılımındaki azalma, hastaların yaklaşık % 20'sinde serum fosfat düzeylerinde asemptomatik ve tedavi gerektirmeyen bir düşüş oluşturmaktadır. Hastalann yaklaşık % 3'ünde serum kalsiyumu asemptomatik hipokalsemik düzeylere düşebilir.

Zoledronik asit intravenöz infüzyonu takiben, bulantı (% 5.8) ve kusma (% 2.6) gibi gastrointestinal reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalann % Tinden daha azında infuzyon yerinde kızanklık veya şişme ve/veya ağn gibi lokal reaksiyonlar da gözlenmiştir.

Zoledronik asit 4 mg ile tedavi edilen hastaların % 1.5' inde anoreksi bildirilmiştir.

Az sayıda döküntü ya da kaşıntı vakası gözlenmiştir (%rden az).

Diğer bifosfonatlarda olduğu gibi, yaklaşık % Tinde konjonktivit vakaları bildirilmiştir.

Kemik metastazı görülen popülasyonda böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla ilgili bazı raporiar vardır (%2.3), bununla birlikte, bu hasta popülasyonundaki diğer risk faktörleri de bu duruma yol açmış olabilirler. Plasebo kontrollü çalışmalann toplu olarak değeriendirildiği verilere göre, zoledronik asit 4 mg alan hastalann %5.2'sinde buna karşılık plasebo alanlann %4.2'sinde şiddetli anemi (Hb<8.0 g/dl) bildirilmiştir.

Aşağıda sıralanan advers ilaç reaksiyonlan, daha çok zoledronik asit ile kronik tedavi uygulanmış klinik çalışmalardan elde edilmiştir:

Advers ilaç reaksiyonlan, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklanna göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:

Anemi

Yaygın olmayan:

Trombositopeni, lökopeni

Seyrek:

Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Aşın duyarlılık reaksiyonu

Seyrek:

Anjiyonörotik ödem

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan:

Anksiyete, uyku bozukluğu

Seyrek:

Konfuzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Başağnsı

Yaygın olmayan:

Baş dönmesi, parestezi, tat bozukluklan, hipoestezi, hiperestezi, tremor

Göz hastalıkları

Yaygın:

Konjonktivit

Yaygın olmayan:

Bulanık görme

Çok seyrek:

Üveit, episklerit

Kardiyak hastalıkları

Yaygm olmayan:

Hipertansiyon, hipotansiyon

Seyrek:

Bradikardi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan:

Dispne, öksürük

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygm:

Bulantı, kusma, anoreksi Yaygın olmayan:

Diyare, konstipasyon, kann ağnsı, dispepsi, stomatit, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan:

Kaşıntı, döküntü (eritematöz ve maküler döküntüler dahil), terleme artışı

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

Kemik ağrısı, miyalji, artralji, genel ağn

Yaygın olmayan:

Kas kramplan

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın:

Böbrek bozukluğu Yaygın olmayan:

Akut böbrek yetmezliği, hematüri. proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın:

Ateş, grip-benzeri sendrom (yorgunluk, rigor, keyifsizlik ve ateş basması dahil)

Yaygın olmayan:

Asteni, periferik ödem, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ağn, iritasyon, şişme, sertleşme dahil), göğüs ağnsı, kilo artışı

Araştırmalar

Çok yaygın:

Hipofosfatemi

Yaygın:

Kan kreatinini ve kan üresinde artış ve hipokalsemi

Yaygın olmayan:

Hipomagnezemi, hipokalemi

Seyrek:

Hiperkalemi, hipematremi

Zoledronik asit ile gözlemlenmemiş olsa da, diğer bifosfonatlar, asetilsalisilik aside duyarlı astım hastalarında bronkokonstriksiyon ile ilişkilendirilmişlerdir.

Postmenopozal osteoporoz (PMO) tedavisinde yılda 5 mg zoledronik asidin etkililik ve güvenliliğinin plaseboya karşı değerlendirildiği 3 yıl süren, randomize, çift-kör kontrollü bir çalışmada, atriyal fıbrilasyonun tüm insidansı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda sırasıyla %2.5 (3862 hastanın 96'smda) ve %1.9 (3852 hastanın 75'inde) olarak tespit edilmiştir. Atriyal fıbrilasyon ciddi advers etkilerinin oranı 5 mg zoledronik asit ve plasebo alanlarda, sırasıyla %1.3 (3862 hastanın 5Tinde) ve % 0.6 (3852 hastanın 22'sinde)'dır. Bu çalışmada gözlemlenen dengesizlik, kanser hastalarında her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit ile yapılanlar da dahil olmak üzere zoledronik asit ile yapılan diğer çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Bu tek bir kere yapılan klinik çalışmada atriyal fıbrilasyonun insidansında görülen artışın arkasındaki mekanizma bilinmemektedir.

Pazarlama sonrası deneyim:

Zoledronik asit onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Bu bildirimler büyüklüğü kesin olarak bilinmeyen bir popülasyondan edinildiği ve kanşık faktörlere sebep olduğu için, sıklıklannın güvenilir biçimde tahmin edilmesi ya da ilaç maruziyeti ile nedensel bir ilişki belirlenmesi mümkün değildir. Özellikle kanser bulunan ve zoledronik asid de dahil olmak üzere (sevTek) bifosfonatlarla tedavi edilen hastalarda, osteonekroz vakaları (başlıca çene) bildirilmiştir. Bu hastaların çoğunda osteomiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomlan görülmüştür ve kanser hastalanyla ilgili raporların çoğunda diş çekimi veya diğer diş ameliyatlan yer almaktadır. Çene osteonekrozunun. kanser teşhisi, eşlik eden tedaviler (örn: kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumlan (örn: anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olan oral hastalıklar) kapsayan iyi dökümante edilmiş risk faktörleri mevcuttur. Nedensellik ilişkisi tayin edilmemiş olmakla beraber, iyileşme sürecini uzatabileceğinden dolayı, diş ameliyatlannın yapılmaması konusunda ihtiyatlı olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Eldeki veriler çene kemiğinde osteonekroz bildirimlerinin büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) dayandığını ileri sürmektedir.

Çok nadir vakalarda, özellikle atriyal fıbrilasyon, somnolans, bronkokonstriksiyon, anafılaktik reaksiyon/şok, ürtiker, sklerit ve göz çukurunda iltihap gibi altta yatan risk faktörleri bulunan hastalarda hipotansiyon senkop ya da dolaşım kollapsına neden olmuştur.

4,9 Doz aşımı ve tedavisi

Zoledronik asidin akut doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sımrlıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu (böbrek yetmezliği) ve serum elektrolit (kalsiyum, fosfor ve magnezyum dahil) anormallikleri gözlenmiş olduğundan, önerilenden daha yüksek doz uygulanmış olan hastalar dikkatle izlenmelidir. Hipokalsemi gözlendiği takdirde, klinik endikasyona uygun olarak kalsiyum glukonat infüzyonlan uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonat ATC Kodu: M05 BA08

Zoledronik asit, bifosfonatlann başlıca kemik üzerine etkili, yeni ve oldukça güçlü bir sımfının üyesidir. Bugüne kadar bilinen en güçlü osteoklastik kemik rezorpsiyonu inhibitörlerinden biridir.

Bifosfonatlann kemiğe selektif etkisi mineralize kemiğe yüksek afınitelerine dayanır, ancak osteoklastik aktivitenin inhibisyonunu sağlayan esas moleküler mekanizma halen açık değildir. Uzun süreli hayvan çalışmalannda, zoledronik asit kemik rezorbsiyonunu, kemiğin formasyon, mineralizasyon veya mekanik özelliklerini olumsuz etkilemeksizin inhibe ettiği gösterilmiştir.

Kemik rezorpsiyonunun çok güçlü bir inhibitörü olmasının yanı sıra, zoledronik asit, metastatik kemik hastalığının tedavisinde genel etkinliğini oluşturan çeşitli anti-tümör özelliklerine de sahiptir. Preklinik çalışmalarda şu özellikler ortaya konmuştur:

(zoledronik asit ile % 38'e karşı, plasebo ile % 49, p=0.028) ve ilk SRE'ye kadar geçen medyan süre (plasebo için 321 güne karşı zoledronik asit 4 mg için 488, p=0.009) açısından zoledronik asit 4 mg. plasebo karşısında anlamlı bir avantaj sağlamıştır ve hasta başına düşen iskelet morbidité oranının yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronik asit 4 mg için 0.77, plasebo için 1.47, P=0.005). Plasebo ile karşılaştırılan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri % 36 risk azalması göstermiştir (p=0.002). Başlangıçta ağn ölçülmüş ve çalışma süresince periyodik olarak ölçüme devam edilmiştir. Zoledronik asit alan hastalarda, plasebo grubundakilere göre daha az ağn artışı kaydedilmiş ve farklar 3, 9, 21 ve 24. aylarda önemli seviyeye ulaşmıştır. Daha az sayıdaki zoledronik asit hastasında bir patolojik kınk yakınması ortaya çıkmıştır. Tedavi etkileri blastik lezyonlan olan hastalarda daha az belirgin olmuştur. Etkinlik sonuçlan. Tablo l'de gösterilmektedir.

İkinci bir çalışmada, zoledronik asit iskelet ile ilişkili olayların sayısını azaltmış ve kemiği de içeren diğer solid tümörleri olan ve daha önceki medyan olarak yasam süreleri sadece 6 ay olan hasta popülasyonunda SRE sayısını azaltmış ve bir SRE'ye kadar olan medyan süreyi 2 ay uzatmıştır. NSCLC (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) bulunan 134 ve diğer solid tümörleri olan 123 hasta zoledronik asit ile, NSCLC bulunan 130 ve diğer solid tümörleri olan 120 hasta plasebo ile tedavi edilmiştir). Tedavinin ilk 9 ayından sonra, 101 hasta 12 ay uzatılmış çalışmaya girmiş ve 26'sı, çalışmanın 21 ayını tamamlamıştır. Zoledronik asit 4 mg iskelet ile ilişkili olaylan olan hasta oranını (zoledronik asit 4 mg için %39, plasebo için %48, p= 0.039), ilk SRE'ye kadar geçen medyan süreyi (zoledronik asit 4 mg için 236 gün, plasebo için 155 gün, p=0.009) ve hasta başına düşen iskelet morbidité orammn yıllık sıklığı azalmıştır (zoledronik asit 4 mg için 1.74, plasebo için 2.71, p=0.012). Plasebo ile karşılaştınlan zoledronik asit grubundaki iskelet ile ilişkili olaylarda, çoklu olay analizleri % 30.7 risk azalması göstermiştir (p=0.003). Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalanndaki tedavi etkisi, diğer solid tümörleri olan hastalardakinden daha az görünmektedir. Etkinlik sonuçlan Tablo 2'de gösterilmektedir.

* Omurlara ait ve omurga dışı kırıklar dahil

** İskelete bağlı tüm olaylann sayısı, çalışma süresince ortaya çıkan herbir olayın toplam sayısı NR Elde edilemedi NA Uygulanamadı

son gözlemde ECOG performans skorunun düzeldiği ya da değişmediği görülürken, placebo hasta!armda bu oran % 63.1 olmuştur.

Sekil 1:

Tedavi grubu ve çalışmadaki zamana göre başlangıca göre Kısa Ağn Envanteri (BPI) ağrı skorundaki ortalama değişim.

Başlangıca göre BPI ortalama değişimi

Çalışmadaki zaman (hafta)

Maligniteye bağlı hiperkalsemi tedavisinde klinik çalışma sonuçları:

Maligniteye bağlı hiperkalsemideki klinik çalışmalarda zoledronik asidin etkisinin serum kalsiyumu ve idrarda kalsiyum atılımında azalma ile karakterize olduğu gösterilmiştir.

Zoledronik asidin etkilerinin pamidronat 90 mg ile karşılaştırmalı değerlendirilmesi amacı ile maligniteye bağlı hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan iki temel çok merkezli çalışmanın sonuçlan, önceden planlanmış bir analizle birleştirilmiştir. Sonuçlar Zoledronik asit 4 mg ve 8 mg'm, 7. günde ve 10. günde tam yanıt verenlerin oranı açısından pamidronat 90 mg'dan istatistiksel açıdan üstün olduğunu göstermiştir. Düzeltilmiş serum kalsiyumunun normalizasyonu Zoledronik asit 8 mg ile 4. günde ve Zoledronik asit 4 mg ve 8 mg ile 7. günde olmak üzere daha hızlı idi. Aşağıdaki yanıt oranlan gözlemlenmiştir:

Tablo 4: Maligniteye bağh hiperkalsemi birleştirilmiş çalışmalarında tam yanıt verenlerin oranı:

Normokalsemiye kadar geçen medyan süre 4 gündü. 10. günde yanıt oranı pamidronat 90 mg ile %70 iken Zoledronik asit tedavi grubunda %87-88 idi. Nükse (albümin-düzeltilmiş serum kalsiyumunun >2.9 mmol/l'ye tekrar yükselmesi) kadar geçen medyan süre, Zoledronik asit ile tedavi gören hastalard