ISENTRESS 400 mg film kaplı tablet Ağız yolu ile alınır.
Etken Madde
Her bir film kaplı tablet 400 mg raltegravire eşdeğer raltegravir potasyum içerir.
Yardımcı maddeler
Mikrokristalin selüloz, laktoz monohidrat, dibazik anhidr kalsiyum fosfat, hipromelloz 2208, poloksamer 407, sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, polivinil alkol, polietilen glikol, talk, titanyum dioksit, kırmızı demir oksit, siyah demir oksit.
Bu Kullanma Talimatında:
1. ISENTRESS nedir ve ne için kullanılır?
2. ISENTRESS’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
3. ISENTRESS nasıl kullanılır?
4. Olası yan etkiler nelerdir?
5. ISENTRESS’in saklanması
Başlıkları yer almaktadır.
2.ISENTRESS nedir ve ne için kullanılır?
ISENTRESS İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü'ne (HIV) karşı etkili bir ilaçtır. Bu virüs Edinsel İmmün Yetmezlik Sendromu'na (AIDS) neden olur.
Virüs HIV integraz adı verilen bir enzim üretir. Bu enzim virüsün vücudunuzdaki hücrelere girerek çoğalmasına yardımcı olur. ISENTRESS bu enzimin faaliyetini durdurur.
Diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında ISENTRESS kanınızdaki HIV miktarını (“viral yük” adı verilir) azaltabilir ve CD4 hücre (enfeksiyonlarla savaşmaya yardım ederek güçlü bir bağışıklık sisteminin devamlılığında önemli rol oynayan bir çeşit beyaz kan hücresi) sayınızı artırabilir. Kanınızdaki HIV miktarının azalması bağışıklık sisteminizin fonksiyonunu geliştirir. Bu, vücudunuzun enfeksiyonla daha iyi savaşması anlamına gelir.
ISENTRESS tüm hastalarda bu etkileri göstermeyebilir.
ISENTRESS HIV enfeksiyonunu geçirmez. Virüs yükünü azaltmakta yardımcı olur.
ISENTRESS HIV ile enfekte olmuş yetişkinlerin tedavisinde kullanılır. Doktorunuz HIV enfeksiyonunuzu kontrol etmek için size ISENTRESS reçetelemiştir.
ISENTRESS kutu içinde 60 tablet içeren şişelerde kullanıma sunulmuştur.
3.ISENTRESS nasıl kullanılır ?
ISENTRESS’i her zaman doktorunuzun size söylediği şekilde kullanınız. Emin değilseniz doktorunuz ile kontrol ediniz. ISENTRESS HIV için olan diğer ilaçlar ile kombine kullanılmalıdır.
Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar
ISENTRESS genelde günde 2 defa 1 tablet şeklinde kullanılır.
Doktorunuza danışmadan ISENTRESS in dozunu değiştirmeyiniz veya kullanmayı bırakmayınız.
Uygulama yolu ve metodu
Ağızdan alınmalı
ISENTRESS'i yiyecek veya içeceklerle beraber veya bağımsız alabilirsiniz.
Tabletlerin çiğnenmesi, ezilmesi veya kırılması önerilmemektedir.
Tabletleri yeterli miktarda sıvı ile alınız (örneğin, bir bardak su ile).
Değişik yaş grupları
Çocuklarda kullanımı
ISENTRESS ile 16 yaş altındaki çocuklarda çalışma yapılmamıştır.
Yaşlılarda kullanımı
Yaşlılarda kullanımı
Özel kullanım durumları
Özel kullanım durumu yoktur.
Eğer ISENTRESS'in etkisinin çok güçlü veya çok zayıf olduğuna dair izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.
Kullanmanız gerekenden daha fazla ISENTRESS kullanırsanız
ISENTRESS'den kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya bir eczacı ile konuşunuz.
ISENTRESS'i kullanmayı unuttuysanız
ISENTRESS'i almayı unutursanız hatırlar hatırlamaz bir doz alınız. Eğer bir sonraki doza kadar hatırlamazsanız, unutulan dozu atlayıp eski takviminize göre ilacı kullanmaya devam ediniz. Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.
ISENTRESS ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler
Doktorunuza danışmadan, kendi kendinize tedavinizi sonlandırmayınız.
4.Olası yan etkiler nelerdir ?
Tüm ilaçlar gibi ISENTRESS’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde tanımlanmıştır:
Çok yaygın : 10 hastanın en az l'inde görülebilir.
Yaygın : 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.
Yaygın olmayan : 100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla görülebilir.
Seyrek : 1.000 hastanın birinden az görülebilir.
Çok seyrek : 10.000 hastanın birinden az görülebilir.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Yaygın olmayan: Herpes enfeksiyonu veya herpese bağlı zona, kıl dibi iltihabı, grip; virüse bağlı deri enfeksiyonu; enfeksiyon ajanına bağlı kusma veya diyare.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Yaygın olmayan: Düşük demir seviyesine bağlı gelişen kansızlık, lenf düğümünde ağrı.
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyon, geçirilmiş enfeksiyonlardan kalan iltihabın belirti ve bulgulan.
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Yaygın olmayan: İştahta azalma veya iştah artışı, şeker hastalığı, kan kolesterolü ve yağında artış, kanda yüksek şeker değerleri, aşırı susama.
Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın: Uykusuzluk, anormal rüyalar
Yaygın olmayan: Mental bozukluk, endişe hali, konfüzyon hali, depresyon, derin bir üzüntü ve değersizlik hissi, mizaç değişikliği, kabus görme.
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı.
Yaygın olmayan: Hafıza kaybı, sinirlerdeki baskıya bağlı olarak ellerde ağrı, dikkat bozukluğu, hızlı duruş değişiklikleri ve baş dönmesi, anormal tat, uyku artışı, halsizlik, unutkanlık, migren tipi baş ağrısı, kollarda ve/veya bacaklarda hissizlik veya zayıflık, ellerde veya ayaklarda hissizlik veya karıncalanma, uyku hali, şiddetli baş ağrısı, titreme.
Göz hastalıkları:
Yaygın olmayan: Görme bozukluğu.
Kulak ve iç kulak hastalıkları:
Yaygın olmayan: Kulaklarda vızıltı, ıslık, çınlama ve diğer inatçı sesler.
Kardiyak hastalıkları:
Yaygın olmayan: Çarpıntı, kalp atım hızında azalma, kalbin hızlı veya düzensiz ritmi.
Vasküler hastalıkları:
Yaygın olmayan: Sıcak basması, yüksek kan basıncı Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın: Şişkinlik, kann ağrısı, ishal, mide veya barsaklarda aşın gaz, hasta hissetmek, kusma. Yaygın olmayan: Mide yangısı, karnın üst kısmında ağn, anüste ağrı, kabızlık, ağız kuruluğu, hazımsızlık, geğirme, mide yanması, yutkunmada güçlük, pankreasta yangı, mide veya üst barsak kısmında ülser veya ağrı, anüste kanama, mide rahatsızlığı.
Karaciğer - safra kesesi hastalıkları:
Yaygın olmayan: Karaciğer iltihabı.
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın: Kaşıntı, bir tür döküntü.
Yaygın olmayan: Siğil, akne, olağan dışı saç dökülmesi ve seyrelmesi, ciltte kızarıklık, yağların yüzde veya vücutta düzensiz dağılımı, sürekli kaşınmaya bağlı olarak ciltte kalınlaşma ve kaşıntı, cilt lezyonlan, cilt kuruluğu, aşın terleme, gece terlemesi.
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Yaygın olmayan: Eklem ağrısı, sırt ağrısı, boyun ağnsı, kemik ve kaslarda ağn, ağnlı kaslar, kas yumuşaklığı veya zayıflığı, eğilmede güçlük, kol veya bacaklarda ağrı, tendon iltihabı.
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın olmayan: Çeşitli böbrek problemleri, böbrek taşlan, gece işemesi, böbrek kisti.
Üreme sistemi ve göğüs bozuklukları:
Yaygın olmayan: Ereksiyon bozukluğu, erkeklerde göğüs büyümesi, menopoz belirtileri.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Yaygın: Yorgunluk, olağanüstü yorgunluk veya halsizlik.
Yaygın olmayan: Göğüs rahatsızlığı, üşüme, yüzde şişkinlik, gerginlik, ateş, el, ayak ve ayak bileğinde şişlik, kınklık, ateş.
Araştırmalar:
Yaygın: Karaciğer kan testlerinde artış, kandaki yağ seviyesinin artışı
Yaygın olmayan: Akyuvar sayımında azalma, enfeksiyon ile savaşan beyaz kan hücrelerinin sayısında azalma, kandaki trombosit (kanın pıhtılaşmasına yarayan hücreler) sayısında azalma, tükrük bezleri veya pankreasta enzim seviyelerinin artışı, böbrek fonksiyonlarındaki azalmayı gösteren kan testleri, yüksek kan şeker seviyesi kandaki kas enzimlerinde artış, idrarda şeker bulunması, idrarda alyuvar varlığı, kilo alma, bel çevresinde kalınlaşma, önerilenden daha fazla ilaç alımı.
Pazarlama sonrası deneyim sırasında aşağıdaki yan etkiler rapor edilmiştir:
Şiddetli deri reaksiyonlan.
• İntihar düşüncesi ve eylemi, endişe hali, depresyon, paranoya
• Bölgesel kemik kitle kaybı
ISENTRESS ile tedavi sırasında kas ağrısı, yumuşaklığı veya zayıflığı rapor edilmiştir.
ISENTRESS alan hastalarda diğer HIV ilaçlarını kullananlarla benzer oranda kanser rapor edilmiştir.
Yan etkilerin raporlanması
2.ISENTRESS kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
ISENTRESS'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Eğer,
Raltegravir veya tabletin içindeki herhangi bir bileşenine karşı alerjikseniz (aşırı duyarlılığınız var ise).
ISENTRESS'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
Eğer,
Hepatit B ve C dahil karaciğerinizde daha önceden bir problem var ise,
Herhangi bir enfeksiyon semptomları var ise,
Herhangi bir alerjiniz var ise,
Reçete ile verilmiş bir ilaç kullanryorsanrz,
Reçetesiz satrlan bir ilaç kullanryorsanrz,
Bitkisel bir ilaç kullanryorsanrz.
Bu uyanlar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danrşrnrz.
ISENTRESS'in yiyecek ve içecek ile kullanılması
ISENTRESS yiyecek veya içeceklerle beraber kullanrlabilir.
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
ISENTRESS’in gebelik döneminde kullanrmr önerilmez; çünkü gebe kadrnlarda incelenmemiştir.
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
HIV enfeksiyonlu kadrnlann bebeklerini emzirmemeleri önerilir; çünkü bebekler anne sütü yoluyla HIV enfeksiyonuna yakalanabilirler. Bebeğinizi en iyi şekilde besleme yöntemleri hakkrnda doktorunuzla görüşünüz.
Araç ve makina kullanımı
ISENTRESS aldrktan sonra baş dönmesi hissediyorsanrz araç veya makine kullanmayrnrz.
ISENTRESS'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
Laktoz: Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazr şekerlere karşr intoleransrnrz olduğu söylenmişse, bu trbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Eğer son zamanlarda veya şimdi aşağıdaki ilaçlan alıyorsanız, doktor veya eczacınıza bunu söyleyiniz.
Rifampisin (Tüberküloz gibi bazı enfeksiyonlann tedavisinde kullanılan bir ilaç)
Mide ülseri veya mide yanması tedavisinde kullanılan ilaçlar (ör: omeprazol, simetidin, ranitidin)
5.ISENTRESS'in saklanması
ISENTRESS i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.
Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra ISENTRESS'i kullanmayınız.
ISENTRESS’i dış kutusunun üzerinde yer alan son kullanım tarihinden sonra kullanmayınız. İlk 2 rakam ayı, son 4 rakam yılı göstermektedir.
Ruhsat Sahibi: Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.
Esentepe- İSTANBUL
Üretim yeri: MSD International GmbH ( Singapore Branch)
Laktoz monohidrat: 26.06 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3.FARMASÖTIK FORM
Film kaplı tablet Pembe, oval tablet, bir yüzünde "227" yazılı.
4.KLINIK ÖZELLIKLER
4.1.Terapötik endikasyonlar
ISENTRESS erişkin hastalarda insan immün yetmezlik virüsü (HIV-1) enfeksiyonunun tedavisi için diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombine olarak endikedir.
4.2.Pozoloji ve uygulama şekli
Tedavi HIV enfeksiyonu tedavisi konusunda deneyimli hekim tarafından başlatılmalıdır. ISENTRESS diğer aktif antiretroviral tedavilerle (ART'ler) kombine kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). Daha önce ART almamış hastalarda raltegravir kullanımı, iki NRTİ'nin eş zamanlı uygulandığı bir çalışmaya dayanmaktadır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
Pozoloji:
ISENTRESS'in önerilen dozu gıdalarla birlikte veya ayrı olarak günde iki kez 400 mg'dır. Gıdaların raltegravirin emilimi üzerindeki etkisi bilinmemektedir (bkz. bölüm 5.2).
Uygulama sıklığı ve süresi :
Oral yolla uygulanır. Tabletlerin çiğnenmesi, ezilmesi veya kırılması tavsiye edilmez.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 5.2).
Karaciğer yetmezliği
Hafif-orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez. Altta yatan şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda ISENTRESS'in güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir. Bu nedenle ISENTRESS şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Pediyatrik popülasyon
16 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkinlik belirlenmemiştir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).
Geriyatrik popülasyon
ISENTRESS'in yaşlılarda kullanımı ile ilgili bilgi sınırlıdır (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle ISENTRESS bu popülasyonda kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
4.3.Kontrendikasyonlar
Etken maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.
4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Hastalara mevcut antiretroviral tedavinin HIV'i tamamen iyileştirmediği ve HIV'in başka kişilere kan veya cinsel temas yoluyla bulaşmasını önlediğinin kanıtlanmadığı söylenmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir. Genel olarak, aynı hastada ve farklı hastalar arasında raltegravirin farmakokinetik değerlerinde belirgin değişkenlik gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2). Raltegravir dirence karşı görece düşük bir genetik bariyere sahiptir. Bu nedenle, mümkün olduğunda, virolojik başarısızlık potansiyelini ve direnç gelişimini en aza indirmek için raltegravir başka iki aktif ART ile birlikte uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.1). Tedavi deneyimsiz hastalarda, raltegravir kullanımına ilişkin klinik çalışma verileri iki nükleotid revers transkriptaz inhibitörüyle (NRTİ) (emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat) kombine kullanımla sınırlıdır. Altta yatan şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda ISENTRESS'in güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir. Bu nedenle ISENTRESS şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Kronik hepatit dahil olmak üzere, önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kombine antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon anormalliklerinin sıklığı daha yüksektir ve bu hastalar standart uygulama doğrultusunda takip edilmelidir. Bu tip hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşme bulguları saptanırsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin tamamen kesilmesi düşünülmelidir. HIV ile birlikte hepatit B virüsü (HBV) veya hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonları olan hastalarda raltegravir kullanımıyla ilgili veriler son derece sınırlıdır. Kronik hepatit B veya C enfeksiyonu olan ve kombine antiretroviral tedavi alan hastalar şiddetli ve potansiyel ölümcül karaciğer istenmeyen olayları açısından yüksek risk taşırlar. Osteonekroz Osteonekroz etiyolojisinin birden çok faktörle ilişkili olduğu düşünülse de (kortikosteroid kullanımı, alkol alımı, şiddetli immünsüpresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi), özellikle ilerlemiş HIV hastalığı olan ve/veya uzun süre kombine antiretroviral tedavi alan hastalarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Hastalara eklemlerinde ağrı ve acı, eklem tutukluğu veya hareket güçlüğü yaşadıklarında doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir. Immün reaktivasyon sendromu Kombine antiretroviral tedaviye (KART) başlandığı sırada ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik veya daha önceden yerleşmiş fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik sonuçlara veya semptomlarda kötüleşmeye neden olabilir. Tipik olarak bu tip reaksiyonlar KART'a başlandıktan sonraki ilk haftalarda veya aylarda gözlenmiştir. Bununla ilgili örnekler sitomegalovirüse bağlı retinit, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve
Pneumocystis jiroveciPneumocystis carinii)
kaynaklı pnömonidir. Herhangi bir enflamatuvar semptom değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavi uygulanmalıdır. ISENTRESS'i üridin difosfat glukuronoziltransferaz (UGT) 1A1'in güçlü indükleyicileriyle (örn., rifampisin) birlikte uygularken dikkatli olunmalıdır. Rifampisin raltegravirin plazma düzeylerini azaltır; bunun raltegravirin etkinliğine etkisi bilinmemektedir. Ancak, rifampisinle birlikte uygulama kaçınılmazsa, ISENTRESS dozunun iki kat artırılması düşünülebilir (bkz. bölüm 4.5). Miyopati ve rabdomiyoliz bildirilmiştir; ancak bu olayların ISENTRESS ile ilişkisi bilinmemektedir. Geçmişte miyopati veya rabdomiyoliz yaşamış ya da bu durumlarla ilişkili diğer tıbbi ürünler dahil bu olaylara yatkınlığı arttıran herhangi bir problemi olan hastalarda ISENTRESS dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.8). Yardımcı madde ISENTRESS 26.06 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Raltegravir sitokrom P450 (CYP) enzimlerinin sübstratı değildir ve in vitro koşullarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP3A'yı inhibe etmez ve CYP3A4'ü indüklemez. Raltegravir P-glikoprotein aracılı transportu inhibe etmez. Bu verilere dayanarak, ISENTRESS'in bu enzimlerin veya P-glikoproteinin sübstratları olan tıbbi ürünlerin farmakokinetik özelliklerini etkilemesi beklenmez. In vivo ve in vitro çalışmalara göre raltegravir esas olarak UGT1A1 aracılı glukuronidasyon yoluyla metabolize edilerek atılır. In vitro çalışmalar raltegravirin UDP glukuronosiltransferazlar (UGT'ler) 1A1 ve 2B7'nin bir inhibitörü olmadığını göstermişse de, bir klinik çalışma bilirübin glukuronidasyonu üzerinde gözlenen etkilere dayanarak in vivo koşullarda UGT1A1'in bir miktar inhibe olabildiğini ortaya koymuştur. Ancak bu etkinin miktarı klinik yönden önemli ilaç etkileşimlerine yol açacak kadar büyük görünmemektedir. Aynı hastada ve farklı hastalar arasında raltegravirin farmakokinetik değerlerinde belirgin değişkenlik gözlenmiştir. Aşağıdaki ilaç etkileşim bilgileri Geometrik Ortalama değerlerine dayanmaktadır; tek bir hastadaki etki kesin olarak öngörülemez. Raltegravirin diğer ajanların farmakokinetiği üzerine etkisi Etkileşim çalışmalarında raltegravir; etravirin, maravirok, tenofovir, hormonal kontraseptifler, metadon ve midazolamın farmakokinetikleri üzerinde klinik yönden anlamlı etki göstermemiştir. Diğer ajanların raltegravirin farmakokinetiği üzerine etkisi Raltegravir esas olarak UGT1A1 aracılığıyla metabolize edildiğinden, ISENTRESS'i UGT1A1'in güçlü indükleyicileriyle (örn., rifampisin) birlikte uygularken dikkatli olunmalıdır. Rifampisin raltegravirin plazma düzeylerini azaltır; bunun raltegravirin etkinliğine etkisi bilinmemektedir. Ancak, rifampisin ile birlikte uygulama zorunlu ise, ISENTRESS dozunun iki kat arttırılması düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4). İlaç metabolize eden enzimlerin diğer güçlü indükleyicilerinin (fenitoin ve fenobarbital gibi) UGT1A1 üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Daha düşük güçteki indükleyiciler (örn., efavirenz, nevirapin, rifabutin, glukokortikoidler, St. John's wort (sarı kantaron bitkisi), pioglitazon) ISENTRESS'in önerilen dozuyla birlikte kullanılabilir. ISENTRESS'in güçlü UGT1A1 inhibitörleri (örn., atazanavir) olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması raltegravirin plazma düzeylerini yükseltebilir. Daha düşük yitilikte UGT1A1 inhibitörleri (örn. indinavir, sakinavir) de raltegravirin plazma seviyesini artırır. Fakat bu artış atazanavir ile karşılaştırıldığında daha düşüktür. Ayrıca, tenofovir de raltegravirin plazma düzeylerini yükseltebilir ancak bu etkinin mekanizması bilinmemektedir (bkz. Tablo 1). Klinik çalışmalarda hastaların büyük bir oranı optimize edilmiş mevcut rejimlerde atazanavir ve/veya tenofovir (her ikisi de raltegravirin plazma düzeylerinde artışlara yol açar) kullandılar. Atazanavir ve/veya tenofovir kullanan hastalarda gözlenen güvenlilik profili bu ajanları kullanmayan hastalardaki güvenlilik profiliyle genel olarak benzerdir. Dolayısıyla hiçbir doz ayarlaması gerekmez. Sağlıklı gönüllülerde, ISENTRESS'in omeprazol ile birlikte uygulanması raltegravirin plazma düzeylerini yükseltir. HIV enfeksiyonlu hastalarda artan mide pH'sının raltegravirin emilimi üzerindeki etkileri bilinmediğinden, ISENTRESS mide pH'sını yükselten tıbbi ürünlerle birlikte (örn., proton pompası inhibitörleri ve H2 antagonistleri) yalnızca kullanım zorunlu olduğunda kullanılmalıdır.
Tablo 1
Farmakokinetik Etkileşim Verisi
Tıbbi kullanımlarına göre tıbbi ürünler
Etkileşim
(biliniyorsa mekanizma)
Birlikte uygulamaya ilişkin tavsiyeler
ANTIRETROVIRAL
Proteaz inhibitörleri (Pİ)
Atazanavir/ritonavir
(Raltegravir 400 mg BID)
Raltegravir EAA t %41 Raltegravir C12 saat t %77 Raltegravir Cmaks t %24 (UGT1A1 inhibisyonu)
ISENTRESS için doz ayarlaması gerekmez.
Tipronavir/ritonavir
(Raltegravir 400 mg BID)
Raltegravir EAA i %24 Raltegravir C12 saat i %55 Raltegravir Cmaks i %18 (UGT1A1 indüksiyonu)
Raltegravir EAA i %36 Raltegravir C12 saat i %21 Raltegravir Cmaks i %36 (UGT1A1 indüksiyonu)
ISENTRESS için doz ayarlaması gerekmez.
Etravirin
(Raltegravir 400 mg BID)
Raltegravir EAA i %10 Raltegravir C12 saat i %34 Raltegravir Cmaks i %11 (UGT1A1 indüksiyonu) Etravirin EAA t %10 Etravirin C12 saat t %17 Etravirin Cmaks t %4
ISENTRESS veya etravirin için doz ayarlaması gerekmez.
Raltegravir EAA t %49 Raltegravir C12 saat t %3 Raltegravir Cmaks t %64 (etkileşim mekanizması bilinmiyor) Tenofovir EAA i %10
ISENTRESS veya tenofovir disproksil fumarat için doz ayarlaması gerekmez.
Tenofovir C12 saat i %13 Tenofovir Cmaks i %23
Tıbbi kullanımlarına göre tıbbi ürünler
Etkileşim
(biliniyorsa mekanizma)
Birlikte uygulamaya ilişkin tavsiyeler
CCR5 inhibitörleri
Maravirok
(Raltegravir 400 mg BID)
Raltegravir EAA i %37 Raltegravir C12 saat i %28 Raltegravir Cmaks i %33 (etki mekanizması bilinmiyor) Maravirok EAA i %14 Maravirok C12 saat i %10 Maravirok Cmaks i %21
ISENTRESS veya maravirok için doz ayarlaması gerekmez.
ANTIMIKROBIYALLER
Antimikobakteriyel
Rifampisin
(Raltegravir 400 mg SD)
Raltegravir EAA i %40 Raltegravir C12 saat i %61 Raltegravir Cmaks i %38 (UGT1A1 indüksiyonu)
Rifampisin ISENTRESS'in plazma düzeylerini azaltır. Rifampisin ile birlikte uygulama zorunlu ise, ISENTRESS dozunun 2 kat artırılması düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4)
SEDATIF
Midazolam
(Raltegravir 400 mg BID)
Midazolam EAA i %8 Midazolam Cmaks i %3
ISENTRESS veya midazolam için doz ayarlaması gerekmez. Bu sonuçlar raltegravirin CYP3A4'ün bir indükleyicisi veya inhibitörü olmadığını gösterir; dolayısıyla raltegravirin CYP3A4'ün sübstratı olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkilemesi beklenmez.
ANTIÜLSER
Omeprazol
(Raltegravir 400 mg SD)
Raltegravir EAA i %212 Raltegravir C12 saat i %46 Raltegravir Cmaks i %315
Proton pompa inhibitörleri veya diğer antiülser ilaçların birlikte uygulanması raltegravirin plazma düzeylerini yükseltebilir. ISENTRESS mide pH'sını yükselten tıbbi ürünler ile birlikte kullanım zorunlu olmadıkça kullanmayınız.
ISENTRESS için veya hormonal kontraseptifler (östrojen ve/veya progesteron bazlı) için doz ayarlaması gerekmemektedir.
OPİOİD ANALJEZİKLER
Metadon
(Raltegravir 400 mg BID)
Metadon EAA ^ Metadon Cmaks ^
ISENTRESS veya metadon için doz ayarlaması gerekmemektedir.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi C.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Raltegravir için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.
Gebelik dönemi
Raltegravirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. ISENTRESS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Raltegravirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, raltegravirin sütle atıldığını göstermektedir. Sıçanlarda anneye verilen günde 600 mg/kg dozuyla sütteki ortalama ilaç konsantrasyonları annenin plazma konsantrasyonlarına göre yaklaşık 3 kat daha yüksektir. ISENTRESS alırken emzirme önerilmez. Ayrıca, HIV ile enfekte annelerin bebeklerine doğum sonrasında HIV bulaştırma riskini önlemek için emzirmemeleri önerilir.
Üreme yeteneği/ Fertilite
Dişi ve erkek sıçanlarda günde 600 mg/kg'a (insanlarda önerilen dozdaki maruz kalımdan 3 kat daha fazla maruz kalıma yol açmıştır) kadar dozlarda fertilite üzerinde hiçbir etki görülmemiştir.
4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
ISENTRESS'in araç ve makine kullanma becerisi üzerindeki etkilerini inceleyen çalışmalar yapılmamıştır. Ancak, bazı hastalarda ISENTRESS içeren rejimler ile tedavi sırasında bildirilen baş dönmesi bazı hastaların araç ve makine kullanma becerilerini etkileyebilir (bkz. bölüm 4.8).
4.8.İstenmeyen etkiler
ISENTRESS'in güvenlilik profili tedavi deneyimli hastalarda yürütülen iki Faz III klinik çalışmanın ve tedavi deneyimsiz hastalarda yürütülen bir Faz III klinik çalışmanın birleştirilmiş güvenlilik verilerine dayanmaktadır (bu veriler aşağıda sunulmaktadır). Tedavi deneyimli hastalarda yürütülen iki randomize klinik çalışma 462 hastada optimize edilmiş mevcut tedavi (OEMT) ile birlikte önerilen günde iki kez 400 mg dozunu kullanmış; 237 hasta ise OEMT ile birlikte plasebo almıştır. Çift-kör tedavi sırasında toplam takip süresi ISENTRESS 400 mg b.i.d. grubunda 470.5 hasta-yıl ve plasebo grubunda 179.1 hasta-yıldı. Tedavi deneyimsiz hastalarda yürütülen çok-merkezli, randomize, çift-kör, aktif-kontrollü klinik çalışmalar 281 hastada emtrisitabin 200 mg (+) tenofovir 245 mg sabit dozuyla birlikte önerilen günde iki kez 400 mg dozunu kullanmış, 282 hasta ise emtrisitabin (+) tenofovir ile birlikte efavirenz (EFV) 600 mg (gece yatmadan önce) almıştır. Çift-kör tedavi sırasında toplam takip süresi ISENTRESS 400 mg b.i.d. grubunda 333 hasta-yıl ve gece yatmadan önce efavirenz 600 mg alan grupta 317 hasta-yıldı. Tedavi deneyimli hastaların birleştirilmiş analizinde, istenmeyen reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakma oranları ISENTRESS + OEMT alan hastalarda %2.4 ve plasebo + OEMT alan hastalarda %3.0'dı. Tedavi deneyimsiz hastalarda istenmeyen reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakma oranları ISENTRESS + emtrisitabin (+) tenofovir alan hastalarda %3.2 ve efavirenz + emtrisitabin (+) tenofovir alan hastalarda %6.4'dü. Araştırıcılar tarafından ISENTRESS ile nedensel olarak ilişkili olduğu düşünülen (tek başına veya diğer ART ile kombinasyonda) istenmeyen etkiler aşağıda Sistem Organ Sınıfına göre sıralandırılmıştır. En az bir ciddi istenmeyen etki içeren terim * ile işaretlenmiştir. Sıklıklar aşağıdaki gibi sıralanmıştır. Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100), seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
lyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler dahil)
Yaygın olmayan : Deride papilloma.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Yaygın olmayan: Demir eksikliği anemisi, lenf düğümünde ağrı, nötropeni.
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Yaygın olmayan: İmmün rekonstitüsyon sendromu*, ilaca karşı aşırı duyarlılık, aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Yaygın olmayan: Anoreksi, iştah kaybı, diabetes mellitus, dislipidemi, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hiperfaji (aşırı yeme), iştah artışı, polidipsi (aşırı su içme).
Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın: Anormal rüyalar, insomni. Yaygın olmayan: Mental bozukluk*, anksiyete, konfüzyon hali, depresyon, orta uykusuzluk (gece uyanıp bir daha uyuyamama), mizaç değişikliği, kabus görme, uyku bozukluğu. Bilinmiyor: İntihar fikirleri, intihar davranışı (özellikle geçmişinde psikiyatrik hastalık öyküsü olan hastalarda).
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı. Yaygın olmayan: Amnezi, karpal tünel sendromu, kognitif bozukluk, dikkat bozukluğu, postural baş dönmesi, disgezia (tat duyumu bozukluğu), hipersomnia (aşırı uyuma), hipostezi, letarji, bellek bozukluğu, migren, periferal nöropati, parestezi, somnolans, gerilim tipi baş ağrısı, titreme.
Göz hastalıkları:
Yaygın olmayan: Görüşte bozukluk.
Kulak ve iç kulak hastalıkları:
Yaygın: Vertigo. Yaygın olmayan: Kulak çınlaması.
Kardiyak hastalıkları:
Yaygın olmayan: Palpitasyon, sinüs bradikardi, ventriküler ekstrasistoller.
Vasküler hastalıkları:
Yaygın olmayan: Sıcak basması, hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın olmayan: Disfoni, epistaksis, nazal konjesyon.
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Yaygın olmayan: Artralji, artrit, sırt ağrısı, lumbarizasyon, kas-iskelet ağrısı, miyalji, boyun ağrısı, ekstremitelerde ağrı, tendinit.
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği*, interstisyel nefrit, nefrolitiyazis, noktüri, böbrek kisti.
Üreme sistemi ve göğüs bozuklukları:
Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon, jinekomasti, menopozal semptomlar.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Yaygın: Asteni, bitkinlik. Yaygın olmayan: Göğüs rahatsızlığı, titreme, yüzde ödem, yağ dokusunda artış, gergin hissetme, kırıklık, periferik ödem, ağrı, pireksi.
Araştırmalar:
Yaygın: Alanin aminotransferaz artışı, atipik lenfositler, aspartat aminotransferaz artışı, kan trigliseritlerinde artış. Yaygın olmayan: Tam nötrofil sayımında azalma, alkali fosfataz artışı, kan amilaz artışı, kan bilirübin artışı, kan kolesterol artışı, kan kreatinin artışı, kan glukoz artışı, kan üre nitrojen artışı, kreatin fosfokinaz artışı, açlık kan şekerinde artış, idrarda glukoz görülmesi, yüksek densiteli lipoproteinlerde artış, lipaz artışı, düşük densiteli lipoproteinlerde artış, trombosit sayısında azalma, idrarda alyuvar görülmesi, bel çevresinde artış, kilo artışı, akyuvar hücre sayısında azalma.
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar:
Yaygın olmayan: Kaza ile aşırı doz alma durumu*. ISENTRESS ile birlikte başka antiretroviral ajanlara başlayan tedavi deneyimli ve tedavi deneyimsiz hastalarda kanserler bildirilmiştir. Spesifik kanserlerin tipleri ve oranları yüksek düzeyde immün yetmezliği olan bir popülasyonda beklenen şekilde olmuştur. Bu çalışmalarda kanser gelişme riski ISENTRESS alan gruplarda ve karşılaştırma ilaçları alan hastalarda benzerdi. ISENTRESS ile tedavi edilen hastalarda evre 2-4 kreatin kinaz laboratuvar anormallikleri gözlenmiştir. Miyopati ve rabdomiyoliz bildirilmiştir ancak bu olaylar ile ISENTRESS arasındaki ilişki bilinmemektedir. Bu ilaç geçmişte miyopati veya rabdomiyoliz yaşayan ya da bu bozukluklarla ilişkili diğer tıbbi ürünler dahil, zemin hazırlayıcı herhangi bir durumu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Özellikle iyi bilinen risk faktörleri bulunan, ilerlemiş HIV hastalığı olan veya uzun süre kombine antiretroviral tedavi (KART) alan hastalarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Bu durumun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4). Eş zamanlı hepatit B ve/veya hepatit C virüs enfeksiyonu olan hastalar Başlangıçtaki karaciğer fonksiyon testleri üst normal sınırın 5 katını aşmadıkça, faz III çalışmalara eş zamanlı kronik (akut hariç) aktif hepatit B ve/veya hepatit C virüs enfeksiyonu olan tedavi deneyimli hastaların (N =113/699 veya %16.2; HBV= %6 , HCV= %9, HBV+HCV = %1) ve tedavi deneyimsiz hastaların (N = 34/563 veya %6; HBV=%4.1, HCV=%2.1, HBV+HCV=%0.2) katılmasına izin verilmiştir. Genel olarak, eş zamanlı hepatit B ve/veya hepatit C virüs enfeksiyonu olan hastalarda ISENTRESS'in güvenlilik profili eş zamanlı hepatit B ve/veya hepatit C virüs enfeksiyonu olmayan hastalarla benzerdi ancak AST ve ALT anormalliklerinin oranları her iki tedavi grubunda eş zamanlı hepatit B ve/veya hepatit C virüs enfeksiyonu olan hasta alt grubunda biraz daha yüksekti. Tedavi deneyimli hastalarda, AST, ALT veya total bilirübinde başlangıca göre kötüleşmeyi temsil eden evre 2 veya daha ileri evre laboratuvar anormallikleri eş zamanlı enfeksiyonu olan ve ISENTRESS ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %26, %27 ve %12'sinde görülürken, ISENTRESS ile tedavi edilen diğer tüm hastaların sırasıyla %9, %8 ve %7'sinde görülmüştür. Tedavi deneyimsiz hastalarda, AST, ALT veya total bilirübinde başlangıca göre kötüleşmeyi temsil eden evre 2 veya daha ileri evre laboratuvar anormallikleri eş zamanlı enfeksiyonu olan ve ISENTRESS ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %17, %22 ve %11'inde görülürken, ISENTRESS ile tedavi edilen diğer tüm hastaların sırasıyla %4, %5 ve %3'ünde görülmüştür. Pazarlama sonrası deneyim:
Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Trombositopeni.
Psikiyatrik hastalıklar:
Anksiyete, depresyon (özellikle daha önceden psikiyatrik hastalık geçmişi olan hastalarda), intihar düşüncesi, intihar davranışı, paranoya.
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Döküntü, Stevens-Johnson sendromu.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
ISENTRESS doz aşımının tedavisiyle ilgili spesifik bilgi yoktur. Doz aşımı ortaya çıktığında emilmemiş materyalin gastrointestinal kanaldan uzaklaştırılması gibi standart destekleyici yöntemlerin kullanımı, klinik takip (elektrokardiyogram dahil) ve gerekirse destekleyici tedavi uygulanması uygun olur. Raltegravirin klinik kullanıma potasyum tuzu şeklinde takdim edildiği dikkate alınmalıdır. ISENTRESS'in diyalizle uzaklaştırılma derecesi bilinmemektedir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral, Diğer Antiviraller ATC kodu: J05AX08 Etki mekanizması Raltegravir İnsan İmmün Yetmezlik Virüsüne (HIV-1) karşı etkili bir integraz zincir transfer inhibitörüdür. Raltegravir HIV tarafından kodlanan ve virüsün çoğalması için gereken HIV integraz enziminin katalitik aktivitesini inhibe eder. İntegrazın inhibisyonu HIV genomunun konak hücre genomuna kovalent bağlanmasını (entegrasyon) önler. Konak genomuna bağlanamayan HIV genomları yeni enfeksiyöz virüs partiküllerinin oluşumunu yönlendiremez; dolayısıyla entegrasyonun inhibe edilmesi viral enfeksiyonun gelişmesini önler. In vitro antiviral aktivite Raltegravirin 31 ± 20 nM konsantrasyonları hücre dizisine adapte edilmiş HIV-1 varyantı H9IIIB ile enfekte edilmiş insan T lenfoid hücre kültürlerinde HIV-1 replikasyonunda virüs ile enfekte edilmiş kültüre kıyasla %95 inhibisyon (IC95) sağlamıştır. Ayrıca raltegravir HIV-1'in çeşitli primer klinik suşlarıyla (B-dışı 5 alt tip suşu ve revers transkriptaz inhibitörlerine ve proteaz inhibitörlerine dirençli suşlar dahil) enfekte edilmiş ve mitojen ile aktive edilmiş insan periferik kan mononükleer hücre kültürlerinde de viral replikasyonu inhibe etmiştir. Tek döngülü enfeksiyon testinde, raltegravir B-dışı 5 alt tip ve dolaşımdaki 5 rekombinant formu temsil eden 23 HIV suşuyla enfeksiyonu 5-12 nM arasında değişen IC50 değerleriyle inhibe etmiştir. Rezistans Raltegravirin başarısız olduğu hastalardan izole edilen virüslerin çoğunda iki veya daha fazla mutasyonun oluşumuna bağlı olarak yüksek düzeyde raltegravir direnci görülmüştür. Bunların çoğunda aminoasit 155 (N155 mutasyonla H'ye değişti), aminoasit 148 (Q148 mutasyonla H, K veya R'ye değişmiştir) veya aminoasit 143'de (Y143 mutasyonla H, C veya R'ye değişmiştir) karakteristik mutasyon ile birlikte bir veya daha fazla sayıda integraz mutasyonu da vardır (örn., L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Bu karakteristik mutasyonlar virüsün raltegravire duyarlılığını azaltır ve diğer mutasyonların eklenmesi raltegravire duyarlılığı daha da azaltır. Direnç gelişme olasılığını azaltan faktörler başlangıçta daha düşük viral yük ve diğer aktif antiretroviral ajanların kullanımını içerir. Ön veriler raltegravir ile diğer intregraz inhibitörleri arasında en azından bir ölçüde çapraz direnç potansiyeli olduğunu göstermektedir. Klinik deneyim Tedavi deneyimli hastalarda yürütülen iki çift-kör, plasebo-kontrollü, 48 haftalık çalışmanın ve tedavi deneyimsiz hastalarda yürütülen bir çift-kör, aktif-kontrollü, 48 haftalık çalışmanın güvenlilik ve etkinlik verilerine dayanmaktadır. ISENTRESS'in etkililiğine ilişkin kanıtlar, antiretroviral tedavi deneyimli, HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalarda devam eden iki randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmanın (BENCHMRK 1 ve BENCHMRK 2, Protokol 018 ve 019) 48 haftalık verilerinin analizlerine ve antiretroviral tedavi deneyimi olmayan HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalarda devam eden randomize, çift-kör, aktif-kontrollü bir çalışmanın (STARTMRK, Protokol 021) 48 haftalık verilerinin analizine dayanır. Bu etkililik sonuçları antiretroviral tedavi deneyimli HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalarda yürütülen randomize, çift-kör, kontrollü bir doz saptama çalışmasının (Protokol 004) 96 hafta analiziyle desteklenmiştir. Etkinlik Tedavi deneyimli hastalar BENCHMRK 1 ve BENCHMRK 2 (devam eden çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalar) optimize edilmiş mevcut tedavi (OEMT) ile birlikte günde iki kez 400 mg ISENTRESS'in güvenliliğini ve antiretroviral aktivitesini 3 antiretroviral tedavi sınıfının (NRTİ'ler, NNRTİ'ler, Pİ'ler) her birinden en az 1 ilaca karşı direnci belgelenmiş, HIV-1 enfeksiyonlu 16 yaş ve üzeri hastalarda plaseboya göre değerlendirmektedir. Randomizasyondan önce OEMT, hastanın daha önce aldığı tedavi ve başlangıçtaki genotipik ve fenotipik viral direnç testleri göz önüne alınarak araştırmacı tarafından seçilmiştir. Günde iki kez 400 mg ISENTRESS alan grupta ve plasebo grubunda hastaların demografik özellikleri (cinsiyet, yaş ve ırk) benzerdi. Hastalar daha önce ortalama 10 yıl süreyle ortalama 12 antiretroviral ajan kullanmışlardı. OEMT olarak medyan 4 ART kullanılmıştı. 48. hafta analizlerinin sonuçları Birleştirilmiş BENCHMRK 1 ve BENCHMRK 2 çalışmalarında ISENTRESS 400 mg b.i.d. (önerilen doz) alan hastaların 48. hafta sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir.
Laktoz monohidrat: 26.06 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3.FARMASÖTIK FORM
Film kaplı tablet Pembe, oval tablet, bir yüzünde "227" yazılı.
4.KLINIK ÖZELLIKLER
4.1.Terapötik endikasyonlar
ISENTRESS erişkin hastalarda insan immün yetmezlik virüsü (HIV-1) enfeksiyonunun tedavisi için diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombine olarak endikedir.
4.2.Pozoloji ve uygulama şekli
Tedavi HIV enfeksiyonu tedavisi konusunda deneyimli hekim tarafından başlatılmalıdır. ISENTRESS diğer aktif antiretroviral tedavilerle (ART'ler) kombine kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). Daha önce ART almamış hastalarda raltegravir kullanımı, iki NRTİ'nin eş zamanlı uygulandığı bir çalışmaya dayanmaktadır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
Pozoloji:
ISENTRESS'in önerilen dozu gıdalarla birlikte veya ayrı olarak günde iki kez 400 mg'dır. Gıdaların raltegravirin emilimi üzerindeki etkisi bilinmemektedir (bkz. bölüm 5.2).
Uygulama sıklığı ve süresi :
Oral yolla uygulanır. Tabletlerin çiğnenmesi, ezilmesi veya kırılması tavsiye edilmez.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 5.2).
Karaciğer yetmezliği
Hafif-orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez. Altta yatan şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda ISENTRESS'in güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir. Bu nedenle ISENTRESS şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Pediyatrik popülasyon
16 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkinlik belirlenmemiştir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).
Geriyatrik popülasyon
ISENTRESS'in yaşlılarda kullanımı ile ilgili bilgi sınırlıdır (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle ISENTRESS bu popülasyonda kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
4.3.Kontrendikasyonlar
Etken maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.
4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Hastalara mevcut antiretroviral tedavinin HIV'i tamamen iyileştirmediği ve HIV'in başka kişilere kan veya cinsel temas yoluyla bulaşmasını önlediğinin kanıtlanmadığı söylenmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir. Genel olarak, aynı hastada ve farklı hastalar arasında raltegravirin farmakokinetik değerlerinde belirgin değişkenlik gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2). Raltegravir dirence karşı görece düşük bir genetik bariyere sahiptir. Bu nedenle, mümkün olduğunda, virolojik başarısızlık potansiyelini ve direnç gelişimini en aza indirmek için raltegravir başka iki aktif ART ile birlikte uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.1). Tedavi deneyimsiz hastalarda, raltegravir kullanımına ilişkin klinik çalışma verileri iki nükleotid revers transkriptaz inhibitörüyle (NRTİ) (emtrisitabin ve tenofovir disoproksil fumarat) kombine kullanımla sınırlıdır. Altta yatan şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda ISENTRESS'in güvenlilik ve etkinliği belirlenmemiştir. Bu nedenle ISENTRESS şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Kronik hepatit dahil olmak üzere, önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kombine antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon anormalliklerinin sıklığı daha yüksektir ve bu hastalar standart uygulama doğrultusunda takip edilmelidir. Bu tip hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşme bulguları saptanırsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin tamamen kesilmesi düşünülmelidir. HIV ile birlikte hepatit B virüsü (HBV) veya hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonları olan hastalarda raltegravir kullanımıyla ilgili veriler son derece sınırlıdır. Kronik hepatit B veya C enfeksiyonu olan ve kombine antiretroviral tedavi alan hastalar şiddetli ve potansiyel ölümcül karaciğer istenmeyen olayları açısından yüksek risk taşırlar. Osteonekroz Osteonekroz etiyolojisinin birden çok faktörle ilişkili olduğu düşünülse de (kortikosteroid kullanımı, alkol alımı, şiddetli immünsüpresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi), özellikle ilerlemiş HIV hastalığı olan ve/veya uzun süre kombine antiretroviral tedavi alan hastalarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Hastalara eklemlerinde ağrı ve acı, eklem tutukluğu veya hareket güçlüğü yaşadıklarında doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir. Immün reaktivasyon sendromu Kombine antiretroviral tedaviye (KART) başlandığı sırada ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik veya daha önceden yerleşmiş fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik sonuçlara veya semptomlarda kötüleşmeye neden olabilir. Tipik olarak bu tip reaksiyonlar KART'a başlandıktan sonraki ilk haftalarda veya aylarda gözlenmiştir. Bununla ilgili örnekler sitomegalovirüse bağlı retinit, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve
Pneumocystis jiroveciPneumocystis carinii)
kaynaklı pnömonidir. Herhangi bir enflamatuvar semptom değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavi uygulanmalıdır. ISENTRESS'i üridin difosfat glukuronoziltransferaz (UGT) 1A1'in güçlü indükleyicileriyle (örn., rifampisin) birlikte uygularken dikkatli olunmalıdır. Rifampisin raltegravirin plazma düzeylerini azaltır; bunun raltegravirin etkinliğine etkisi bilinmemektedir. Ancak, rifampisinle birlikte uygulama kaçınılmazsa, ISENTRESS dozunun iki kat artırılması düşünülebilir (bkz. bölüm 4.5). Miyopati ve rabdomiyoliz bildirilmiştir; ancak bu olayların ISENTRESS ile ilişkisi bilinmemektedir. Geçmişte miyopati veya rabdomiyoliz yaşamış ya da bu durumlarla ilişkili diğer tıbbi ürünler dahil bu olaylara yatkınlığı arttıran herhangi bir problemi olan hastalarda ISENTRESS dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.8). Yardımcı madde ISENTRESS 26.06 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Raltegravir sitokrom P450 (CYP) enzimlerinin sübstratı değildir ve in vitro koşullarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP3A'yı inhibe etmez ve CYP3A4'ü indüklemez. Raltegravir P-glikoprotein aracılı transportu inhibe etmez. Bu verilere dayanarak, ISENTRESS'in bu enzimlerin veya P-glikoproteinin sübstratları olan tıbbi ürünlerin farmakokinetik özelliklerini etkilemesi beklenmez. In vivo ve in vitro çalışmalara göre raltegravir esas olarak UGT1A1 aracılı glukuronidasyon yoluyla metabolize edilerek atılır. In vitro çalışmalar raltegravirin UDP glukuronosiltransferazlar (UGT'ler) 1A1 ve 2B7'nin bir inhibitörü olmadığını göstermişse de, bir klinik çalışma bilirübin glukuronidasyonu üzerinde gözlenen etkilere dayanarak in vivo koşullarda UGT1A1'in bir miktar inhibe olabildiğini ortaya koymuştur. Ancak bu etkinin miktarı klinik yönden önemli ilaç etkileşimlerine yol açacak kadar büyük görünmemektedir. Aynı hastada ve farklı hastalar arasında raltegravirin farmakokinetik değerlerinde belirgin değişkenlik gözlenmiştir. Aşağıdaki ilaç etkileşim bilgileri Geometrik Ortalama değerlerine dayanmaktadır; tek bir hastadaki etki kesin olarak öngörülemez. Raltegravirin diğer ajanların farmakokinetiği üzerine etkisi Etkileşim çalışmalarında raltegravir; etravirin, maravirok, tenofovir, hormonal kontraseptifler, metadon ve midazolamın farmakokinetikleri üzerinde klinik yönden anlamlı etki göstermemiştir. Diğer ajanların raltegravirin farmakokinetiği üzerine etkisi Raltegravir esas olarak UGT1A1 aracılığıyla metabolize edildiğinden, ISENTRESS'i UGT1A1'in güçlü indükleyicileriyle (örn., rifampisin) birlikte uygularken dikkatli olunmalıdır. Rifampisin raltegravirin plazma düzeylerini azaltır; bunun raltegravirin etkinliğine etkisi bilinmemektedir. Ancak, rifampisin ile birlikte uygulama zorunlu ise, ISENTRESS dozunun iki kat arttırılması düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4). İlaç metabolize eden enzimlerin diğer güçlü indükleyicilerinin (fenitoin ve fenobarbital gibi) UGT1A1 üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Daha düşük güçteki indükleyiciler (örn., efavirenz, nevirapin, rifabutin, glukokortikoidler, St. John's wort (sarı kantaron bitkisi), pioglitazon) ISENTRESS'in önerilen dozuyla birlikte kullanılabilir. ISENTRESS'in güçlü UGT1A1 inhibitörleri (örn., atazanavir) olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması raltegravirin plazma düzeylerini yükseltebilir. Daha düşük yitilikte UGT1A1 inhibitörleri (örn. indinavir, sakinavir) de raltegravirin plazma seviyesini artırır. Fakat bu artış atazanavir ile karşılaştırıldığında daha düşüktür. Ayrıca, tenofovir de raltegravirin plazma düzeylerini yükseltebilir ancak bu etkinin mekanizması bilinmemektedir (bkz. Tablo 1). Klinik çalışmalarda hastaların büyük bir oranı optimize edilmiş mevcut rejimlerde atazanavir ve/veya tenofovir (her ikisi de raltegravirin plazma düzeylerinde artışlara yol açar) kullandılar. Atazanavir ve/veya tenofovir kullanan hastalarda gözlenen güvenlilik profili bu ajanları kullanmayan hastalardaki güvenlilik profiliyle genel olarak benzerdir. Dolayısıyla hiçbir doz ayarlaması gerekmez. Sağlıklı gönüllülerde, ISENTRESS'in omeprazol ile birlikte uygulanması raltegravirin plazma düzeylerini yükseltir. HIV enfeksiyonlu hastalarda artan mide pH'sının raltegravirin emilimi üzerindeki etkileri bilinmediğinden, ISENTRESS mide pH'sını yükselten tıbbi ürünlerle birlikte (örn., proton pompası inhibitörleri ve H2 antagonistleri) yalnızca kullanım zorunlu olduğunda kullanılmalıdır.
Tablo 1
Farmakokinetik Etkileşim Verisi
Tıbbi kullanımlarına göre tıbbi ürünler
Etkileşim
(biliniyorsa mekanizma)
Birlikte uygulamaya ilişkin tavsiyeler
ANTIRETROVIRAL
Proteaz inhibitörleri (Pİ)
Atazanavir/ritonavir
(Raltegravir 400 mg BID)
Raltegravir EAA t %41 Raltegravir C12 saat t %77 Raltegravir Cmaks t %24 (UGT1A1 inhibisyonu)
ISENTRESS için doz ayarlaması gerekmez.
Tipronavir/ritonavir
(Raltegravir 400 mg BID)
Raltegravir EAA i %24 Raltegravir C12 saat i %55 Raltegravir Cmaks i %18 (UGT1A1 indüksiyonu)
Raltegravir EAA i %36 Raltegravir C12 saat i %21 Raltegravir Cmaks i %36 (UGT1A1 indüksiyonu)
ISENTRESS için doz ayarlaması gerekmez.
Etravirin
(Raltegravir 400 mg BID)
Raltegravir EAA i %10 Raltegravir C12 saat i %34 Raltegravir Cmaks i %11 (UGT1A1 indüksiyonu) Etravirin EAA t %10 Etravirin C12 saat t %17 Etravirin Cmaks t %4
ISENTRESS veya etravirin için doz ayarlaması gerekmez.
Raltegravir EAA t %49 Raltegravir C12 saat t %3 Raltegravir Cmaks t %64 (etkileşim mekanizması bilinmiyor) Tenofovir EAA i %10
ISENTRESS veya tenofovir disproksil fumarat için doz ayarlaması gerekmez.
Tenofovir C12 saat i %13 Tenofovir Cmaks i %23
Tıbbi kullanımlarına göre tıbbi ürünler
Etkileşim
(biliniyorsa mekanizma)
Birlikte uygulamaya ilişkin tavsiyeler
CCR5 inhibitörleri
Maravirok
(Raltegravir 400 mg BID)
Raltegravir EAA i %37 Raltegravir C12 saat i %28 Raltegravir Cmaks i %33 (etki mekanizması bilinmiyor) Maravirok EAA i %14 Maravirok C12 saat i %10 Maravirok Cmaks i %21
ISENTRESS veya maravirok için doz ayarlaması gerekmez.
ANTIMIKROBIYALLER
Antimikobakteriyel
Rifampisin
(Raltegravir 400 mg SD)
Raltegravir EAA i %40 Raltegravir C12 saat i %61 Raltegravir Cmaks i %38 (UGT1A1 indüksiyonu)
Rifampisin ISENTRESS'in plazma düzeylerini azaltır. Rifampisin ile birlikte uygulama zorunlu ise, ISENTRESS dozunun 2 kat artırılması düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4)
SEDATIF
Midazolam
(Raltegravir 400 mg BID)
Midazolam EAA i %8 Midazolam Cmaks i %3
ISENTRESS veya midazolam için doz ayarlaması gerekmez. Bu sonuçlar raltegravirin CYP3A4'ün bir indükleyicisi veya inhibitörü olmadığını gösterir; dolayısıyla raltegravirin CYP3A4'ün sübstratı olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkilemesi beklenmez.
ANTIÜLSER
Omeprazol
(Raltegravir 400 mg SD)
Raltegravir EAA i %212 Raltegravir C12 saat i %46 Raltegravir Cmaks i %315
Proton pompa inhibitörleri veya diğer antiülser ilaçların birlikte uygulanması raltegravirin plazma düzeylerini yükseltebilir. ISENTRESS mide pH'sını yükselten tıbbi ürünler ile birlikte kullanım zorunlu olmadıkça kullanmayınız.
ISENTRESS için veya hormonal kontraseptifler (östrojen ve/veya progesteron bazlı) için doz ayarlaması gerekmemektedir.
OPİOİD ANALJEZİKLER
Metadon
(Raltegravir 400 mg BID)
Metadon EAA ^ Metadon Cmaks ^
ISENTRESS veya metadon için doz ayarlaması gerekmemektedir.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi C.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Raltegravir için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.
Gebelik dönemi
Raltegravirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. ISENTRESS gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Raltegravirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, raltegravirin sütle atıldığını göstermektedir. Sıçanlarda anneye verilen günde 600 mg/kg dozuyla sütteki ortalama ilaç konsantrasyonları annenin plazma konsantrasyonlarına göre yaklaşık 3 kat daha yüksektir. ISENTRESS alırken emzirme önerilmez. Ayrıca, HIV ile enfekte annelerin bebeklerine doğum sonrasında HIV bulaştırma riskini önlemek için emzirmemeleri önerilir.
Üreme yeteneği/ Fertilite
Dişi ve erkek sıçanlarda günde 600 mg/kg'a (insanlarda önerilen dozdaki maruz kalımdan 3 kat daha fazla maruz kalıma yol açmıştır) kadar dozlarda fertilite üzerinde hiçbir etki görülmemiştir.
4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
ISENTRESS'in araç ve makine kullanma becerisi üzerindeki etkilerini inceleyen çalışmalar yapılmamıştır. Ancak, bazı hastalarda ISENTRESS içeren rejimler ile tedavi sırasında bildirilen baş dönmesi bazı hastaların araç ve makine kullanma becerilerini etkileyebilir (bkz. bölüm 4.8).
4.8.İstenmeyen etkiler
ISENTRESS'in güvenlilik profili tedavi deneyimli hastalarda yürütülen iki Faz III klinik çalışmanın ve tedavi deneyimsiz hastalarda yürütülen bir Faz III klinik çalışmanın birleştirilmiş güvenlilik verilerine dayanmaktadır (bu veriler aşağıda sunulmaktadır). Tedavi deneyimli hastalarda yürütülen iki randomize klinik çalışma 462 hastada optimize edilmiş mevcut tedavi (OEMT) ile birlikte önerilen günde iki kez 400 mg dozunu kullanmış; 237 hasta ise OEMT ile birlikte plasebo almıştır. Çift-kör tedavi sırasında toplam takip süresi ISENTRESS 400 mg b.i.d. grubunda 470.5 hasta-yıl ve plasebo grubunda 179.1 hasta-yıldı. Tedavi deneyimsiz hastalarda yürütülen çok-merkezli, randomize, çift-kör, aktif-kontrollü klinik çalışmalar 281 hastada emtrisitabin 200 mg (+) tenofovir 245 mg sabit dozuyla birlikte önerilen günde iki kez 400 mg dozunu kullanmış, 282 hasta ise emtrisitabin (+) tenofovir ile birlikte efavirenz (EFV) 600 mg (gece yatmadan önce) almıştır. Çift-kör tedavi sırasında toplam takip süresi ISENTRESS 400 mg b.i.d. grubunda 333 hasta-yıl ve gece yatmadan önce efavirenz 600 mg alan grupta 317 hasta-yıldı. Tedavi deneyimli hastaların birleştirilmiş analizinde, istenmeyen reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakma oranları ISENTRESS + OEMT alan hastalarda %2.4 ve plasebo + OEMT alan hastalarda %3.0'dı. Tedavi deneyimsiz hastalarda istenmeyen reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bırakma oranları ISENTRESS + emtrisitabin (+) tenofovir alan hastalarda %3.2 ve efavirenz + emtrisitabin (+) tenofovir alan hastalarda %6.4'dü. Araştırıcılar tarafından ISENTRESS ile nedensel olarak ilişkili olduğu düşünülen (tek başına veya diğer ART ile kombinasyonda) istenmeyen etkiler aşağıda Sistem Organ Sınıfına göre sıralandırılmıştır. En az bir ciddi istenmeyen etki içeren terim * ile işaretlenmiştir. Sıklıklar aşağıdaki gibi sıralanmıştır. Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100), seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
lyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler dahil)
Yaygın olmayan : Deride papilloma.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Yaygın olmayan: Demir eksikliği anemisi, lenf düğümünde ağrı, nötropeni.
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Yaygın olmayan: İmmün rekonstitüsyon sendromu*, ilaca karşı aşırı duyarlılık, aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Yaygın olmayan: Anoreksi, iştah kaybı, diabetes mellitus, dislipidemi, hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hiperfaji (aşırı yeme), iştah artışı, polidipsi (aşırı su içme).
Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın: Anormal rüyalar, insomni. Yaygın olmayan: Mental bozukluk*, anksiyete, konfüzyon hali, depresyon, orta uykusuzluk (gece uyanıp bir daha uyuyamama), mizaç değişikliği, kabus görme, uyku bozukluğu. Bilinmiyor: İntihar fikirleri, intihar davranışı (özellikle geçmişinde psikiyatrik hastalık öyküsü olan hastalarda).
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı. Yaygın olmayan: Amnezi, karpal tünel sendromu, kognitif bozukluk, dikkat bozukluğu, postural baş dönmesi, disgezia (tat duyumu bozukluğu), hipersomnia (aşırı uyuma), hipostezi, letarji, bellek bozukluğu, migren, periferal nöropati, parestezi, somnolans, gerilim tipi baş ağrısı, titreme.
Göz hastalıkları:
Yaygın olmayan: Görüşte bozukluk.
Kulak ve iç kulak hastalıkları:
Yaygın: Vertigo. Yaygın olmayan: Kulak çınlaması.
Kardiyak hastalıkları:
Yaygın olmayan: Palpitasyon, sinüs bradikardi, ventriküler ekstrasistoller.
Vasküler hastalıkları:
Yaygın olmayan: Sıcak basması, hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın olmayan: Disfoni, epistaksis, nazal konjesyon.
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Yaygın olmayan: Artralji, artrit, sırt ağrısı, lumbarizasyon, kas-iskelet ağrısı, miyalji, boyun ağrısı, ekstremitelerde ağrı, tendinit.
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği*, interstisyel nefrit, nefrolitiyazis, noktüri, böbrek kisti.
Üreme sistemi ve göğüs bozuklukları:
Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon, jinekomasti, menopozal semptomlar.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Yaygın: Asteni, bitkinlik. Yaygın olmayan: Göğüs rahatsızlığı, titreme, yüzde ödem, yağ dokusunda artış, gergin hissetme, kırıklık, periferik ödem, ağrı, pireksi.
Araştırmalar:
Yaygın: Alanin aminotransferaz artışı, atipik lenfositler, aspartat aminotransferaz artışı, kan trigliseritlerinde artış. Yaygın olmayan: Tam nötrofil sayımında azalma, alkali fosfataz artışı, kan amilaz artışı, kan bilirübin artışı, kan kolesterol artışı, kan kreatinin artışı, kan glukoz artışı, kan üre nitrojen artışı, kreatin fosfokinaz artışı, açlık kan şekerinde artış, idrarda glukoz görülmesi, yüksek densiteli lipoproteinlerde artış, lipaz artışı, düşük densiteli lipoproteinlerde artış, trombosit sayısında azalma, idrarda alyuvar görülmesi, bel çevresinde artış, kilo artışı, akyuvar hücre sayısında azalma.
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar:
Yaygın olmayan: Kaza ile aşırı doz alma durumu*. ISENTRESS ile birlikte başka antiretroviral ajanlara başlayan tedavi deneyimli ve tedavi deneyimsiz hastalarda kanserler bildirilmiştir. Spesifik kanserlerin tipleri ve oranları yüksek düzeyde immün yetmezliği olan bir popülasyonda beklenen şekilde olmuştur. Bu çalışmalarda kanser gelişme riski ISENTRESS alan gruplarda ve karşılaştırma ilaçları alan hastalarda benzerdi. ISENTRESS ile tedavi edilen hastalarda evre 2-4 kreatin kinaz laboratuvar anormallikleri gözlenmiştir. Miyopati ve rabdomiyoliz bildirilmiştir ancak bu olaylar ile ISENTRESS arasındaki ilişki bilinmemektedir. Bu ilaç geçmişte miyopati veya rabdomiyoliz yaşayan ya da bu bozukluklarla ilişkili diğer tıbbi ürünler dahil, zemin hazırlayıcı herhangi bir durumu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Özellikle iyi bilinen risk faktörleri bulunan, ilerlemiş HIV hastalığı olan veya uzun süre kombine antiretroviral tedavi (KART) alan hastalarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Bu durumun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4). Eş zamanlı hepatit B ve/veya hepatit C virüs enfeksiyonu olan hastalar Başlangıçtaki karaciğer fonksiyon testleri üst normal sınırın 5 katını aşmadıkça, faz III çalışmalara eş zamanlı kronik (akut hariç) aktif hepatit B ve/veya hepatit C virüs enfeksiyonu olan tedavi deneyimli hastaların (N =113/699 veya %16.2; HBV= %6 , HCV= %9, HBV+HCV = %1) ve tedavi deneyimsiz hastaların (N = 34/563 veya %6; HBV=%4.1, HCV=%2.1, HBV+HCV=%0.2) katılmasına izin verilmiştir. Genel olarak, eş zamanlı hepatit B ve/veya hepatit C virüs enfeksiyonu olan hastalarda ISENTRESS'in güvenlilik profili eş zamanlı hepatit B ve/veya hepatit C virüs enfeksiyonu olmayan hastalarla benzerdi ancak AST ve ALT anormalliklerinin oranları her iki tedavi grubunda eş zamanlı hepatit B ve/veya hepatit C virüs enfeksiyonu olan hasta alt grubunda biraz daha yüksekti. Tedavi deneyimli hastalarda, AST, ALT veya total bilirübinde başlangıca göre kötüleşmeyi temsil eden evre 2 veya daha ileri evre laboratuvar anormallikleri eş zamanlı enfeksiyonu olan ve ISENTRESS ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %26, %27 ve %12'sinde görülürken, ISENTRESS ile tedavi edilen diğer tüm hastaların sırasıyla %9, %8 ve %7'sinde görülmüştür. Tedavi deneyimsiz hastalarda, AST, ALT veya total bilirübinde başlangıca göre kötüleşmeyi temsil eden evre 2 veya daha ileri evre laboratuvar anormallikleri eş zamanlı enfeksiyonu olan ve ISENTRESS ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %17, %22 ve %11'inde görülürken, ISENTRESS ile tedavi edilen diğer tüm hastaların sırasıyla %4, %5 ve %3'ünde görülmüştür. Pazarlama sonrası deneyim:
Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Trombositopeni.
Psikiyatrik hastalıklar:
Anksiyete, depresyon (özellikle daha önceden psikiyatrik hastalık geçmişi olan hastalarda), intihar düşüncesi, intihar davranışı, paranoya.
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Döküntü, Stevens-Johnson sendromu.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
ISENTRESS doz aşımının tedavisiyle ilgili spesifik bilgi yoktur. Doz aşımı ortaya çıktığında emilmemiş materyalin gastrointestinal kanaldan uzaklaştırılması gibi standart destekleyici yöntemlerin kullanımı, klinik takip (elektrokardiyogram dahil) ve gerekirse destekleyici tedavi uygulanması uygun olur. Raltegravirin klinik kullanıma potasyum tuzu şeklinde takdim edildiği dikkate alınmalıdır. ISENTRESS'in diyalizle uzaklaştırılma derecesi bilinmemektedir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral, Diğer Antiviraller ATC kodu: J05AX08 Etki mekanizması Raltegravir İnsan İmmün Yetmezlik Virüsüne (HIV-1) karşı etkili bir integraz zincir transfer inhibitörüdür. Raltegravir HIV tarafından kodlanan ve virüsün çoğalması için gereken HIV integraz enziminin katalitik aktivitesini inhibe eder. İntegrazın inhibisyonu HIV genomunun konak hücre genomuna kovalent bağlanmasını (entegrasyon) önler. Konak genomuna bağlanamayan HIV genomları yeni enfeksiyöz virüs partiküllerinin oluşumunu yönlendiremez; dolayısıyla entegrasyonun inhibe edilmesi viral enfeksiyonun gelişmesini önler. In vitro antiviral aktivite Raltegravirin 31 ± 20 nM konsantrasyonları hücre dizisine adapte edilmiş HIV-1 varyantı H9IIIB ile enfekte edilmiş insan T lenfoid hücre kültürlerinde HIV-1 replikasyonunda virüs ile enfekte edilmiş kültüre kıyasla %95 inhibisyon (IC95) sağlamıştır. Ayrıca raltegravir HIV-1'in çeşitli primer klinik suşlarıyla (B-dışı 5 alt tip suşu ve revers transkriptaz inhibitörlerine ve proteaz inhibitörlerine dirençli suşlar dahil) enfekte edilmiş ve mitojen ile aktive edilmiş insan periferik kan mononükleer hücre kültürlerinde de viral replikasyonu inhibe etmiştir. Tek döngülü enfeksiyon testinde, raltegravir B-dışı 5 alt tip ve dolaşımdaki 5 rekombinant formu temsil eden 23 HIV suşuyla enfeksiyonu 5-12 nM arasında değişen IC50 değerleriyle inhibe etmiştir. Rezistans Raltegravirin başarısız olduğu hastalardan izole edilen virüslerin çoğunda iki veya daha fazla mutasyonun oluşumuna bağlı olarak yüksek düzeyde raltegravir direnci görülmüştür. Bunların çoğunda aminoasit 155 (N155 mutasyonla H'ye değişti), aminoasit 148 (Q148 mutasyonla H, K veya R'ye değişmiştir) veya aminoasit 143'de (Y143 mutasyonla H, C veya R'ye değişmiştir) karakteristik mutasyon ile birlikte bir veya daha fazla sayıda integraz mutasyonu da vardır (örn., L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Bu karakteristik mutasyonlar virüsün raltegravire duyarlılığını azaltır ve diğer mutasyonların eklenmesi raltegravire duyarlılığı daha da azaltır. Direnç gelişme olasılığını azaltan faktörler başlangıçta daha düşük viral yük ve diğer aktif antiretroviral ajanların kullanımını içerir. Ön veriler raltegravir ile diğer intregraz inhibitörleri arasında en azından bir ölçüde çapraz direnç potansiyeli olduğunu göstermektedir. Klinik deneyim Tedavi deneyimli hastalarda yürütülen iki çift-kör, plasebo-kontrollü, 48 haftalık çalışmanın ve tedavi deneyimsiz hastalarda yürütülen bir çift-kör, aktif-kontrollü, 48 haftalık çalışmanın güvenlilik ve etkinlik verilerine dayanmaktadır. ISENTRESS'in etkililiğine ilişkin kanıtlar, antiretroviral tedavi deneyimli, HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalarda devam eden iki randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmanın (BENCHMRK 1 ve BENCHMRK 2, Protokol 018 ve 019) 48 haftalık verilerinin analizlerine ve antiretroviral tedavi deneyimi olmayan HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalarda devam eden randomize, çift-kör, aktif-kontrollü bir çalışmanın (STARTMRK, Protokol 021) 48 haftalık verilerinin analizine dayanır. Bu etkililik sonuçları antiretroviral tedavi deneyimli HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalarda yürütülen randomize, çift-kör, kontrollü bir doz saptama çalışmasının (Protokol 004) 96 hafta analiziyle desteklenmiştir. Etkinlik Tedavi deneyimli hastalar BENCHMRK 1 ve BENCHMRK 2 (devam eden çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalar) optimize edilmiş mevcut tedavi (OEMT) ile birlikte günde iki kez 400 mg ISENTRESS'in güvenliliğini ve antiretroviral aktivitesini 3 antiretroviral tedavi sınıfının (NRTİ'ler, NNRTİ'ler, Pİ'ler) her birinden en az 1 ilaca karşı direnci belgelenmiş, HIV-1 enfeksiyonlu 16 yaş ve üzeri hastalarda plaseboya göre değerlendirmektedir. Randomizasyondan önce OEMT, hastanın daha önce aldığı tedavi ve başlangıçtaki genotipik ve fenotipik viral direnç testleri göz önüne alınarak araştırmacı tarafından seçilmiştir. Günde iki kez 400 mg ISENTRESS alan grupta ve plasebo grubunda hastaların demografik özellikleri (cinsiyet, yaş ve ırk) benzerdi. Hastalar daha önce ortalama 10 yıl süreyle ortalama 12 antiretroviral ajan kullanmışlardı. OEMT olarak medyan 4 ART kullanılmıştı. 48. hafta analizlerinin sonuçları Birleştirilmiş BENCHMRK 1 ve BENCHMRK 2 çalışmalarında ISENTRESS 400 mg b.i.d. (önerilen doz) alan hastaların 48. hafta sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir.
Sitemizde ilaç satışı yapılmamaktadır.
İlaç fiyatlarının belirtilmesi Akılcı İlaç Kullanımına katkı amaçlıdır.
İlaç fiyatları TC Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından haftalık olarak yayınlanan listelerden alınmıştır.
