KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İVENSİ DC 5 mg Çözünür / Çiğneme Tableti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her tablet 5 mg lamotrijin içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Çözünür çiğneme tableti.
Frenk üzümü kokulu, beyaz ile beyaza yakın tablet. İnce uzun, bikonveks tabletler; çentikli olabilir. Tabletin bir tarafında “GSCL2” baskısı, diğer tarafında “5” yazısı vardır. Tabletler hafif benekli olabilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Epilepsi

Çocuklarda (2 - 12 yaş arası)
İVENSİ epilepsi tedavisinde, parsiyel nöbetlerde ve tonik-klonik nöbetleri ve Lennox-Gastaut Sendromu ile ilişkili nöbetleri de içeren generalize nöbetlerde, ek-tedavi olarak endikedir.
Yeni teşhis edilmiş pediatrik hastalarda başlangıç olarak monoterapi önerilmemektedir.
Ek tedavi sırasında epileptik kontrol sağlandıktan sonra beraberinde kullanılan antiepileptik ilaçlar (AEİ'lar) bırakılabilir ve hastalar İVENSİ monoterapisine devam edebilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

Hesaplanan lamotrijin dozu çocuklarda (sadece epileptic) veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanım için tam tablet sayısına eşdeğer değilse uygulanacak doz daha düşük miktarda ilaç içeren tam tablet sayısına eşitlenir.

Tedaviye yeniden başlama

Hekimler, daha önce herhangi bir nedenden dolayı İVENSİ'yi kesen hastalarda yeniden İVENSİ'ye başlayacakları zaman idame doza kadar doz artırımına gerek olup olmadığını
değerlendirmelidir, çünkü ciddi döküntü riski yüksek başlangıç dozlarıyla ve İVENSİ için önerilen doz artırımının aşılmasıyla ilişkilidir

{bkz.(bkz.

Farmakokinetik özellikler).
Daha önceki İVENSİ tedavisi döküntü nedeniyle kesilen hastalarda, potansiyel yararı, riskinden açıkça daha fazla değilse, İVENSİ'nin yeniden başlanması önerilmemektedir.

Epilepsi

İVENSİ monoterapisine geçmek için beraberinde kullanılan antiepileptik ilaçlar bırakıldığında veya lamotrijin içeren tedavi rejimlerine diğer antiepileptik ilaçlar eklendiğinde lamotrijin farmakokinetiği üzerine olabilecek etkiler dikkate alınmalıdır

(bkz.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Çocuklar (2 - 12 yaş arası)

(bkz.

Tablo 1)
Valproatı tek başına veya başka herhangi bir antiepileptik ilaçla birlikte alan hastalarda, İVENSİ başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez 0.15 mg/kg/gün, takibeden iki hafta için günde bir kez 0.3 mg/kg/gün'dür. Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 0.3 mg/kg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu maksimum 200 mg/gün olmak üzere günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 1-5 mg/kg/gün'dür.
Diğer AEİ'larla (valproat hariç) veya AEİ'lar olmaksızın lamotrijin glukuronidasyonunu indükleyen AEİ'ları veya diğer ilaçları

(bkz.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) birlikte alan hastalarda, İVENSİ başlangıç dozu ilk iki hafta için iki doza bölünmüş olarak 0.6 mg/kg/gün, takibeden iki hafta için iki doza bölünmüş olarak 1.2
mg/kg/gün'dür. Daha sonra, optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2 haftada maksimum 1.2
mg/kg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu maksimum 400 mg/gün olmak üzere iki doza bölünmüş olarak 5 - 15 mg/kg/gün'dür.
Lamotrijin glukuronidasyonunu belirgin olarak indüklemeyen veya inhibe etmeyen ilaçları alan hastalarda, İVENSİ başlangıç dozu ilk iki hafta için günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 0.3 mg/kg/gün, takibeden iki hafta için günde bir kez veya iki doza
bölünmüş olarak 0.6 mg/kg/gün'dür. Daha sonra optimal cevabı alana kadar doz her 1 - 2
haftada maksimum 0.6 mg/kg artırılmalıdır. Optimal cevabı almak için idame dozu maksimum 200 mg/gün olmak üzere günde bir kez veya iki doza bölünmüş olarak 1 - 10 mg/kg/gün'dür.
Terapötik dozun devam ettiğinden emin olmak için çocuğun ağırlığı izlenmeli ve ağırlık değiştikçe doz gözden geçirilmelidir.
Tablo 1: Epilepsi tedavisi gören 2-12 yaş arası çocuklar için kombine ilaç tedavisinde önerilen tedavi rejimi (mg/kg vücut ağırlığı/gün olarak toplam günlük doz)




Birlikte alınan ilaçlara bakılmaksızın valproat ile ek tedavi 1 - 5 mg/kg


(günde bir kez veya iki doza bölünmüş)
idame duruma ulaşmak için dozlar her 1 - 2 haftada 0.3 mg/kg artırılabilir (maksimum 200 mg/gün).
Bu doz rejimi aşağıdakilerle kullanılmalıdır:


Fenitoin
Karbamazepin
Fenobarbiton
Primidon
Veya diğer lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri

(bkz.şekilleri)

_ 5 - 15 mg/kg

(Günde bir kez veya iki doza bölünmüş)
idame duruma ulaşmak için dozlar her 1 - 2 haftada 1.2 mg/kg artırılabilir (maksimum 400 mg/gün).
Bu doz rejimi lamotrijinin glukuronidasyonu-nu anlamlı derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyen diğer ilaçlarla birlikte
uygulanmalıdır

(bkz.şekilleri).

_ 0.3 mg/kg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) 0.6 mg/kg (günde bir kez veya iki doza bölünmüş) 1-10 mg/kg
(günde bir kez veya iki doza bölünmüş)
idame duruma ulaşmak için dozlar her 1-2 haftada 0.6 mg/kg artırılabilir (maksimum 200 mg/gün).
Lamotrijin ile farmakokinetik etkileşimi henüz bilinmeyen AEİ'ları alan hastalarda

(bkz.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) lamotrijin ile valproat birlikte alınırken önerilen tedavi rejimi
2 yaşın altındaki çocular:
Lamotrijin, 2 yaşın altındaki çocuklarda monoterapi veya 1 aylıktan daha küçük çocuklarda ek tedavi olarak incelenmemiştir. Lamotrijinin 1 aylık ila 2 yaş arasındaki çocuklarda parsiyel nöbetlerin ek tedavisinde güvenilirlik ve etkinliği gösterilmemiştir (Bkz: Klinik Çalışmalar). Bu nedenle, İVENSİ'nin iki yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Uygulama sıklığı ve süresi hastaların durumuna, tedaviye vereceği yanıta ve ilacın monoterapi şeklinde veya başka ilaçlarla birlikte alınıp alınmayacağına bağlı olarak değişir. Daha ayrıntılı bilgi için Tablo 1ve 2'ye bakınız.

Uygulama şekli:

İVENSİ çözünür çiğneme tabletleri çiğnenebilir, az miktar su içinde (en az tableti kaplayacak kadar) çözündürülebilir veya az miktar su ile bütün olarak yutulabilir.

Özel hasta popülasyonlarına ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

İVENSİ böbrek yetmezliği olan hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır. Son aşamada böbrek yetmezliği olan hastalar için, İVENSİ başlangıç dozları, hastaların AEİ rejimine dayandırılmalıdır; azaltılmış idame dozları, belirgin böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar için etkili olabilir

(bkz.(bkz.

Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

Başlangıç, artırma ve idame dozları, genel olarak karaciğer bozukluğu orta derecede (Child-Pugh derecesi B) olan hastalarda yaklaşık % 50 ve şiddetli (Child-Pugh derecesi C) olanlarda yaklaşık % 75 azaltılmalıdır. Artırma ve idame dozları, klinik cevaba göre ayarlanmalıdır

(bkz.

Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Epilepsi tedavisinde:

2 yaşın altındaki çocuklar: 2 yaşın altındaki çocuklarda İVENSİ kullanımıyla ilgili henüz yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon (65 yaş üstü):

5 mg'lık lamotrijin dozunun yaşlılarda kullanımıyla ilgili herhangi bir bilgi yoktur.

Hormonal kontraseptif alan kadınlar:

a) Halen hormonal kontraseptifleri alan hastalarda İVENSİ 'ye başlanması:

Oral kontraseptifin lamotrijinin klerensini artırdığı gösterilmişse de

(bkz.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) sadece hormonal kontraseptif kullanımına dayanarak İVENSİ için önerilen doz artırım kılavuzunda ayarlama tavsiye edilmez. Doz değişimi İVENSİ'nin valproat'a (lamotrijin glukuronidasyon inhibitörü) veya bir lamotrijin glukuronidasyon
indükleyicisine eklenip eklenmediğine veya İVENSİ'nin valproat veya bir lamotrijin glukuronidasyon indükleyicisi olmaksızın eklenip eklenmediğine dayanarak önerilen kılavuzlara göre yapılmalıdır.

b) Halen İVENSİ idame dozlarını alan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicilerini ALMAYAN hastalarda hormonal kontraseptiflerin başlanması:

Çoğu durumda İVENSİ idame dozunun iki misli kadar artırılması gerekecektir.

(bkz.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri; Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Hormonal kontraseptif kullanımına başlanmasından sonra lamotrijin dozunun bireysel klinik yanıta göre her hafta 50 ila 100 mg artırılması önerilmektedir. Klinik yanıt daha yüksek doz artırımlarını desteklemediği sürece doz artırımları bu hızı aşmamalıdır.

c) Halen İVENSİ idame dozlarını alan ve lamotrijin glukuronidasyon indükleyicileri ALMAYAN hastalarda hormonal kontraseptiflerin kesilmesi:

Çoğu durumda İVENSİ idame dozunun %50 kadar azaltılması gerekecektir

(bkz.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri; Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Klinik yanıt aksini gerektirmedikçe, günlük lamotrijin dozunun 3 haftalık bir periyotta kademeli şekilde her hafta 50 ila 100 mg (bir haftada en fazla toplam günlük dozun %25'i oranında) düşürülmesi önerilmektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

İVENSİ, lamotrijine veya ilacın bileşimindeki diğer maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Deri döküntüsü
İVENSİ tedavisi başlangıcından sonra genellikle ilk 8 hafta içinde oluşan advers deri reaksiyonları bildirilmiştir. Bu döküntülerin büyük kısmı hafif ve sınırlıdır, ancak hastaneye yatırmayı ve İVENSİ tedavisinin kesilmesini gerektiren ciddi döküntüler de bildirilmiştir. Bunlar; Stevens Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi potansiyel olarak yaşamı tehdit edici döküntüleri de içerir.

(bkz.

İstenmeyen etkiler).
Tavsiye edilen mevcut İVENSİ dozlarının kullanıldığı çalışmalara katılan yetişkinlerde ciddi deri döküntüleri insidansı 500 epilepsi hastasında 1'dir. Bu vakaların yaklaşık yarısı SJS olarak bildirilmiştir (1/1000).
Bipolar bozukluğu olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, ciddi döküntü insidansı yaklaşık 1/1000'dir.
Çocuklarda ciddi deri döküntüleri riski yetişkinlerdekinden yüksektir.
Bazı çalışmalardan elde edilen mevcut veriler epileptik çocuklarda hastaneye yatma ile ilişkili döküntü insidansının 1/300 ile 1/100 arasında olduğunu göstermektedir.
Çocuklarda, döküntünün ilk oluşumu enfeksiyon ile karıştırılabilir. Hekim, tedavinin ilk 8 haftasında döküntü semptomları ve ateş gelişen çocuklarda ilaç reaksiyonu olasılığını göz önünde bulundurmalıdır.
Ayrıca genel döküntü riskinin aşağıdakilerle güçlü ilişkisi olduğu gösterilmiştir.
- Yüksek İVENSI başlangıç dozları ve İVENSİ tedavisinde önerilen doz artırımının aşılması

(bkz.

Pozoloji ve uygulama şekli)
- Beraberinde valproat kullanımı

(bkz.

Pozoloji ve uygulama şekli)
Diğer antiepileptik ilaçlara karşı allerji veya döküntü öyküsü olan hastaların tedavisinde de dikkatli olmak gerekir. Zira İVENSI tedavisi sırasında ciddi olmayan döküntü sıklığı bu hastalarda bu tür öyküsü bulunmayanlara göre yaklaşık üç kat daha sıktır.
Döküntü gelişen tüm hastalar (yetişkin ve çocuk) derhal değerlendirilmeli ve döküntünün İVENSl'ye bağlı olmadığı açık değilse kullanımı hemen kesilmelidir. Daha önce İVENSI ile tedaviye bağlı döküntü nedeniyle tedavisi kesilen hastalarda beklenen yararları riskinden açık olarak fazla değilse tekrar İVENSI tedavisine başlanması önerilmez.
Döküntü; ateş, lenfadenopati, yüz ödemi ve kan ve karaciğer anormallikleri dahil çeşitli sistemik semptomlarla birlikte görülen aşırı duyarlılık sendromunun bir parçası olarak da bildirilmektedir

(bkz.

istenmeyen etkiler). Sendrom, klinik şiddet açısından geniş bir yayılım gösterebilir ve nadiren dissemine intravasküler koagülasyona ve multiorgan bozukluğuna neden olabilir. Dikkat edilmesi gereken nokta, döküntü olmasa dahi aşırı duyarlılığın erken belirtilerinin (örneğin ateş, lenfadenopati) olabileceğidir. Eğer bu gibi belirtiler ve bulgular varsa hasta hemen değerlendirilmelidir ve eğer alternatif bir etyoloji mevcut değilse İVENSI kesilmelidir.
intihar riski
Epilepsi hastalarında depresyon ve/veya bipolar bozukluk semptomları meydana gelebilir ve epilepsi ve bipolar bozukluk hastalarında intihar riskinin arttığına ilişkin kanıt mevcuttur.
Bipolar bozukluğu olan hastaların % 25 - 50'si en az bir kez intihar girişimde bulunmuştur ve bipolar bozukluk için İVENSI dahil ilaç alsın veya almasın depresif belirtilerin kötüleşmesi ve/veya intihar düşüncesi ve davranışı (intihar eğilimi) ortaya çıkabilir. Epilepsi hastalarının da intihar riskinin artmış olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır.
Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Antiepileptik ilaçların (lamotrijin dahil) randomize plasebo kontrollü bir meta-analizi, ayrıca intihar düşüncesi ve davranışında küçük ölçekli bir artış göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemekte olup mevcut veriler lamotrijin için risk artışı olasılığını elimine etmemektedir.

Hormonal kontraseptiflerin İVENSİ etkinliğine etkisi:

Etinil östradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) kombinasyonunun lamotrijinin klerensini yaklaşık iki misli artırarak lamotrijin düzeylerinin azalmasına yol açtığı gösterilmiştir

(bkz.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Titrasyonu takiben, maksimal bir terapötik yanıt için çoğu durumda daha yüksek idame dozları (2 misli kadar) gerekecektir. Lamotrijin glukuronidasyon indükleyicisi almayan ve bir haftalık inaktif ilaç içeren (ör. ilaçsız hafta) bir hormonal kontraseptif alan kadınlarda, inaktif ilaç haftasında lamotrijin düzeylerinde kademeli olarak geçici artışlar meydana gelebilir. Bu artışlar lamotrijin doz artışları inaktif ilaç haftasından önceki günlerde veya bu hafta içinde yapılırsa daha fazla olacaktır. Doz talimatları için 'Pozoloji ve uygulama şekli, Özel hasta popülasyonları için genel doz önerileri'ne bakınız.
Klinisyenler İVENSİ tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflere başlayan veya durduran kadınların klinik tedavisini uygun şekilde yönetmelidir ve çoğu durumda lamotrijin doz ayarlaması gerekecektir.
Diğer oral kontraseptifler ve hormon replasman tedavileri (HRT) çalışılmamıştır, ancak bunlar da lamotrijinin farmakokinetiğini benzer şekilde etkileyebilirler.

İVENSİ'nin hormonal kontraseptif etkinliğine etkisi:

16 sağlıklı gönüllüde yapılan bir etkileşim çalışması lamotrijin ve hormonal kontraseptif (etinilöstradiol/levonorgestrel kombinasyonu) birlikte uygulandığında, levonorgestrel klerensinde önemsiz artışlar ve serum FSH ve LH'da değişiklikler olduğunu göstermiştir

(bkz.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Bu değişikliklerin overlerin ovülasyon aktivitesine etkisi bilinmemektedir. Ancak, hormonal preparatlarla birlikte İVENSİ alan bazı hastalarda bu değişikliklerin kontraseptif etkinliğin azalmasına yol açma olasılığı göz ardı edilemez. Bu nedenle hastalar beklenmeyen kanamalar gibi menstrual düzendeki değişiklikleri hemen bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.
Dihidrofolat redüktaz
Lamotrijin dihidrofolat redüktazın zayıf bir inhibitörüdür, bu nedenle uzun süreli tedavide folat metabolizmasıyla etkileşim gösterme olasılığı vardır. Buna rağmen, İVENSİ, insanda uzun süreli uygulama sırasında, hemoglobin konsantrasyonunda, ortalama korpüsküler hacim (MCV) veya serum veya eritrosit folat konsantrasyonlarında bir yıla kadar veya eritrosit folat konsantrasyonlarında beş yıla kadar belirgin değişiklikler oluşturmamıştır.
Böbrek yetmezliği
Son dönem böbrek yetmezliği olan bireylerde yapılan tek doz çalışmalarında lamotrijin plazma konsantrasyonları anlamlı derecede değişmemiştir. Ancak, glukuronid metabolitinin birikmesi beklenebileceğinden, böbrek yetmezliği olan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.
Lamotrijin içeren başka preparatları alan hastalar
İVENSİ, lamotrijin içeren bir başka preparatla tedavi edilen hastalara doktora danışmadan verilmemelidir.

Epilepsi

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi İVENSİ'nin aniden kesilmesi nöbetlerin geri dönmesini tetikleyebilir. Eğer güvenilirliği ilgilendiren bir nedenle (örneğin döküntü) ani ilaç kesilmesi gerekmiyorsa, İVENSİ dozu iki haftalık bir sürede kademeli olarak azaltılmalıdır.
Literatürde, status epileptikus dahil çok şiddetli konvülzif nöbetlerin rabdomiyolizis, multiorgan disfonksiyonu ve dissemine intravasküler koagülasyona neden olabileceğine dair raporlar bulunmaktadır. Bunlar bazen ölümle sonuçlanabilir. Benzer vakalar İVENSİ kullanımı ile de oluşabilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

UDP-glukuronil transferazlar lamotrijin metabolizmasından sorumlu enzimler olarak belirlenmiştir. Lamotrijinin hepatik oksidatif ilaç metabolize edici enzimleri klinikte belirgin olarak inhibe ettiğine veya indüklediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır ve lamotrijin ve sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize olan ilaçlar arasında bir etkileşme beklenmez. Lamotrijin kendi metabolizmasını indükleyebilirse de, bu etki önemli oranda değildir ve belirgin klinik sonuçlara neden olması beklenmez.
Tablo 2. Diğer ilaçların lamotrijin glukuronidasyonu üzerine etkileri

(bkz.

Pozoloji ve uygulama şekli)

Lamotrijin glukuronidasyonunu önemli derecede inhibe eden ilaçlar	Lamotrijin glukuronidasyonunu önemli derecede indükleyen ilaçlar	Lamotrijin glukuronidasyonunu önemli derecede inhibe etmeyen veya indüklemeyen ilaçlar
Valproat	Kaılbamazepin Fenitoin Primidon Fenobarbiton Rifampisin Lopinavir/ritonavir Etinilöstradiol/levonorgestrel kombinasyonu	Lityum Bupropiyon Olanzapin Okskarbazepin Felbamat Gabapentin Levetirasetam Pregabalin Topiramat Zonisamid

*Diğer oral kontraseptifler ve HRT çalışılmamıştır, ancak bunlar lamotrijin farmakokinetik parametrelerini benzer şekilde etkileyebilirler (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli - Özel Hasta Popülasyonlarında İVENSİ İçin Genel Doz Önerileri (Hormonal kontraseptif kullanan kadınlarda dozlama); Özel kullanım uyarıları ve önlemleri - Hormonal kontraseptifler).
Hepatik ilaç metabolize edici enzimleri indükleyen belirli antiepileptik ilaçlar (örneğin fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ve primidon) lam otrij inin glukuronidasyon metabolizmasını indükler ve lamotrijin metabolizmasını artırır.
Karbamazepin almakta olan hastalarda İVENSİ tedavisinin başlangıcını takiben baş dönmesi, ataksi, diplopi, bulanık görme ve bulantı gibi merkezi sinir sistemine ait bulgular kaydedilmiştir. Bu bulgular genellikle, karbamazepin dozunun azaltılması ile ortadan kalkar. Benzer bir etki lamotrijin ve okskarbazepin alan sağlıklı yetişkin gönüllülerdeki bir çalışmada da görülmüştür, fakat doz azaltımı araştırılmamıştır.
Sağlıklı yetişkin gönüllülerde 200 mg lamotrijin ve 1200 mg okskarbazepin kullanılan bir çalışmada, okskarbazepin lamotrijin metabolizmasını ve lamotrijin de okskarbazepin metabolizmasını değiştirmemiştir.
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışmada birlikte uygulanan felbamat (günde 2 kez 1.200 mg) ve İVENSİ'nin (10 gün boyunca günde 2 kez 100 mg) lamotrijinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak ilişkili bir etkisinin olmadığı ortaya çıkmıştır.
İVENSİ'yi tek başına veya gabapentin ile birlikte alan hastaların plazma seviyelerinin retrospektif analizlerine dayanarak, gabapentinin lamotrijinin görünen klerensini değiştirmediğini söyleyebiliriz.
Plasebo kontrollü klinik çalışmalar sırasında levetirasetam ve lamotrijin arasındaki olası ilaç etkileşimi her iki ajanın da serum konsantrasyonlarının değerlendirilmesiyle belirlenmiştir. Bu veriler lamotrijinin levetirasetamın farmakokinetiğini ve levetirasetamın da lamotrijinin farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.
Lamotrijinin kararlı durum plazma konsantrasyonları pregabalinin birlikte uygulanmasından (günde 3 kez 200 mg) etkilenmemiştir. Lamortijin ve pregabalin arasında farmakokinetik etkileşim bulunmamaktadır.
Topiramat lamotrijinin plazma konsantrasyonlarında değişime yol açmamıştır. İVENSİ'nin uygulanması topiramat konsantrasyonlarında % 15 artış ile sonuçlanmıştır.
Epilepsi hastalarında yapılan bir çalışmada 35 gün boyunca zonisamidin (200 - 400 mg/gün) İVENSİ (150 - 500 mg/gün) ile birlikte uygulanması, lamotrijinin farmakokinetiğini anlamlı düzeyde etkilememiştir.
Diğer antiepileptik ilaçların plazma konsantrasyonlarında değişiklikler bildirilmiş olmasına rağmen kontrollü çalışmalarda lamotrijinin birlikte uygulandığı antiepileptik ilaçların plazma konsantrasyolarını etkilediğine dair bir kanıta rastlanmamıştır.

In vitro

çalışmalardan elde edilen kanıtlar lamotrijinin protein bağlanma noktalarından diğer antiepileptik ilaçların yerine geçmediğini göstermiştir.

• Diğer psikoaktif ajanlarla etkileşmeler(bkz.Pozoloji ve uygulama şekli)

20 sağlıklı deneğe altı gün süreyle günde iki kez verilen 2 g anhidröz lityum glukonattan sonra lityum farmakokinetiği, 100 mg/gün İVENSİ'nin birlikte verilmesiyle değişmemiştir.
12 denekte çoklu oral bupropiyon dozları, tek doz İVENSl'nin farmakokinetiği üzerine istatistiksel olarak anlamlı etkilere yol açmamıştır ve sadece lamotrijin glukuronide ait eğri altında kalan alanda hafif bir artışa neden olmuştur.
Sağlıklı yetişkin gönüllülerdeki bir çalışmada 15 mg olanzapin lamotrijinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla % 20 ve % 24 azaltmıştır. Bu büyüklükte bir etkinin klinik olarak anlamlı olması beklenmez. Lamotrijin 200 mg olanzapinin farmakokinetiğini etkilemez.
Günde 400 mg İVENSl'nin çoklu oral dozlar halinde uygulanması 14 sağlıklı yetişkin gönüllüde 2 mg risperidonun tek doz farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir. 2 mg risperidonun lamotrijin ile birlikte uygulanmasını takiben 14 gönüllünün 12'sinde somnolans bildirilmiştir, buna karşın risperidon tek başına uygulandığında 20 hastanın 1'inde somnolans bildirilirken İVENSI tek başına uygulandığında hiç bildirilmemiştir.

In vitroIn vitro

deneylerinin sonuçları, lamotrijin klerensinin, klozapin, fenelzin, risperidon, sertralin veya trazodon tarafından etkilenmesinin mümkün olmadığını göstermektedir.

• Hormonal kontraseptiflerle etkileşim

Hormonal kontraseptiflerin lamotrijin farmakokinetiği üzerine etkisi:
16 kadın gönüllüdeki bir çalışmada 30 mcg etinilöstradiol/150 mcg levonorgestrel içeren oral bir kontraseptif kombinasyonu, lamotrijinin oral klerensinde yaklaşık iki misli artışa neden olarak lamotrijin EAA ve C_maks değerlerinde sırasıyla ortalama % 52 ve % 39 azalmaya neden olmuştur. Serum lamotrijin konsantrasyonları inaktif ilaç haftası süresince (örneğin ”ilaçsız hafta”) kademeli olarak artarak inaktif ilaç haftası sonunda doz öncesi konsantrasyonlar ile, birlikte tedavi sırasındakinden yaklaşık iki misli yüksek olmuştur (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli - Özel Hasta Popülasyonlarında İVENSI için Genel Doz Önerileri (Hormonal kontraseptif kullanan kadınlarda dozlama); Özel kullanım uyarıları ve önlemleri -Hormonal kontraseptifler).
Lamotrijinin hormonal kontraseptif farmakokinetiğine etkisi:
16 kadın gönüllüdeki bir çalışmada, 300 mg lamotrijin kararlı durum dozunun kombine oral kontraseptifin etinilöstradiol komponentinin farmakokinetiğine hiçbir etkisi olmamıştır. Levonorgestrel komponentinin oral klerensinde, levonorgestrel EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla ortalama % 19 ve % 12 azalmaya yol açan önemsiz bir artış gözlenmiştir. Çalışma sırasında serum FSH ve LH ve östradiol ölçümleri bazı kadınlarda overlerin hormonal aktivitesinde bir miktar baskılanmaya işaret etmişse de serum progesteron ölçümü 16 deneğin hiçbirinde ovülasyona ait hormonal kanıt göstermemiştir. Levonorgestrel klerensinin az miktarda artışının ve serum FSH ve LH değişikliklerinin overlerin ovülasyon aktivitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). 300 mg/gün
dışındaki lamotrijin dozlarının etkisi çalışılmamıştır ve diğer kadın hormon preparatları ile çalışmalar yapılmamıştır.

• Diğer ilaçlarla etkileşmeler

10 erkek gönüllüdeki bir çalışmada, rifampisin lamotrijinin klerensini artırmış ve glukuronidasyondan sorumlu hepatik enzimlerin indüksiyonundan ötürü lamotrijin yarılanma ömrünü azaltmıştır. Birlikte rifampisin alan hastalarda, lamotrijin ile birlikte_glukuronidasyon indükleyicisi alanlar için önerilen tedavi rejimi kullanılmalıdır

(bkz.

Pozoloji ve uygulama şekli)
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada lopinavir/ritonavir büyük ihtimalle glukuronidasyonu indükleyerek lamotrijinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık olarak yarıya indirmiştir. Lopinavir/ritonavir ile birlikte tedavi gören hastalarada lamotrijin ve glukuronidasyon indükleyicileri birlikte uygulandığında tavsiye edilen tedavi rejimi uygulanmalıdır (

bkz.

Pozoloji ve uygulama şekli).

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Lamotrijinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
İVENSİ gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Klinik öncesi çalışmalar:

Hayvanlar üzerinde yapılan reprodüksiyon çalışmalarında lamotrijin uygulaması fertiliteye zarar vermemiştir.

İnsanlarda elde edilen veriler:

Çok sayıda prospektif gebelik kayıtlarından elde edilen pazarlama sonrası veriler, gebeliğin ilk üç ayında İVENSİ monoterapisine maruz kalan 2000'in üzerinde kadının gebelik sonuçlarını içermektedir. Toplamda bu veriler, sınırlı sayıdaki kayıtlardan izole damak yarığı malformasyonu riskinde artış bildirilmişse de, majör konjenital malformasyon riskinde büyük ölçüde bir artış ortaya koymamaktadır. Bir vaka kontrol çalışması, lamotrijine maruziyet sonrasında oluşan defektlerle karşılaştırıldığında, damak yarığı riskinde artış göstermemiştir.
İVENSİ'nin çoklu ilaç kombinasyonları içinde kullanımından elde edilen veriler, diğer ajanlarla ilişkili malformasyon riskinin eşzamanlı İVENSİ kullanımı ile etkilenip etkilenmediğini değerlendirmek için yetersizdir.
İVENSİ gebelikte ancak beklenen yararın, fetüse olan potansiyel riskten daha fazla olduğu durumlarda kullanılmalıdır.
Gebelik sırasındaki fizyolojik değişiklikler lamotrijin düzeylerini ve/veya terapötik etkisini etkileyebilir. Gebelik sırasında lamotrijin düzeylerinin azaldığına dair raporlar bildirilmiştir. İVENSİ tedavisi sırasında gebe kadınlara uygun klinik tedavi sağlanmalıdır.

Laktasyon dönemi

Lamotrijinin anne sütüne oldukça değişken konsantrasyonlarda geçtiği ve bebeklerde annedeki düzeyin yaklaşık %50'sine varan total lamotrijin düzeylerine neden olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle emzirilen bazı bebeklerde lamotrijin serum konsantrasyonları farmakolojik etkilerin meydana geldiği düzeylere erişebilir.
Emzirmenin potansiyel faydaları, bebekte oluşabilecek potansiyel advers etki riski karşısında değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği (fertilite)

İVENSİ'nin insan fertilitesi üzerine etkisi hakkında hiçbir deneyim bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Gönüllülerle yapılan iki çalışmada İVENSİ'nin ince görsel motor koordinasyonu, göz hareketleri, vücut sallanması ve subjektif sedatif etkiler üzerine olan etkilerinin plasebodan farksız olduğu gösterilmiştir. İVENSİ ile yapılan klinik çalışmalarda, baş dönmesi ve diplopi gibi nörolojik özellik taşıyan advers olaylar bildirilmiştir. Bu nedenle, hastalar, araç veya makine kullanmadan önce İVENSİ tedavisinin kendilerini nasıl etkilediğini görmelidir.

Epilepsi

Tüm antiepileptik ilaç tedavilerinin kişilere göre değişkenlik gösteren cevabından dolayı, hastalar araç kullanma ve epilepsi konusunu kendi hekimine danışmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, mevcut verilere dayanarak epilepsi ve bipolar bölümlerine ayrılmıştır. Ancak, lamotrijinin genel güvenilirlik profili dikkate alınırken her iki bölüme başvurulmalıdır. Pazarlama sonrası gözetimlerden elde edilen istenmeyen etkiler epilepsi bölümüne dahil edilmiştir.
İstenmeyen etkilerin sınıflandırılmasında şu sistem kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1000, <1/100), seyrek (>1/10,000, <1/1000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Epilepsi

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok yaygın: Deri döküntüsü.
Seyrek: Stevens Johnson Sendromu
Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz.
Yetişkinlerde yapılan çift kör, ek tedavi klinik çalışmalarda, deri döküntüsü İVENSİ alan hastaların % 10'unda ve plasebo alanların % 5'inde meydana gelmiştir. Deri döküntüleri
İVENSİ alan hastaların % 2'sinde tedavinin kesilmesine neden olmuştur. Döküntü genellikle
makülopapüler görünüşte olup genellikle tedavinin başlamasından itibaren 8 hafta içinde meydana gelmiştir ve İVENSl'nin kesilmesiyle düzelmiştir

(bkz.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Seyrek olarak, Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekrolizi (Lyell Sendromu) de içeren ciddi, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden deri döküntüleri bildirilmiştir. Hastaların çoğunluğunda ilacın kesilmesiyle düzelme olmakla beraber, bazı hastalarda geri dönüşümsüz yara izleri ve seyrek vakalarda ölüm bildirilmiştir

(bkz.

Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Döküntü riskinin aşağıdakilerle güçlü ilişkisi olduğu gösterilmiştir:
- İVENSl'nin yüksek başlangıç dozları ve İVENSI tedavisinde önerilen doz artırımının aşılması

(bkz.

Pozoloji ve uygulama şekli).
- Beraberinde valproat kullanımı

(bkz.

Pozoloji ve uygulama şekli).
Döküntü aynı zamanda değişik sistemik semptomlarla ilgili olarak bir aşırı duyarlılık sendromunun bir parçası olarak da bildirilmiştir

(bkz

. Bağışıklık sistemi bozuklukları).

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Çok seyrek: Hematolojik anormallikler (nötropeni, lökopeni, anemi,
trombositopeni, pansitopeni, aplastik anemi ve agranülositoz dahil), lenfadenopati.
Hematolojik anormallikler ve lenfadenopati aşırı duyarlılık sendromu ile ilgili olabilir veya olmayabilir

(bkz.

Bağışıklık sistemi bozuklukları**)

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık sendromu** (ateş, lenfadenopati, yüz ödemi, kan
ve karaciğer anormallikleri, dissemine intravasküler koagülasyon, multiorgan disfonksiyonu gibi belirtiler dahil).
Yaygın

:

Yaygın olmayan:
Seyrek:

Diğer klinik çalışmalarda:

Çok yaygın:
Yaygın:
Çok seyrek:
Somnolans, uykusuzluk, baş dönmesi, tremor. Ataksi.
Nistagmus
Somnolans, ataksi, baş ağrısı, baş dönmesi.
Nistagmus, tremor, uyuşukluk, uykusuzluk.
Aseptik menenjit, ajitasyon, dengesizlik, hareket bozuklukları, Parkinson hastalığında kötüleşme, ekstrapiramidal etkiler, koreoatetozis, nöbet sıklığında artış.
İVENSİ'nin önceden Parkinson hastalığı olanlarda Parkinson semptomlarını kötüleştirdiğine dair raporlar ve bu altta yatan koşula sahip olmayan hastalarda da ekstrapiramidal etkiler ve koreoatetozis görüldüğüne dair nadir raporlar bulunmaktadır.

Göz bozuklukları

Monoterapi olarak yürütülen klinik çalışmalarda:

Yaygın olmayan: Diplopi, bulanık görme

Diğer klinik çalışmalarda:

Çok yaygın:
Seyrek:

Gastrointestinal bozuklukları

Diplopi, bulanık görme. Konjunktivit.

Monoterapi olarak yürütülen klinik çalışmalarda:

Yaygın: Bulantı, kusma, ishal.

Diğer klinik çalışmalarda:

Çok yaygın:
Yaygın:

Hepato-biliyer bozuklukları

Çok seyrek:
Bulantı, kusma İshal
Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme, karaciğer fonksiyon bo