INEGY 10/40 mg tablet Ağızdan alınır.

Etken Madde

Ezetimib 10 mg, simvastatin 40 mg.

Yardımcı maddeler

Bütil hidroksianisol, sitrik asit monohidrat, kroskarmelloz sodyum, hipromelloz, laktoz monohidrat, magnezyum stearat, mikrokristalin selüloz, propil gallat

Bu Kullanma Talimatında:

1. INEGY nedir ve ne için kullanılır?

2. INEGY’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. INEGY nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. INEGY’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

3.INEGY nasıl kullanılır ?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

• INEGY'i her zaman doktorunuzun size söylediği şekilde kullanınız. Emin olmadığınızda doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.

INEGY kullanmaya başlamadan önce kolesterol düşürücü bir diyete girmelisiniz.

INEGY kullanırken aynı zamanda bu diyete de devam etmelisiniz.

INEGY günde bir kez ağızdan alınmalıdır.

Mevcut durumunuz ve bireysel risk düzeyinize bağlı olarak doktorunuz hangi dozun sizin için en uygun doz olduğunu belirleyecektir.

Eğer doktorunuz INEGY ile birlikte kolestiramin (kolesterol düşürücü bir ilaç)    veya    diğer

herhangi bir safra asidi salgılatıcı ilaç reçetelediyse, INEGY'i safra asidi salgılatıcı    ilaçtan    en    az

2 saat önce veya 4 saat sonra almalısınız.

Uygulama yolu ve metodu

INEGY'nin günlük dozu ağızdan alınan 1 tablettir. Tablet, bütün olarak yeterli miktarda (ör: bir bardak) su ile yutularak alınır. Tabletler çentikli değildir ve ikiye bölünmemelidir.

INEGY'i akşamları alınız. Aç veya tok karnına alabilirsiniz.

Çocuklarda kullanımı

INEGY çocuklar için önerilmemektedir.

Yaşlılarda kullanımı

Yetişkinlerde uygulanan doz ile aynıdır.

Özel kullanım durumları

Hafif veya orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ciddi böbrek rahatsızlığınız varsa doktorunuza bildiriniz, dozunuzun ayarlanması gerekebilir.

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Eğer INEGY’nin etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla INEGY kullanırsanız

INEGY’den kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

INEGY'i kullanmayı unuttuysanız

Bir tableti her zamanki saatinde almayı unutursanız, ekstra bir doz almayınız. Yalnızca bir sonraki gün ilacı alma zamanı geldiğinde normal dozunuzu alınız.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

INEGY ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

INEGY ile tedaviyi kesmeye karar verirseniz her zaman doktorunuza başvurunuz. Kolesterolünüz tekrar yükselebilir.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi INEGY’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Aşağıdakilerden biri olursa, INEGY’i kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:

• Hayatı tehdit edebilen aşırı duyarlılık reaksiyonları (kurdeşen,baygınlık ,derinin ve gözlerin soluklaşması , yüz,dudaklar,dil ve/veya boğazda şişme gibi solunumu veya yutkunmayı güçleştirebilen ve acil tedavi gerektiren durumlar)

Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, sizin, INEGY’e karsı ciddi alerjiniz var demektir.Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.

Aşağıdaki yaygın yan etkiler bildirilmiştir (tedavi edilen 100 hastadan 1 veya daha fazlasında ve 10 hastadan <1'inde gözlenen yan etkiler):

Kaslarda sızlama

• Karaciğer (transaminaz enzimleri ) ve/veya kas (CK enzimi) fonksiyonuna ait laboratuvar kan testlerinde yükselmeler

Aşağıdaki yaygın olmayan yan etkiler bildirilmiştir (tedavi edilen 1000 hastadan 1 veya daha fazlasında ve 100 hastadan <1'inde gözlenen yan etkiler):

Karaciğer fonksiyonuna ait kan testlerinde yükselmeler; kan ürik asit düzeyinde yükselmeler; kanın pıhtılaşma süresinde uzamalar; idrarda protein; kilo kaybı.

• Baş dönmesi; baş ağrısı; karıncalanma hissi

Karın ağrısı; hazımsızlık; mide gazı; bulantı; kusma; karında şişkinlik; ishal; ağız kuruluğu; mide yanması

• Döküntü; kaşıntı; kurdeşen

• Eklem ağrısı, kaslarda ağrı, hassasiyet, güçsüzlük veya spazmlar; boyun ağrısı; kol ve bacaklarda ağrı; sırt ağrısı

• Olağandışı yorgunluk veya güçsüzlük; yorgunluk hissi; göğüs ağrısı; özellikle el ve ayaklarda şişlik

• Uyku bozukluğu, uyuma güçlüğü

Ayrıca, INEGY veya ezetimib veya simvastatin tabletleri alan hastalarda aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir:

Kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma (anemi, kansızlık); kan pulcuklarının sayısında azalma (trombositopeni) ve buna bağlı olarak oluşabilen morluk/kanama

• Kol ve bacaklarda uyuşma veya güçsüzlük; hafızada zayıflama

• İnatçı öksürük ve/veya nefes darlığı gibi solunum problemleri veya ateş

• Kabızlık; sıklıkla şiddetli karın ağrısının eşlik ettiği pankreas iltihabı

• Karaciğer iltihabı veya ciltte veya gözlerde sararma; karaciğer yetmezliği; safrataşları veya safrakesesi iltihabı (karın ağrısı, bulantı ve kusmaya neden olabilir)

Saç dökülmesi; bazen hedef tahtası şeklinde lezyonlarla birlikte kırmızı kabartılar halinde döküntü

• Eklemlerde ağrı veya iltihap, kan damarlarının iltihabı, olağandışı morluklar, ciltte kabartılar ve şişlik, cildin güneşe duyarlı hale gelmesi, ateş, sıcak basması, nefes darlığı ve kendini iyi hissetmeme, lupus benzeri hastalık tablosu (döküntü, eklem bozuklukları ve akyuvarlar üzerine etkileri içerir).

• Kaslarda ağrı, hassasiyet, güçsüzlük veya kramplar; kas yıkımı

• İştah azalması

Sıcak basması; yüksek kan basıncı

• Ağrı

Erektil fonksiyon (sertleşme) bozukluğu

Depresyon (ruhsal çöküntü)

• Karaciğer fonksiyonunu gösteren bazı laboratuvar kan testlerinde değişiklikler

Bazı statinler ile ilave muhtemel yan etkiler bildirilmiştir:

Uyku bozuklukları; kabuslar dahil

Hafıza kaybı

Seksüel problemler

• HbA1c (şeker hastalararının takibinde kullanılan bir değer) ve açlık serum glukoz düzeylerinde artışlar

Kaslarınızda nedeni bilinmeyen ağrı, hassasiyet veya güçsüzleşme yaşarsanız derhal doktorunuzla temas kurunuz çünkü nadir durumlarda kas tahribatı dahil kas problemleri ciddi olabilmekte ve böbrek hasarına yol açabilmektedir; çok ender olarak ölümler görülmüştür.

Yan etkilerin raporlanması

2.INEGY kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

INEGY'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer:

• INEGY'nin içeriğindeki ezetimib, simvastatin veya diğer herhangi bir maddeye karşı alerjiniz (aşırı duyarlılığınız) varsa,

Şu anda karaciğer hastalığınız varsa,

Hamile iseniz veya emziriyorsanız,

Şu ilaçları birarada kullanıyorsanız:

İtrakonazol,    ketokonazol ya da posakonazol (mantar enfeksiyonu için kullanılan ilaç)

Bazı hepatit    C virüs proteaz inhibitörleri (boceprevir ya da telaprevir)

Eritromisin,    klaritromisin veya telitromisin (bazı enfeksiyonlar için    kullanılan    antibiyotik

ilaçlar)

HIV proteaz inhibitörleri, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir (bu ilaçlar AIDS hastalığında kullanılır)

Nefazodon (bir depresyon (ruhsal çökkünlük) ilacı).

INEGY ve fibratların (kolesterol düşürücü ilaçlar) birlikte kullanımı ile ilgili bir çalışma yapılmamış olduğundan, INEGY ve fibratlar birlikte kullanılmamalıdır.

INEGY'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

Doktorunuzu alerjileriniz dahil tüm hastalık geçmişiniz hakkında bilgilendiriniz.

Yüksek miktarda alkol tüketiyorsanız veya karaciğer hastalığı geçirdiyseniz bunu doktorunuza söyleyiniz. INEGY sizin için uygun olmayabilir.

Bir ameliyat geçirmeniz gerekiyorsa bunu doktorunuza söyleyiniz. Kısa bir süre için INEGY'e ara vermeniz gerekebilir.

• INEGY almaya başlamadan önce doktorunuz bir kan testi yapacaktır. Bu test karaciğerinizin iyi çalışıp çalışmadığını anlamak içindir.

• INEGY kullanmaya başladıktan sonra da karaciğerinizin iyi çalışıp çalışmadığınızı anlamak için doktorunuz kan testi yaptırmanızı isteyebilir.

• Ciddi bir akciğer hastalığınız varsa doktorunuza söyleyiniz.

INEGY kullandığınız zaman herhangi bir açıklanamayan kas ağrısı, kaslarınızda hassasiyet, veya zayıflık hissederseniz hemen doktorunuzla iletişime geçiniz. Çünkü, nadir durumlarda kaslardaki hasar, böbreklerde de hasara ve nadir durumlarda ölümlere neden olabilir.

Kas yıkımı riski, yüksek doz INEGY alındığında ve bazı hastalarda daha risklidir. Aşağıdaki durumlardan herhangi biri sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza bildiriniz:

Böbrek problemleriniz varsa

Tiroid problemleriniz varsa

65 yaş ve üstündeyseniz

Kadın iseniz

Statinler (simvastatin, atorvastatin ve rosuvastatin gibi) veya fibratlar (gemfibrozil ve bezafibrat) denilen kolesterol düşürücü tedaviler aldığınızda kas problemi yaşadıysanız,

Kalıtımsal (ırsi) kas hastalığı olan yakın akrabalarınız varsa

Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

INEGY'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

INEGY aç veya tok karnına alınabilir. Tablet bütün olarak bol miktarda su ile yutularak alınır.
Greyfurt suyunda bulunan bileşenlerden bir veya birkaçı vücuttaki INEGY dahil bazı ilaçların metabolizmasını değiştirebilir. Bu ilacı kullanırken greyfurt suyu içilmesinden kaçınılmalıdır, çünkü kas problemi oluşma riskini artırabilir.

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

INEGY’i hamileyseniz veya hamile kalma ihtimaliniz varsa bu ilacı kullanmayınız. INEGY kullanırken hamile kalırsanız ilacı kullanmayı hemen bırakınız ve doktorunuza haber veriniz.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

ilinmemektedir.

Araç ve makina kullanımı

INEGY'nin araç ve makine kullanma yeteneğinizi etkilemesi beklenmemektedir. Ancak INEGY kullandıktan sonra bazı kişilerde baş dönmesi görülebileceği hesaba katılmalıdır.

INEGY'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

Her bir tablet 126.5 mg laktoz (bir tür şeker) içerir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız (dayanıksızlığınız) olduğu söylenmişse, bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

Özellikle aşağıdaki ilaçlardan birini alıyorsanız doktorunuza bildirmeniz sizin için çok önemlidir.
INEGY ile birlikte bu ilaçların kullanımı kas problemleri riskini artırabilir (bunlardan bazıları yukarıda "INEGY 'i aşağıdaki durumlarda kullanmayınız" başlığında belirtilmiştir).

Siklosporin (genellikle organ nakli yapılan hastaların kullandığı, bağışıklık sistemini baskılayan bir ilaç)

Danazol (rahim yangısı (iltihabı)-endometriyozis- tedavisinde kullanılan yapay hormon)

• İtrakonazol, ketokonazol, flukonazol ya da posakonazol (mantar enfeksiyonu tedavisi için kullanılan ilaçlar)

• Gemfibrozil ve bezafibrat gibi fibrat türü ilaçlar (kolesterol düşürücü ilaçlar)

• Eritromisin, klaritromisin, telitromisin veya fusidik asit (bakteriyel enfeksiyonlara karşı kullanılan antibiyotik grubundan ilaçlar)

Indinavir, nelfinavir, ritonavir ve sakinavir gibi HIV proteaz inhibitörleri (AIDS ilaçları)

Boceprevir ya da telaprevir (Hepatit C virusu enfeksiyonu tedavisinde kullanılan ilaçlar)

Nefazodon (bir depresyon (ruhsal çöküntü) ilacı)

Amiodaron (Düzensiz kalp atımı için ilaç)

• Verapamil diltiazem veya amlodipin (yüksek tansiyon, kalp hastalığı ile alakalı göğüs ağrısı ve kalple ilgili diğer durumlar için kullanılan ilaç)

Yüksek miktarlarda (en az günde 1 gram) niasin veya nikotinik asit (kolesterol düşürücü ilaç)

• Kolşisin (gut hastalığı tedavisinde kullanılan bir ilaç)

Özellikle aşağıdaki ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız doktorunuza mutlaka söyleyiniz:

Varfarin, fluindion, fenprokumon veya asenokumarol gibi kanın pıhtılaşmasını önleyen antikoagülan ilaçlar

Kolestiramin (kolesterolü düşüren bir ilaç); çünkü kolestiramin INEGY'nin çalışmasına etki eder

Fenofibrat (başka bir fibrik asit türevi)

Rifampisin (tüberküloz tedavisinde kullanılan bir ilaç)

5.INEGY'in saklanması

INEGY’i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra INEGY'i kullanmayınız.

Ruhsat sahibi:    Merck    Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.

Esentepe - İSTANBUL

Üretim Yeri:    Merck    Sharp    &    Dohme    BV

Waaderweg 39, Haarlem - Hollanda

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

INEGY® 10/40 mg tablet

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Ezetimib:...........................10 mg
Simvastatin:.......................40 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat:...........262.9 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM

Üzerinde "313" ibaresi yer alan beyaz veya beyazımtrak renkte tablet.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

Hiperkolesterolemiye bağlı aterosklerotik vasküler hastalık riskinin belirgin bir biçimde arttığı bireylerde, çoklu risk faktörlerine karşı lipid değiştirici ajanlarla tedavi, müdehalenin yalnızca bir bileşeni olmalıdır. Doymuş yağ ve kolesterol kısıtlı diyete rağmen yeterli lipid düşüşü sağlanamayan hastalarda diyete ek olarak endikedir.

Primer Hiperkolesterolemi

INEGY primer (heterozigot ailesel ve ailesel olmayan) hiperkolesterolemi veya mikst hiperlipidemili hastalarda yükselmiş total kolesterol (total-K), düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K), apolipoprotein B (Apo B), trigliseridler (TG) ve yüksek dansiteli olmayan lipoprotein kolesterolün (HDL-dışı-K) düşürülmesi ve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolün (HDL-K) yükseltilmesi için diyeti destekleyen tedavi olarak endikedir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (HoFH)

INEGY, HoFH'li hastalarda yükselmiş total-K ve LDL-K'ün düşürülmesi için diyete ek olarak endikedir. Hastalar ek destekleyici tedaviler de alabilir (örn. LDL aferezi).

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi

Hasta INEGY almadan önce uygun bir kolesterol düşürücü diyete başlatılmalı ve INEGY ile tedavi sırasında bu diyete devam etmelidir. Dozaj, başlangıçtaki LDL-K düzeyine, önerilen tedavi hedefine ve hastanın yanıtına göre bireyselleştirilmelidir.
Doz aralığı günde 10/10 mg-10/80 mg arasındadır. Önerilen klasik başlangıç dozu, gece tek doz verilen günde 10/20 mg ya da 10/40 mg arasındadır. Şiddetli hiperkolesterolemili ve yüksek kardiyovasküler komplikasyonlu, daha düşük dozlarda tedavi hedefine ulaşmayan hastalarda yarar potansiyel risklerin önüne geçmesi beklenen durumlarda günde 10/80 mg dozu tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4. ve 5.1). Tedaviye başlarken ya da doz ayarlaması yapılırken, hastanın düşük dansiteli lipoprotein kolesterol düzeyi (LDL-K), koroner kalp hastalığı risk durumu ve güncel kolesterol düşürücü tedaviye yanıtı gözönünde bulundurulmalıdır.
INEGY'nin dozu, bilinen etkililik ve çeşitli doz gücüne ve güncel kolesterol düşürücü tedavi yanıtına göre kişiselleştirilmelidir. Doz ayarı gerekirse 4 haftadan daha kısa bir sürede yapılmamalıdır. INEGY besinlerle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir. Tablet bölünmemelidir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemili Hastalardaki Doz

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda önerilen doz akşamları 10/40 mg/gün veya 10/80 mg/gün INEGY'dir. Bu hastalarda INEGY diğer lipid düşürücü tedavilere (örn., LDL aferezi) ek olarak kullanılabilir ya da bu tip tedaviler uygulanmıyorsa kullanılabilir.

Uygulama şekli:

INEGY oral yolla alınmalı ve sıvı yardımıyla bütün olarak yutulmalıdır. Akşamları, yemeklerle birlikte ya da yemeklerden ayrı olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak) tedavinin gerekli olduğu düşünüldüğünde, günde 10/10 mg'dan yüksek dozlar dikkatle uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez (Child Pugh skoru 5-6). Orta derecede (Child Pugh skoru 7-9) ve ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child Pugh skoru >9) olan hastalara INEGY tedavisi önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Etkililik ve güvenlilik verileri bulunmadığından INEGY'nin çocuklarda kullanımı tavsiye edilmez (bkz. bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalar için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Diğer ilaçlarla birlikte uygulanması:

INEGY dozu, safra asidi sekestranlarından >2 saat önce veya >4 saat sonra verilmelidir.
INEGY ile birlikte diltiazem veya amlodipin alan hastalarda INEGY dozu 10/40 mg/günü geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).
INEGY ile birlikte amiodaron veya verapamil alan hastalarda INEGY dozu 10/20 mg/günü geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).
INEGY ile birlikte niasinin lipid düşürücü dozlarını (>1 g/gün) alan hastalarda, INEGY dozu 10/20 mg/günü geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).
Siklosporin veya danazol ile birlikte INEGY alan hastalarda, INEGY dozu 10/10 mg/günü geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

4.3.Kontrendikasyonlar

-Ezetimib, simvastatin veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık. -Gebelik ve emzirme (bkz. bölüm 4.6)
-Aktif karaciğer hastalığı veya karaciğer transaminaz seviyelerinde açıklanamayan yükselmeler.
-Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (örn nelfinavir), nefazodon, boceprevir, telaprevir) ile birlikte uygulama kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5). - Gemfibrozil, siklosprin ya da danazol ile uygunsuz dozlarda birlikte kullanım

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyopati/Rabdomiyolizis:

Ezetimib ile pazarlama sonrası deneyimlerde miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Rabdomiyoliz gelişen pek çok hasta ezetimibe başlamadan önce statin kullanmaktaydı. Ancak ezetimib monoterapisinde ve ezetimibin fibratlar gibi rabdomiyoliz riskinin artmasıyla ilişkisi olduğu bilinen ilaçlarla birlikte uygulanmasında çok nadiren rabdomiyoliz bildirilmiştir.
INEGY simvastatin içerir. Diğer 3-hidroksi-3-metil glukoz Koenzim A (HMG-KoA) redüktaz inhibitörleri gibi, simvastatin de zaman zaman normal üst limitin (ULN) on kat üzerindeki kreatin kinaz (CK) seviyesi ile birlikte kas ağrısı, dokunmaya karşı duyarlılık ya da güçsüzlük olarak kendini gösteren miyopatiye neden olmaktadır. Miyopati bazen, miyoglobinüriye sekonder olarak ortaya çıkan akut böbrek yetmezliği ile ya da akut böbrek yetmezliği olmaksızın rabdomiyoliz formunu almakta ve nadiren ölümler meydana gelmektedir. Miyopati riski, plazmadaki HMG-KoA redüktazın engelleyici faaliyet artışı ile yükselir.

Kreatin kinaz ölçümü:

Ağır bir egzersizden sonra veya olası CK artışına neden olabilecek mantıklı bir alternatif sebebin varlığında CK artışını değerlendirmek zor olduğundan kreatin kinaz (CK) ölçümü yapılmamalıdır. Eğer CK seviyeleri başlangıca göre belirgin olarak yükselmişse (>5 x ULN) sonuçları doğrulamak için 5 ila 7 gün sonra tekrar ölçüm yapılmalıdır.

Tedaviden önce:

INEGY ile tedaviye başlayan veya INEGY dozu artırılan tüm hastalar miyopati riskine karşı ve miyopati belirtileri konusunda önceden uyarılmalıdır ve hastaların açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı hissetmeleri durumunda hemen bildirmeleri tavsiye edilmelidir.
Önceden rabdomiyolize zemin hazırlayan faktörleri olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Referans taban değeri belirlemek için aşağıdaki durumlarda tedaviye başlamadan önce CK seviyeleri ölçülmelidir:
-Yaşlılar (>65 yaş) -Kadınlar
-Böbrek yetmezliği
-Kontrol altına alınamayan hipotiroidi
-Geçmişte bireysel veya ailesel kalıtsal kas hastalığı olması
-Daha önceden bir fibrat veya statine karşı musküler toksisite oluşumu
-Alkol suistimali
Bu tür durumlarda olası faydaları dikkate alınarak tedavinin riskleri değerlendirilmelidir. Klinik monitorizasyon önerilmektedir. Eğer hasta daha önceden bir fibrat veya statine karşı bir kas bozukluğu yaşamışsa, statin içeren herhangi bir ürün (INEGY) ile tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Eğer CK seviyeleri başlangıca göre belirgin olarak yükselmişse (>5 ULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında:

INEGY ile tedavi sırasında eğer hastada kas ağrısı, zayıflığı veya kramp oluşursa CK seviyeleri ölçülmelidir. Eğer zorlu bir egzersiz yapılmamışsa ve değerler belirgin olarak yüksek çıktıysa (>5 ULN) tedavi durdurulmalıdır. Eğer kas semptomları şiddetli ise ve günlük hayatta sıkıntı oluşturuyorsa CK seviyeleri <5 ULN olsa bile tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Başka herhangi bir nedenden dolayı miyopatiden şüpheleniliyorsa tedaviye devam edilmemelidir.
Eğer semptomlar ortadan kalkar ve CK seviyeleri normale dönerse, yakın gözlem altında INEGY'ye tekrar başlanması veya en düşük dozlarda alternatif bir statin verilmesine başlanması düşünülebilir.
Simvastatin dozunun 80 mg'a çıkarılmasıyla, miyopati gelişen hasta oranının arttığı bildirilmiştir (bkz. bölüm 5.1). Periyodik CK ölçümleri, subklinik miyopati olgularını saptamakta yararlı olduğundan, bu ölçümlerin yapılması tavsiye edilir. Ancak bu tip takibin miyopatiyi önleyeceği garantisi yoktur.
Önceden bilinen büyük bir ameliyattan birkaç gün önce veya herhangi bir ciddi tıbbi veya cerrahi durum ortaya çıktığında INEGY tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır.

İlaç etkileşimleri nedeniyle oluşan miyopati riskinin azaltılması için önlemler (bkz. bölüm 4.5)

INEGY'nin simvastatin bileşenine bağlı olarak, diğer fibratlar, niasinin lipid düşürücü dozları (günde 1 gram veya daha yüksek) veya amiodaron veya verapamil ile birlikte yüksek dozda INEGY kullanımında da miyopati ve rabdomiyoliz riski artar (bkz. bolüm 4.2 ve 4.5). Aynı zamanda diltiazem veya amlodipin ile birlikte INEGY 10/80 mg kullanıldığında da risk artar. INEGY ile birlikte fusidik asit kullanıldığında da rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir (bkz. bolüm 4.5).
Sonuçta sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) inhibitörleri ile ilgili olarak, itrakonazol, ketokonazol, HIV proteaz inhibitörleri (örn. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon ile birlikte INEGY kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5). Eğer itrakonozol, ketokonazol, eritromisin, klaritromisin veya telitromisin tedavisi sonlandırılamıyorsa, bu tedavi sırasında INEGY'ye ara verilmelidir. Ayrıca INEGY'nin bazı diğer, daha az güçlü CYP3A4 inhibitörleri (flukonazol, siklosporin, verapamil, diltiazem) ile birlikte kullanımında da dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5). Greyfurt suyu ile birlikte INEGY alımından kaçınılmalıdır.
Klinik yarar miyopati riskindeki artıştan fazla olmadığı sürece, günde 10/20 mg'dan yüksek INEGY dozlan ile niasinin lipid düşürücü dozlannm (s 1 g/gün) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile niasinin (nikotinik asit) lipid değiştirici dozlannm (1 g/gün) birlikte kullanımı nadir miyopati/rabdomiyoliz olgularıyla ilişkili bulunmuştur; bu ajanlardan her biri tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilmektedir.
Hastalarında, simvastatin ile birlikte niasinin (nikotinik asit) lipid değiştirici dozlarını (âl g/gün) veya niasin içeren ürünleri birlikte kullanmayı düşünen hekimler potansiyel faydaları ve riskleri karşılaştırmalı ve özellikle de, her bir ilacın dozunun yükseltildiği tedavinin ilk aylarında hastaları kaslarda ağrı, hassasiyet veya güçsüzlük semptom ve bulguları yönünden dikkatle izlemelidir.
Klinik faydaları, artan miyopati riskinden fazla olmadıkça, 10/20 mg/gün'den yüksek dozlarda INEGY ile amiodaron veya verapamilin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
Klinik faydaları, artan miyopati riskinden fazla olmadıkça, 10/40 mg'den yüksek dozlarda INEGY ile diltiazem veya amlodipinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
INEGY ile fibratların birlikte uygulanmasının güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır. Simvastatin fibratlar (özellikle gemfibrozil) ile birlikte kullanıldığında miyopati riski artmaktadır. Bu nedenle INEGY ile fibratların birlikte kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

Karaciğer enzimleri

Ezetimib ile simvastatin alan hastalarda yürütülen kontrollü birlikte uygulama çalışmalarında transaminazlarda ardışık artışlar (ULN'nin 3 katı veya daha fazla) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).
INEGY ile tedaviye başlanmadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması ve sonrasında klinik yönden gerekli olduğunda tekrarlanması tavsiye edilmektedir. 10/80 mg dozuna titre edilen hastalar, tedavinin ilk yılında titrasyondan önce, 10/80 mg dozuna titrasyondan 3 ay sonra ve ardından periyodik olarak (örneğin, yılda iki kez) ilave test yaptırmalıdır. Serum transaminaz seviyelerinde artış meydana gelen hastalara özellikle dikkat edilmeli ve bu hastalarda hemen ölçümler tekrarlanmalı ve ardından daha sık aralıklarla karaciğer testleri yapılmalıdır. Transaminaz düzeylerinde progresyon gözlenirse ve özellikle de bu enzimlerde ULN'nin 3 katı veya daha fazla artışlar olup kalıcı hale gelirse, ilaç kesilmelidir.
Simvastatin dahil, statin alan hastalarda ölümcül ya da ölümcül olmayan hepatik fonksiyon bozukluğuna dair nadir pazarlama sonrası bildirimler vardır. INEGY ile tedavi sırasında hiperbiliribünemi ya da sarılığa ait klinik semptomlarla birlikte, ciddi karaciğer hasarı meydana gelirse, tedaviyi hemen durdurunuz. Alternatif etiyoloji bulunmazsa, INEGY ile tedaviye tekrar başlamayınız.
Fazla miktarda alkol tüketen hastalarda INEGY dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer Yetmezliği

Orta derecede veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda ezetimibe artmış maruz kalımın etkileri bilinmediğinden INEGY bu hastalara önerilmez (bkz. bölüm 5.2).

Endokrin hastalıkları

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi INEGY ile tedavi edilen hastalarda HbA1c ve açlık serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir.Diyabet açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda INEGY ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir.

Antikoagülanlar

INEGY tedavisine varfarin, kumarin sınıfından başka bir antikoagülan veya fluindion ilave edilirse, Uluslararası Normalize Oran (INR) uygun şekilde takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.5).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Simvastatin dahil bazı statinler ile, özellikle uzun süren tedavide interstisyel akciğer hastalığı olguları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Başvuru semptomları dispne, kuru öksürük ve genel sağlık durumunda kötüleşmeyi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) içerebilir. Hastada interstisyel akciğer hastalığından kuşkulanılırsa INEGY tedavisi kesilmelidir.
Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat:

Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal problemleri olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

Tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilen lipid düşürücü ilaçlarla etkileşimler:Farmakokinetik etkileimler).

Niasinin lipid düşürücü dozları (günde >1g) ile simvastatinin birlikte uygulanması, nadir miyopati/rabdomiyoliz olgularıyla ilişkili bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4).
Fibratlar safra kesesine kolesterol atılmasını artırarak kolelitiyazise neden olabilirler. Köpeklerde yapılan klinik öncesi bir çalışmada ezetimib safra kesesindeki kolesterolü artırmıştır (bkz. bölüm 5.3). Bu klinik öncesi bulgunun insanlar için geçerli olup olmadığı bilinmediğinden, INEGY'nin fibratlarla birlikte kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Farmakokinetik etkileimler

Etkileşime giren ilaçlarla ilgili reçeteleme önerileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (daha fazla detaylı bilgi için bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4)

Artan miyopati/rabdomiyoliz riski

ile ilişkili ilaç etkileşimleri

Etkileşime giren ajanlar	Reçeteleme tavsiyeleri
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri: İtrakonazol Ketokonazol Posakonazol Eritromisin Klaritromisin Telitromisin HIV proteaz inhibitörleri (örn nelfinavir) Nefazodon Boceprevir Telaprevir	INEGY ile birlikte kullanımı kontrendikedir.
Fibratlar	INEGY ile birlikte kullanımı önerilmez
Siklosporin Danazol Gemfibrozil	INEGY ile birlikte kullanımı kontrendikedir.
Amiodaron Verapamil Niasin (>1 g/gün) Diltiazem	Günde 10/20 mg INEGY dozu aşılmamalıdır
Amlodipin	Günde 10/40 mg INEGY dozu aşılmamalıdır
Fusidik asit	Hastalar yakından izlenmelidir. INEGY tedavisinin geçici olarak durdurulması düşünülebilir.
Greyfurt suyu	INEGY alırken greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır

Diğer ilaçların INEGY üzerindeki etkileri INEGY

Niasin: 15 sağlıklı erişkini içeren bir çalışmada, eş zamanlı INEGY (7 gün süreyle 10/20 mg/gün) NIASPAN uzun salımlı tabletler (2 gün süreyle 1000 mg ve 5 gün süreyle 2000 mg; düşük oranda yağ içeren kahvaltıdan sonra) şeklinde uygulanan niasin (%22) ve nikotinürik asidin (%19) ortalama Eğri Altı Alanlarında (EAA) küçük bir artışa yol açmıştır. Aynı çalışmada eş zamanlı NIASPAN ezetimib (%9), total ezetimib (%26), simvastatin (%20) ve simvastatin asidinin (%35) ortalama EAA'larını hafifçe arttırmıştır. Bu artışlar klinik yönden anlamlı kabul edilmemektedir (bkz.bölüm 4.2 ve 4.4).
Daha yüksek simvastatin dozlarıyla ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ezetimib

Antasitler: Eş zamanlı antasit uygulanması ezetimibin emilim hızını azaltmış ancak ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Azalmış emilim hızının klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemektedir.
Kolestiramin: Kolestiramin ile birlikte uygulama total ezetimibin (ezetimib + ezetimib glukuronidi) ortalama EAA'sını yaklaşık %55 azaltmıştır. Kolestiramine INEGY eklenmesine bağlı olarak LDL-K'de ilave düşüş bu etkileşim ile azalabilir.
Fibratlar: Eş zamanlı fenofibrat veya gemfibrozil uygulanması total ezetimib konsantrasyonlarım sırasıyla yaklaşık 1.5 ve 1.7 kat yükseltmiştir. Bu artışların klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemekle birlikte, INEGY ile fibratların eş zamanlı uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Simvastatin

Simvastatin CYP3A4'ün bir substratıdır. CYP 3A4'ün güçlü inhibitörleri, simvastatin tedavisi sırasında HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin plazmadaki konsantrasyonunu yükselterek miyopati ve rabdomiyoliz riskini arttırır. Bu tip inhibitörler itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (ör. nelfinavir) ve nefazodondur. Eş zamanlı itrakonazol uygulanması simvastatin asidine (aktif beta-hidroksiasit metaboliti) maruz kalımda 10 kattan fazla artışa yol açmıştır. Telitromisin simvastatin asidine maruz kalımı 11 kat arttırmıştır.
Dolayısıyla, itrakonazol, ketokonazol, HIV proteaz inhibitörleri, (ör. nelfinavir), eritromisin, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon ile kombinasyon kontrendikedir. Eğer itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin veya telitromisin tedavisi kaçınılmaz ise, bu tedavi sırasında INEGY'ye ara verilmelidir. INEGY ile birlikte daha az güçlü başka CYP3A4 inhibitörleri (siklosporin, verapamil, diltiazem) kombine uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.)
Flukonazol: Simvastatin ve flukonazolün birarada kullanımıyla nadir rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Amiodaron: Yüksek dozlarda simvastatin ile birlikte amiodaron uygulandığında miyopati/ rabdomiyoliz riski artar (bkz. bölüm 4.4). Klinik bir çalışmada 80 mg simvastatin ve amiodaron alan hastaların %6'sında miyopati bildirilmiştir. Bu nedenle, klinik fayda miyopati ve rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe, eş zamanlı olarak amiodaron alan hastalarda INEGY dozu günde 10/20 mg'yi aşmamalıdır.

Kalsiyum Kanal Blokerleri

Verapamil ve INEGY' yi birarada alan hastalarda, INEGY dozu günde 10/20 mg'ı aşmamalıdır (bkz. bölüm 4.4). Bir farmakokinetik çalışmasında, simvastatin ile birlikte verapamil uygulandığında muhtemelen kısmen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin asidine maruz kalımda 2.3 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe verapamil alan hastalarda INEGY dozu günde 10/20 mg'ı geçmemelidir.
Diltiazem: Miyopati ve rabdomiyoliz riski 80 mg simvastatin ve diltiazemin birlikte kullanımı ile artmıştır. 40 mg simvastatin ile birlikte diltiazem alan hastalarda miyopati riskinde artış olmamıştır (bkz. bölüm 4.4). Yapılan bir farmakokinetik çalışmasında muhtemelen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin ile birlikte diltiazem uygulanmasıyla simvastatin asidine maruz kalımda 2.7 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe diltiazem alan hastalarda INEGY dozu günde 10/40 mg'ı geçmemelidir.
Amlodipin: 80 mg simvastatin ile birlikte amlodipin tedavisi alan hastalarda miyopati riski artmıştır. 40 mg simvastatin ile birlikte amlodipin alan hastalarda miyopati riskinde artış olmamıştır. Yapılan bir farmakokinetik çalışmasında, simvastatin ile birlikte amlodipin uygulanmasıyla simvastatin asidine maruz kalımda 1.6 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe amlodipin alan hastalarda

INEGY

dozu günde 10/40 mg'ı geçmemelidir.

Fenofibrat:

Günde 10/20 mg lNEGY ve 160 mg fenofibratm birarada kullanıldığı 184 hastada yapılan 12 haftalık bir çalışmada miyopatiyi içeren bir bildirim bulunmamaktadır.

Diğer Fibratlar :

Fenofibrat haricinde, lNEGY' nin diger fibratlarla kullanımından kaçınılmalıdır. Gemfibrozille birlikte kullanımı kontrendikedir.
Fusidik asit: Fusidik asit INEGY ile birlikte uygulandığında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğerde fusidik asit metabolizmasının spesifik yolları bilinmemektedir; ancak fusidik asit ile CYP 3A4 ile metabolize edilen HMG-KoA redüktaz inhibitörleri arasında bir etkileşimden kuşkulanılabilir.
Greyfurt suyu: Greyfurt suyu sitokrom P450 3A4'ü inhibe eder. Fazla miktarda (1 litreden fazla) greyfurt suyu ve simvastatinin birlikte alınması simvastatin asidine maruz kalımda 7 kat artışa yol açmıştır. Sabahları 240 ml greyfurt suyu içilmesi ve akşam simvastatin alınması da 1.9 kat artışla sonuçlanmıştır. INEGY tedavisi sırasında greyfurt suyu içilmesinden kaçınılmalıdır.
Kolşisin: Renal yetmezliği olan hastalarda, kolşisin ve simvastatinin birarada kullanımıyla miyopati ve rabdomiyoliz geliştiğine dair raporlar vardır. Bu kombinasyonu alan hastalarda yakın klinik gözlem tavsiye edilmektedir.
Rifampisin: Rifampisin potensiyal CYP3A4 indükleyicisi olduğundan, uzun süreli rifampisin tedavisi alan hastalar (ör. tüberküloz tedavisi) simvastatinin etkililiğinde azalma yaşayabilir. Sağlıklı gönüllülerdeki farmakokinetik çalışmada, simvastatin asidi için EAA, rifampisinle birarada kullanımda %93 oranında azalmıştır.

INEGY'nin diğer ilaçların farmakokinetikleri üzerindeki etkileri Ezetimib

Klinik öncesi çalışmalarda, ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolizma enzimlerini indüklemediği gösterilmiştir. CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP3A4 veya N-asetiltransferaz ile metabolize edildiği bilinen ilaçlar ile ezetimib arasında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.
Antikoagülanlar: Eş zamanlı ezetimib uygulanması (günde 10 mg) sağlıklı 12 erişkin erkekte yapılan bir çalışmada varfarinin biyoyararlanımını ve protrombin zamanını anlamlı olarak etkilememiştir. Ancak, ezetimibin varfarin veya fluindiona eklendiği hastalarda INR değerinde artışa ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmıştır. INEGY varfarin, diğer kumarin türevi antikoagülanlar veya fluindion ile birlikte kullanıldığında INR değeri uygun şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Simvastatin

Simvastatinin CYP3A4 üzerinde inhibe edici etkisi yoktur. Bu nedenle simvastatinin CYP3A4 ile metabolize olan maddelerin plazma konsantrasyonunu etkilemesi beklenmez.
Oral antikoagülanlar: Biri normal gönüllülerde, diğeri hiperkolesterolemik hastalarda yapılan iki klinik çalışmada, 20-40 mg/kg/gün simvastatin, kumarin sınıfı antikoagülanların etkisini orta derecede güçlendirmiştir. INR olarak rapor edilen protrombin zamanı, gönüllülerde başlangıçta 1.7 den 1.8'e ve ve hastalarda 2.6'dan 3.4'e artmıştır. Çok seyrek olarak INR değerlerinde yükselme olan vakalar rapor edilmiştir. Kumarin antikoagülanları alan hastalarda INEGY tedavisine başlamadan önce ve tedavinin başlangıcında yeterli sıklıkta protrombin zamanı ölçümü yapılarak protrombin zamanında belirgin bir değişiklik olmadığından emin olunmalıdır. Stabil bir protrombin zamanı elde edildiğinde, kumarin antikoagülanları alan hastalar için genelde uygulanan aralıklarla protrombin zamanı ölçümü yapılabilir. Eğer INEGY dozu değiştirilir veya sona erdirilirse aynı prosedür tekrarlanmalıdır. Antikoagülan kullanmayan hastalarda simvastatin tedavisi kanama veya protrombin zamanındaki değişikliklerle ilişkilendirilmemiştir.

Özel popülasyonlardaki ilaç etkileşimleri

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir lipit bozukluğundan dolayı INEGY kullanmak durumunda kalan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir kontrasepsiyon kullanmaları önerilmelidir. Gebe kalmaya çalışan kadınlarda INEGY tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir. Eğer gebelik meydana gelmişse INEGY tedavisi hemen sonlandırılmalıdır.

Gebelik dönemi

Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve gebelik döneminde lipit düşürücü tıbbi ürünlerin olağan şekilde bırakılması, primer hiperkolesterolemiyle ilişkili uzun vadedeki risk üzerinde çok az etki yaratır.

INEGY

INEGY gebelik döneminde kontrendikedir. Gebelik döneminde INEGY kullanımına ilişkin klinik veri yoktur. Kombine tedavi uygulanan hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

Simvastatin

Gebe kadınlarda simvastatinin güvenliliği gösterilmemiştir. Simvastatin ile gebe kadınlarda kontrollü klinik çalışmalar yapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine rahim içi maruz kalımdan sonra nadir konjenital anomali bildirimleri alınmıştır. Bununla birlikte, simvastatin veya yapısal olarak ona çok benzer başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörüne gebeliğin ilk trimesterinde maruz kalan ve ileriye dönük olarak izlenen yaklaşık 200 gebeliği içeren bir analizde, konjenital anomalilerin insidansı genel popülasyondaki insidansa yakın bulunmuştur. Bu sayıdaki gebelikler, toplumdaki insidansa göre konjenital anomalilerde 2.5 kat veya daha fazla artışı dışlamak için istatistiksel olarak yeterlidir.
Simvastatin veya yapısal olarak çok benzer başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörünü alan hastalardan doğan bebeklerde konjenital anomali insidansının genel popülasyonda gözlenenden farklı olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmamasına karşın, annenin simvastatin tedavisi kolesterol biyosentezinin bir öncülü olan mevalonatın fetal düzeylerini azaltabilir. Bu nedenle, INEGY gebe, gebe kalmaya çalışan veya gebe olduğundan kuşkulanılan kadınlarda kullanılmamalıdır. INEGY tedavisine gebelik süresince veya kadının gebe olmadığı belirleninceye kadar ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.3).

Ezetimib

Gebelik döneminde ezetimib kullanımına ilişkin hiçbir klinik veri yoktur.

Laktasyon dönemi

INEGY emzirme döneminde kontrendikedir. Sıçanlarda yapılan çalışmalar ezetimibin anne sütüne geçtiğini göstermektedir. INEGY'nin etkin bileşenlerinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği (fertilite) Ezetimib

Ezetimib erkek ya da dişi sıçanlarda üreme yeteneği üzerinde etki göstermemiştir.

Simvastatin

Sıçan ve tavşanlarda maksimum tolere edilen dozlarda simvastatin fertilite ya da üreme fonksiyonu üzerinde etkili değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisiyle ilgili çalışma yapılmamıştır. Ancak araç veya makine kullanırken baş dönmesi rapor edildiği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

INEGY'nin (veya ezetimib ve simvastatinin INEGY'e eşdeğer şekilde uygulanması) güvenliliği yaklaşık 12,000 hastada yapılan klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir.
İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10) yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100), seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
INEGY: Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar INEGY ile tedavi edilen hastalarda (n=2404) ve plaseboya (n=1340) göre daha yüksek insidansla ve INEGY ile tedavi edilen hastalarda (n=9595) ve tek başına uygulanan statinlere (n=8883) göre daha yüksek insidansla gözlenmiştir.
Aşağıdaki yaygın (>1/100, <1/10) ya da yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); ilaçla ilişkili istenmeyen reaksiyonlar INEGY ile tedavi edilen hastalarda (n=2404) ve plaseboya (n=1340) göre daha yüksek insidansla ve/veya INEGY ile tedavi edilen hastalarda (n=9595) ve tek başına uygulanan statinlere (n=8883) göre daha yüksek insidansla gözlenmiştir.

Psikiyatrik bozukluklar:

Yaygın olmayan:

Uyku bozukluğu

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan:Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın olmayan:

Karın ağrısı, karında rahatsızlık, gerginlik hissi, karnın üst bölgesinde ağrı, hazımsızlık, mide gazı, bulantı, kusma, mide gazı, ishal, ağız kuruluğu,gastroözofageal reflü

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan:

Kaşıntı, döküntü, kurdeşen

Kas, iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

Miyalji

Yaygın olmayan:

Eklem ağrısı, kas spazmları, kas güçsüzlüğü, kas-iskelet rahatsızlığı ve ağrısı, boyun ağrısı, uzuv ağrısı, sırt ağrısı,

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan:

Asteni, yorgunluk, kırıklık, periferik ödem, göğüs ağrısı,

Araştırmalar

Yaygın:

ALT ve/veya AST yükselmesi, kan CPK düzeyinde artış

Yaygın olmayan:

Kan bilirübin düzeyinde artış; gama-glutamil transferaz artışı, INR artışı, protemüri, zayıflama

Laboratuvar Değerleri

Birlikte uygulama çalışmalarında serum transaminazlarında (ALT ve/veya AST >3 X ULN) klinik yönden önemli yükselmelerin insidansı INEGY ile tedavi edilen hastalar için %1.7'dir. Bu yükselmeler genellikle asemptomatiktir, kolestazis ile ilişkili değildir ve tedavinin durdurulmasıyla veya tedavinin devamında başlangıç değerlerine geri döner (bkz. bölüm 4.4).
CK'da klinik yönden önemli artışlar (>10 X ULN) INEGY ile tedavi edilen hastaların %0.2'sinde görülmüştür.

Pazarlama sonrası deneyim:

Aşağıdaki diğer istenmeyen reaksiyonlar INEGY ile pazarlama sonrası kullanımda veya her bir bileşenin pazarlama sonrası kullanımında veya klinik çalışmalarda rapor edilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

Trombositopeni, anemi

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

Periferik nöropati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Bilinmiyor:

Öksürük, dispne, interstisyel akciğer hastalığı (bkz. bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıkları

Bilinmiyor:

Kabızlık, pankreatit, gastrit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor:

Saç dökülmesi, eritema multiforme, döküntü, ürtiker, anaflaksi, anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları

Kas, iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor:

Kas krampları; miyopati*(miyosit dahil) /rabdomiyoliz (böbrek yetmezliği ile birlikte veya tek başına) (bkz. bölüm 4.4)
*Klinik bir çalışmada miyopati simvastatin 80 mg/gün tedavisi alan hastalarda 20 m/gün alan hastalara kıyasla yaygın şekilde görülmüştür (sırasıyla %1.0 ve %0.02).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

İştah azalması

Vasküler bozukluklar

Sıcak basması, hipertansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama yerindeki durumlar

Ağrı

Hepato-bilier bozukluklar

Hepatit/sarılık, ölümcül ya

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

INEGY® 10/40 mg tablet

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Ezetimib:...........................10 mg
Simvastatin:.......................40 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat:...........262.9 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM

Üzerinde "313" ibaresi yer alan beyaz veya beyazımtrak renkte tablet.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

Hiperkolesterolemiye bağlı aterosklerotik vasküler hastalık riskinin belirgin bir biçimde arttığı bireylerde, çoklu risk faktörlerine karşı lipid değiştirici ajanlarla tedavi, müdehalenin yalnızca bir bileşeni olmalıdır. Doymuş yağ ve kolesterol kısıtlı diyete rağmen yeterli lipid düşüşü sağlanamayan hastalarda diyete ek olarak endikedir.

Primer Hiperkolesterolemi

INEGY primer (heterozigot ailesel ve ailesel olmayan) hiperkolesterolemi veya mikst hiperlipidemili hastalarda yükselmiş total kolesterol (total-K), düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K), apolipoprotein B (Apo B), trigliseridler (TG) ve yüksek dansiteli olmayan lipoprotein kolesterolün (HDL-dışı-K) düşürülmesi ve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolün (HDL-K) yükseltilmesi için diyeti destekleyen tedavi olarak endikedir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (HoFH)

INEGY, HoFH'li hastalarda yükselmiş total-K ve LDL-K'ün düşürülmesi için diyete ek olarak endikedir. Hastalar ek destekleyici tedaviler de alabilir (örn. LDL aferezi).

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi

Hasta INEGY almadan önce uygun bir kolesterol düşürücü diyete başlatılmalı ve INEGY ile tedavi sırasında bu diyete devam etmelidir. Dozaj, başlangıçtaki LDL-K düzeyine, önerilen tedavi hedefine ve hastanın yanıtına göre bireyselleştirilmelidir.
Doz aralığı günde 10/10 mg-10/80 mg arasındadır. Önerilen klasik başlangıç dozu, gece tek doz verilen günde 10/20 mg ya da 10/40 mg arasındadır. Şiddetli hiperkolesterolemili ve yüksek kardiyovasküler komplikasyonlu, daha düşük dozlarda tedavi hedefine ulaşmayan hastalarda yarar potansiyel risklerin önüne geçmesi beklenen durumlarda günde 10/80 mg dozu tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4. ve 5.1). Tedaviye başlarken ya da doz ayarlaması yapılırken, hastanın düşük dansiteli lipoprotein kolesterol düzeyi (LDL-K), koroner kalp hastalığı risk durumu ve güncel kolesterol düşürücü tedaviye yanıtı gözönünde bulundurulmalıdır.
INEGY'nin dozu, bilinen etkililik ve çeşitli doz gücüne ve güncel kolesterol düşürücü tedavi yanıtına göre kişiselleştirilmelidir. Doz ayarı gerekirse 4 haftadan daha kısa bir sürede yapılmamalıdır. INEGY besinlerle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir. Tablet bölünmemelidir.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemili Hastalardaki Doz

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda önerilen doz akşamları 10/40 mg/gün veya 10/80 mg/gün INEGY'dir. Bu hastalarda INEGY diğer lipid düşürücü tedavilere (örn., LDL aferezi) ek olarak kullanılabilir ya da bu tip tedaviler uygulanmıyorsa kullanılabilir.

Uygulama şekli:

INEGY oral yolla alınmalı ve sıvı yardımıyla bütün olarak yutulmalıdır. Akşamları, yemeklerle birlikte ya da yemeklerden ayrı olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak) tedavinin gerekli olduğu düşünüldüğünde, günde 10/10 mg'dan yüksek dozlar dikkatle uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez (Child Pugh skoru 5-6). Orta derecede (Child Pugh skoru 7-9) ve ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child Pugh skoru >9) olan hastalara INEGY tedavisi önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Etkililik ve güvenlilik verileri bulunmadığından INEGY'nin çocuklarda kullanımı tavsiye edilmez (bkz. bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik hastalar için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Diğer ilaçlarla birlikte uygulanması:

INEGY dozu, safra asidi sekestranlarından >2 saat önce veya >4 saat sonra verilmelidir.
INEGY ile birlikte diltiazem veya amlodipin alan hastalarda INEGY dozu 10/40 mg/günü geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).
INEGY ile birlikte amiodaron veya verapamil alan hastalarda INEGY dozu 10/20 mg/günü geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).
INEGY ile birlikte niasinin lipid düşürücü dozlarını (>1 g/gün) alan hastalarda, INEGY dozu 10/20 mg/günü geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).
Siklosporin veya danazol ile birlikte INEGY alan hastalarda, INEGY dozu 10/10 mg/günü geçmemelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

4.3.Kontrendikasyonlar

-Ezetimib, simvastatin veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık. -Gebelik ve emzirme (bkz. bölüm 4.6)
-Aktif karaciğer hastalığı veya karaciğer transaminaz seviyelerinde açıklanamayan yükselmeler.
-Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (örn nelfinavir), nefazodon, boceprevir, telaprevir) ile birlikte uygulama kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5). - Gemfibrozil, siklosprin ya da danazol ile uygunsuz dozlarda birlikte kullanım

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyopati/Rabdomiyolizis:

Ezetimib ile pazarlama sonrası deneyimlerde miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Rabdomiyoliz gelişen pek çok hasta ezetimibe başlamadan önce statin kullanmaktaydı. Ancak ezetimib monoterapisinde ve ezetimibin fibratlar gibi rabdomiyoliz riskinin artmasıyla ilişkisi olduğu bilinen ilaçlarla birlikte uygulanmasında çok nadiren rabdomiyoliz bildirilmiştir.
INEGY simvastatin içerir. Diğer 3-hidroksi-3-metil glukoz Koenzim A (HMG-KoA) redüktaz inhibitörleri gibi, simvastatin de zaman zaman normal üst limitin (ULN) on kat üzerindeki kreatin kinaz (CK) seviyesi ile birlikte kas ağrısı, dokunmaya karşı duyarlılık ya da güçsüzlük olarak kendini gösteren miyopatiye neden olmaktadır. Miyopati bazen, miyoglobinüriye sekonder olarak ortaya çıkan akut böbrek yetmezliği ile ya da akut böbrek yetmezliği olmaksızın rabdomiyoliz formunu almakta ve nadiren ölümler meydana gelmektedir. Miyopati riski, plazmadaki HMG-KoA redüktazın engelleyici faaliyet artışı ile yükselir.

Kreatin kinaz ölçümü:

Ağır bir egzersizden sonra veya olası CK artışına neden olabilecek mantıklı bir alternatif sebebin varlığında CK artışını değerlendirmek zor olduğundan kreatin kinaz (CK) ölçümü yapılmamalıdır. Eğer CK seviyeleri başlangıca göre belirgin olarak yükselmişse (>5 x ULN) sonuçları doğrulamak için 5 ila 7 gün sonra tekrar ölçüm yapılmalıdır.

Tedaviden önce:

INEGY ile tedaviye başlayan veya INEGY dozu artırılan tüm hastalar miyopati riskine karşı ve miyopati belirtileri konusunda önceden uyarılmalıdır ve hastaların açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı hissetmeleri durumunda hemen bildirmeleri tavsiye edilmelidir.
Önceden rabdomiyolize zemin hazırlayan faktörleri olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Referans taban değeri belirlemek için aşağıdaki durumlarda tedaviye başlamadan önce CK seviyeleri ölçülmelidir:
-Yaşlılar (>65 yaş) -Kadınlar
-Böbrek yetmezliği
-Kontrol altına alınamayan hipotiroidi
-Geçmişte bireysel veya ailesel kalıtsal kas hastalığı olması
-Daha önceden bir fibrat veya statine karşı musküler toksisite oluşumu
-Alkol suistimali
Bu tür durumlarda olası faydaları dikkate alınarak tedavinin riskleri değerlendirilmelidir. Klinik monitorizasyon önerilmektedir. Eğer hasta daha önceden bir fibrat veya statine karşı bir kas bozukluğu yaşamışsa, statin içeren herhangi bir ürün (INEGY) ile tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Eğer CK seviyeleri başlangıca göre belirgin olarak yükselmişse (>5 ULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında:

INEGY ile tedavi sırasında eğer hastada kas ağrısı, zayıflığı veya kramp oluşursa CK seviyeleri ölçülmelidir. Eğer zorlu bir egzersiz yapılmamışsa ve değerler belirgin olarak yüksek çıktıysa (>5 ULN) tedavi durdurulmalıdır. Eğer kas semptomları şiddetli ise ve günlük hayatta sıkıntı oluşturuyorsa CK seviyeleri <5 ULN olsa bile tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Başka herhangi bir nedenden dolayı miyopatiden şüpheleniliyorsa tedaviye devam edilmemelidir.
Eğer semptomlar ortadan kalkar ve CK seviyeleri normale dönerse, yakın gözlem altında INEGY'ye tekrar başlanması veya en düşük dozlarda alternatif bir statin verilmesine başlanması düşünülebilir.
Simvastatin dozunun 80 mg'a çıkarılmasıyla, miyopati gelişen hasta oranının arttığı bildirilmiştir (bkz. bölüm 5.1). Periyodik CK ölçümleri, subklinik miyopati olgularını saptamakta yararlı olduğundan, bu ölçümlerin yapılması tavsiye edilir. Ancak bu tip takibin miyopatiyi önleyeceği garantisi yoktur.
Önceden bilinen büyük bir ameliyattan birkaç gün önce veya herhangi bir ciddi tıbbi veya cerrahi durum ortaya çıktığında INEGY tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır.

İlaç etkileşimleri nedeniyle oluşan miyopati riskinin azaltılması için önlemler (bkz. bölüm 4.5)

INEGY'nin simvastatin bileşenine bağlı olarak, diğer fibratlar, niasinin lipid düşürücü dozları (günde 1 gram veya daha yüksek) veya amiodaron veya verapamil ile birlikte yüksek dozda INEGY kullanımında da miyopati ve rabdomiyoliz riski artar (bkz. bolüm 4.2 ve 4.5). Aynı zamanda diltiazem veya amlodipin ile birlikte INEGY 10/80 mg kullanıldığında da risk artar. INEGY ile birlikte fusidik asit kullanıldığında da rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir (bkz. bolüm 4.5).
Sonuçta sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) inhibitörleri ile ilgili olarak, itrakonazol, ketokonazol, HIV proteaz inhibitörleri (örn. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon ile birlikte INEGY kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5). Eğer itrakonozol, ketokonazol, eritromisin, klaritromisin veya telitromisin tedavisi sonlandırılamıyorsa, bu tedavi sırasında INEGY'ye ara verilmelidir. Ayrıca INEGY'nin bazı diğer, daha az güçlü CYP3A4 inhibitörleri (flukonazol, siklosporin, verapamil, diltiazem) ile birlikte kullanımında da dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5). Greyfurt suyu ile birlikte INEGY alımından kaçınılmalıdır.
Klinik yarar miyopati riskindeki artıştan fazla olmadığı sürece, günde 10/20 mg'dan yüksek INEGY dozlan ile niasinin lipid düşürücü dozlannm (s 1 g/gün) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile niasinin (nikotinik asit) lipid değiştirici dozlannm (1 g/gün) birlikte kullanımı nadir miyopati/rabdomiyoliz olgularıyla ilişkili bulunmuştur; bu ajanlardan her biri tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilmektedir.
Hastalarında, simvastatin ile birlikte niasinin (nikotinik asit) lipid değiştirici dozlarını (âl g/gün) veya niasin içeren ürünleri birlikte kullanmayı düşünen hekimler potansiyel faydaları ve riskleri karşılaştırmalı ve özellikle de, her bir ilacın dozunun yükseltildiği tedavinin ilk aylarında hastaları kaslarda ağrı, hassasiyet veya güçsüzlük semptom ve bulguları yönünden dikkatle izlemelidir.
Klinik faydaları, artan miyopati riskinden fazla olmadıkça, 10/20 mg/gün'den yüksek dozlarda INEGY ile amiodaron veya verapamilin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
Klinik faydaları, artan miyopati riskinden fazla olmadıkça, 10/40 mg'den yüksek dozlarda INEGY ile diltiazem veya amlodipinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).
INEGY ile fibratların birlikte uygulanmasının güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır. Simvastatin fibratlar (özellikle gemfibrozil) ile birlikte kullanıldığında miyopati riski artmaktadır. Bu nedenle INEGY ile fibratların birlikte kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

Karaciğer enzimleri

Ezetimib ile simvastatin alan hastalarda yürütülen kontrollü birlikte uygulama çalışmalarında transaminazlarda ardışık artışlar (ULN'nin 3 katı veya daha fazla) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).
INEGY ile tedaviye başlanmadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması ve sonrasında klinik yönden gerekli olduğunda tekrarlanması tavsiye edilmektedir. 10/80 mg dozuna titre edilen hastalar, tedavinin ilk yılında titrasyondan önce, 10/80 mg dozuna titrasyondan 3 ay sonra ve ardından periyodik olarak (örneğin, yılda iki kez) ilave test yaptırmalıdır. Serum transaminaz seviyelerinde artış meydana gelen hastalara özellikle dikkat edilmeli ve bu hastalarda hemen ölçümler tekrarlanmalı ve ardından daha sık aralıklarla karaciğer testleri yapılmalıdır. Transaminaz düzeylerinde progresyon gözlenirse ve özellikle de bu enzimlerde ULN'nin 3 katı veya daha fazla artışlar olup kalıcı hale gelirse, ilaç kesilmelidir.
Simvastatin dahil, statin alan hastalarda ölümcül ya da ölümcül olmayan hepatik fonksiyon bozukluğuna dair nadir pazarlama sonrası bildirimler vardır. INEGY ile tedavi sırasında hiperbiliribünemi ya da sarılığa ait klinik semptomlarla birlikte, ciddi karaciğer hasarı meydana gelirse, tedaviyi hemen durdurunuz. Alternatif etiyoloji bulunmazsa, INEGY ile tedaviye tekrar başlamayınız.
Fazla miktarda alkol tüketen hastalarda INEGY dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer Yetmezliği

Orta derecede veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda ezetimibe artmış maruz kalımın etkileri bilinmediğinden INEGY bu hastalara önerilmez (bkz. bölüm 5.2).

Endokrin hastalıkları

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi INEGY ile tedavi edilen hastalarda HbA1c ve açlık serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir.Diyabet açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda INEGY ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir.

Antikoagülanlar

INEGY tedavisine varfarin, kumarin sınıfından başka bir antikoagülan veya fluindion ilave edilirse, Uluslararası Normalize Oran (INR) uygun şekilde takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.5).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Simvastatin dahil bazı statinler ile, özellikle uzun süren tedavide interstisyel akciğer hastalığı olguları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Başvuru semptomları dispne, kuru öksürük ve genel sağlık durumunda kötüleşmeyi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) içerebilir. Hastada interstisyel akciğer hastalığından kuşkulanılırsa INEGY tedavisi kesilmelidir.
Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat:

Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal problemleri olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

Tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilen lipid düşürücü ilaçlarla etkileşimler:Farmakokinetik etkileimler).

Niasinin lipid düşürücü dozları (günde >1g) ile simvastatinin birlikte uygulanması, nadir miyopati/rabdomiyoliz olgularıyla ilişkili bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4).
Fibratlar safra kesesine kolesterol atılmasını artırarak kolelitiyazise neden olabilirler. Köpeklerde yapılan klinik öncesi bir çalışmada ezetimib safra kesesindeki kolesterolü artırmıştır (bkz. bölüm 5.3). Bu klinik öncesi bulgunun insanlar için geçerli olup olmadığı bilinmediğinden, INEGY'nin fibratlarla birlikte kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Farmakokinetik etkileimler

Etkileşime giren ilaçlarla ilgili reçeteleme önerileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (daha fazla detaylı bilgi için bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4)

Artan miyopati/rabdomiyoliz riski

ile ilişkili ilaç etkileşimleri

Etkileşime giren ajanlar	Reçeteleme tavsiyeleri
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri: İtrakonazol Ketokonazol Posakonazol Eritromisin Klaritromisin Telitromisin HIV proteaz inhibitörleri (örn nelfinavir) Nefazodon Boceprevir Telaprevir	INEGY ile birlikte kullanımı kontrendikedir.
Fibratlar	INEGY ile birlikte kullanımı önerilmez
Siklosporin Danazol Gemfibrozil	INEGY ile birlikte kullanımı kontrendikedir.
Amiodaron Verapamil Niasin (>1 g/gün) Diltiazem	Günde 10/20 mg INEGY dozu aşılmamalıdır
Amlodipin	Günde 10/40 mg INEGY dozu aşılmamalıdır
Fusidik asit	Hastalar yakından izlenmelidir. INEGY tedavisinin geçici olarak durdurulması düşünülebilir.
Greyfurt suyu	INEGY alırken greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır

Diğer ilaçların INEGY üzerindeki etkileri INEGY

Niasin: 15 sağlıklı erişkini içeren bir çalışmada, eş zamanlı INEGY (7 gün süreyle 10/20 mg/gün) NIASPAN uzun salımlı tabletler (2 gün süreyle 1000 mg ve 5 gün süreyle 2000 mg; düşük oranda yağ içeren kahvaltıdan sonra) şeklinde uygulanan niasin (%22) ve nikotinürik asidin (%19) ortalama Eğri Altı Alanlarında (EAA) küçük bir artışa yol açmıştır. Aynı çalışmada eş zamanlı NIASPAN ezetimib (%9), total ezetimib (%26), simvastatin (%20) ve simvastatin asidinin (%35) ortalama EAA'larını hafifçe arttırmıştır. Bu artışlar klinik yönden anlamlı kabul edilmemektedir (bkz.bölüm 4.2 ve 4.4).
Daha yüksek simvastatin dozlarıyla ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ezetimib

Antasitler: Eş zamanlı antasit uygulanması ezetimibin emilim hızını azaltmış ancak ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Azalmış emilim hızının klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemektedir.
Kolestiramin: Kolestiramin ile birlikte uygulama total ezetimibin (ezetimib + ezetimib glukuronidi) ortalama EAA'sını yaklaşık %55 azaltmıştır. Kolestiramine INEGY eklenmesine bağlı olarak LDL-K'de ilave düşüş bu etkileşim ile azalabilir.
Fibratlar: Eş zamanlı fenofibrat veya gemfibrozil uygulanması total ezetimib konsantrasyonlarım sırasıyla yaklaşık 1.5 ve 1.7 kat yükseltmiştir. Bu artışların klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemekle birlikte, INEGY ile fibratların eş zamanlı uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

Simvastatin

Simvastatin CYP3A4'ün bir substratıdır. CYP 3A4'ün güçlü inhibitörleri, simvastatin tedavisi sırasında HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin plazmadaki konsantrasyonunu yükselterek miyopati ve rabdomiyoliz riskini arttırır. Bu tip inhibitörler itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (ör. nelfinavir) ve nefazodondur. Eş zamanlı itrakonazol uygulanması simvastatin asidine (aktif beta-hidroksiasit metaboliti) maruz kalımda 10 kattan fazla artışa yol açmıştır. Telitromisin simvastatin asidine maruz kalımı 11 kat arttırmıştır.
Dolayısıyla, itrakonazol, ketokonazol, HIV proteaz inhibitörleri, (ör. nelfinavir), eritromisin, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon ile kombinasyon kontrendikedir. Eğer itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromisin, klaritromisin veya telitromisin tedavisi kaçınılmaz ise, bu tedavi sırasında INEGY'ye ara verilmelidir. INEGY ile birlikte daha az güçlü başka CYP3A4 inhibitörleri (siklosporin, verapamil, diltiazem) kombine uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4.)
Flukonazol: Simvastatin ve flukonazolün birarada kullanımıyla nadir rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Amiodaron: Yüksek dozlarda simvastatin ile birlikte amiodaron uygulandığında miyopati/ rabdomiyoliz riski artar (bkz. bölüm 4.4). Klinik bir çalışmada 80 mg simvastatin ve amiodaron alan hastaların %6'sında miyopati bildirilmiştir. Bu nedenle, klinik fayda miyopati ve rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe, eş zamanlı olarak amiodaron alan hastalarda INEGY dozu günde 10/20 mg'yi aşmamalıdır.

Kalsiyum Kanal Blokerleri

Verapamil ve INEGY' yi birarada alan hastalarda, INEGY dozu günde 10/20 mg'ı aşmamalıdır (bkz. bölüm 4.4). Bir farmakokinetik çalışmasında, simvastatin ile birlikte verapamil uygulandığında muhtemelen kısmen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin asidine maruz kalımda 2.3 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe verapamil alan hastalarda INEGY dozu günde 10/20 mg'ı geçmemelidir.
Diltiazem: Miyopati ve rabdomiyoliz riski 80 mg simvastatin ve diltiazemin birlikte kullanımı ile artmıştır. 40 mg simvastatin ile birlikte diltiazem alan hastalarda miyopati riskinde artış olmamıştır (bkz. bölüm 4.4). Yapılan bir farmakokinetik çalışmasında muhtemelen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin ile birlikte diltiazem uygulanmasıyla simvastatin asidine maruz kalımda 2.7 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe diltiazem alan hastalarda INEGY dozu günde 10/40 mg'ı geçmemelidir.
Amlodipin: 80 mg simvastatin ile birlikte amlodipin tedavisi alan hastalarda miyopati riski artmıştır. 40 mg simvastatin ile birlikte amlodipin alan hastalarda miyopati riskinde artış olmamıştır. Yapılan bir farmakokinetik çalışmasında, simvastatin ile birlikte amlodipin uygulanmasıyla simvastatin asidine maruz kalımda 1.6 kat artış görülmüştür. Bu nedenle klinik yararları, miyopati/rabdomiyoliz riskindeki artışa üstün gelmedikçe amlodipin alan hastalarda

INEGY

dozu günde 10/40 mg'ı geçmemelidir.

Fenofibrat:

Günde 10/20 mg lNEGY ve 160 mg fenofibratm birarada kullanıldığı 184 hastada yapılan 12 haftalık bir çalışmada miyopatiyi içeren bir bildirim bulunmamaktadır.

Diğer Fibratlar :

Fenofibrat haricinde, lNEGY' nin diger fibratlarla kullanımından kaçınılmalıdır. Gemfibrozille birlikte kullanımı kontrendikedir.
Fusidik asit: Fusidik asit INEGY ile birlikte uygulandığında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğerde fusidik asit metabolizmasının spesifik yolları bilinmemektedir; ancak fusidik asit ile CYP 3A4 ile metabolize edilen HMG-KoA redüktaz inhibitörleri arasında bir etkileşimden kuşkulanılabilir.
Greyfurt suyu: Greyfurt suyu sitokrom P450 3A4'ü inhibe eder. Fazla miktarda (1 litreden fazla) greyfurt suyu ve simvastatinin birlikte alınması simvastatin asidine maruz kalımda 7 kat artışa yol açmıştır. Sabahları 240 ml greyfurt suyu içilmesi ve akşam simvastatin alınması da 1.9 kat artışla sonuçlanmıştır. INEGY tedavisi sırasında greyfurt suyu içilmesinden kaçınılmalıdır.
Kolşisin: Renal yetmezliği olan hastalarda, kolşisin ve simvastatinin birarada kullanımıyla miyopati ve rabdomiyoliz geliştiğine dair raporlar vardır. Bu kombinasyonu alan hastalarda yakın klinik gözlem tavsiye edilmektedir.
Rifampisin: Rifampisin potensiyal CYP3A4 indükleyicisi olduğundan, uzun süreli rifampisin tedavisi alan hastalar (ör. tüberküloz tedavisi) simvastatinin etkililiğinde azalma yaşayabilir. Sağlıklı gönüllülerdeki farmakokinetik çalışmada, simvastatin asidi için EAA, rifampisinle birarada kullanımda %93 oranında azalmıştır.

INEGY'nin diğer ilaçların farmakokinetikleri üzerindeki etkileri Ezetimib

Klinik öncesi çalışmalarda, ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolizma enzimlerini indüklemediği gösterilmiştir. CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP3A4 veya N-asetiltransferaz ile metabolize edildiği bilinen ilaçlar ile ezetimib arasında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.
Antikoagülanlar: Eş zamanlı ezetimib uygulanması (günde 10 mg) sağlıklı 12 erişkin erkekte yapılan bir çalışmada varfarinin biyoyararlanımını ve protrombin zamanını anlamlı olarak etkilememiştir. Ancak, ezetimibin varfarin veya fluindiona eklendiği hastalarda INR değerinde artışa ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmıştır. INEGY varfarin, diğer kumarin türevi antikoagülanlar veya fluindion ile birlikte kullanıldığında INR değeri uygun şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Simvastatin

Simvastatinin CYP3A4 üzerinde inhibe edici etkisi yoktur. Bu nedenle simvastatinin CYP3A4 ile metabolize olan maddelerin plazma konsantrasyonunu etkilemesi beklenmez.
Oral antikoagülanlar: Biri normal gönüllülerde, diğeri hiperkolesterolemik hastalarda yapılan iki klinik çalışmada, 20-40 mg/kg/gün simvastatin, kumarin sınıfı antikoagülanların etkisini orta derecede güçlendirmiştir. INR olarak rapor edilen protrombin zamanı, gönüllülerde başlangıçta 1.7 den 1.8'e ve ve hastalarda 2.6'dan 3.4'e artmıştır. Çok seyrek olarak INR değerlerinde yükselme olan vakalar rapor edilmiştir. Kumarin antikoagülanları alan hastalarda INEGY tedavisine başlamadan önce ve tedavinin başlangıcında yeterli sıklıkta protrombin zamanı ölçümü yapılarak protrombin zamanında belirgin bir değişiklik olmadığından emin olunmalıdır. Stabil bir protrombin zamanı elde edildiğinde, kumarin antikoagülanları alan hastalar için genelde uygulanan aralıklarla protrombin zamanı ölçümü yapılabilir. Eğer INEGY dozu değiştirilir veya sona erdirilirse aynı prosedür tekrarlanmalıdır. Antikoagülan kullanmayan hastalarda simvastatin tedavisi kanama veya protrombin zamanındaki değişikliklerle ilişkilendirilmemiştir.

Özel popülasyonlardaki ilaç etkileşimleri

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi X'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir lipit bozukluğundan dolayı INEGY kullanmak durumunda kalan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir kontrasepsiyon kullanmaları önerilmelidir. Gebe kalmaya çalışan kadınlarda INEGY tedavisinin sonlandırılması düşünülmelidir. Eğer gebelik meydana gelmişse INEGY tedavisi hemen sonlandırılmalıdır.

Gebelik dönemi

Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve gebelik döneminde lipit düşürücü tıbbi ürünlerin olağan şekilde bırakılması, primer hiperkolesterolemiyle ilişkili uzun vadedeki risk üzerinde çok az etki yaratır.

INEGY

INEGY gebelik döneminde kontrendikedir. Gebelik döneminde INEGY kullanımına ilişkin klinik veri yoktur. Kombine tedavi uygulanan hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

Simvastatin

Gebe kadınlarda simvastatinin güvenliliği gösterilmemiştir. Simvastatin ile gebe kadınlarda kontrollü klinik çalışmalar yapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine rahim içi maruz kalımdan sonra nadir konjenital anomali bildirimleri alınmıştır. Bununla birlikte, simvastatin veya yapısal olarak ona çok benzer başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörüne gebeliğin ilk trimesterinde maruz kalan ve ileriye dönük olarak izlenen yaklaşık 200 gebeliği içeren bir analizde, konjenital anomalilerin insidansı genel popülasyondaki insidansa yakın bulunmuştur. Bu sayıdaki gebelikler, toplumdaki insidansa göre konjenital anomalilerde 2.5 kat veya daha fazla artışı dışlamak için istatistiksel olarak yeterlidir.
Simvastatin veya yapısal olarak çok benzer başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörünü alan hastalardan doğan bebeklerde konjenital anomali insidansının genel popülasyonda gözlenenden farklı olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmamasına karşın, annenin simvastatin tedavisi kolesterol biyosentezinin bir öncülü olan mevalonatın fetal düzeylerini azaltabilir. Bu nedenle, INEGY gebe, gebe kalmaya çalışan veya gebe olduğundan kuşkulanılan kadınlarda kullanılmamalıdır. INEGY tedavisine gebelik süresince veya kadının gebe olmadığı belirleninceye kadar ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.3).

Ezetimib

Gebelik döneminde ezetimib kullanımına ilişkin hiçbir klinik veri yoktur.

Laktasyon dönemi

INEGY emzirme döneminde kontrendikedir. Sıçanlarda yapılan çalışmalar ezetimibin anne sütüne geçtiğini göstermektedir. INEGY'nin etkin bileşenlerinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği (fertilite) Ezetimib

Ezetimib erkek ya da dişi sıçanlarda üreme yeteneği üzerinde etki göstermemiştir.

Simvastatin

Sıçan ve tavşanlarda maksimum tolere edilen dozlarda simvastatin fertilite ya da üreme fonksiyonu üzerinde etkili değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisiyle ilgili çalışma yapılmamıştır. Ancak araç veya makine kullanırken baş dönmesi rapor edildiği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

INEGY'nin (veya ezetimib ve simvastatinin INEGY'e eşdeğer şekilde uygulanması) güvenliliği yaklaşık 12,000 hastada yapılan klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir.
İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10) yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100), seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
INEGY: Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar INEGY ile tedavi edilen hastalarda (n=2404) ve plaseboya (n=1340) göre daha yüksek insidansla ve INEGY ile tedavi edilen hastalarda (n=9595) ve tek başına uygulanan statinlere (n=8883) göre daha yüksek insidansla gözlenmiştir.
Aşağıdaki yaygın (>1/100, <1/10) ya da yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); ilaçla ilişkili istenmeyen reaksiyonlar INEGY ile tedavi edilen hastalarda (n=2404) ve plaseboya (n=1340) göre daha yüksek insidansla ve/veya INEGY ile tedavi edilen hastalarda (n=9595) ve tek başına uygulanan statinlere (n=8883) göre daha yüksek insidansla gözlenmiştir.

Psikiyatrik bozukluklar:

Yaygın olmayan:

Uyku bozukluğu

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan:Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın olmayan:

Karın ağrısı, karında rahatsızlık, gerginlik hissi, karnın üst bölgesinde ağrı, hazımsızlık, mide gazı, bulantı, kusma, mide gazı, ishal, ağız kuruluğu,gastroözofageal reflü

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan:

Kaşıntı, döküntü, kurdeşen

Kas, iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

Miyalji

Yaygın olmayan:

Eklem ağrısı, kas spazmları, kas güçsüzlüğü, kas-iskelet rahatsızlığı ve ağrısı, boyun ağrısı, uzuv ağrısı, sırt ağrısı,

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan:

Asteni, yorgunluk, kırıklık, periferik ödem, göğüs ağrısı,

Araştırmalar

Yaygın:

ALT ve/veya AST yükselmesi, kan CPK düzeyinde artış

Yaygın olmayan:

Kan bilirübin düzeyinde artış; gama-glutamil transferaz artışı, INR artışı, protemüri, zayıflama

Laboratuvar Değerleri

Birlikte uygulama çalışmalarında serum transaminazlarında (ALT ve/veya AST >3 X ULN) klinik yönden önemli yükselmelerin insidansı INEGY ile tedavi edilen hastalar için %1.7'dir. Bu yükselmeler genellikle asemptomatiktir, kolestazis ile ilişkili değildir ve tedavinin durdurulmasıyla veya tedavinin devamında başlangıç değerlerine geri döner (bkz. bölüm 4.4).
CK'da klinik yönden önemli artışlar (>10 X ULN) INEGY ile tedavi edilen hastaların %0.2'sinde görülmüştür.

Pazarlama sonrası deneyim:

Aşağıdaki diğer istenmeyen reaksiyonlar INEGY ile pazarlama sonrası kullanımda veya her bir bileşenin pazarlama sonrası kullanımında veya klinik çalışmalarda rapor edilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

Trombositopeni, anemi

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor:

Periferik nöropati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Bilinmiyor:

Öksürük, dispne, interstisyel akciğer hastalığı (bkz. bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıkları

Bilinmiyor:

Kabızlık, pankreatit, gastrit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor:

Saç dökülmesi, eritema multiforme, döküntü, ürtiker, anaflaksi, anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları

Kas, iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor:

Kas krampları; miyopati*(miyosit dahil) /rabdomiyoliz (böbrek yetmezliği ile birlikte veya tek başına) (bkz. bölüm 4.4)
*Klinik bir çalışmada miyopati simvastatin 80 mg/gün tedavisi alan hastalarda 20 m/gün alan hastalara kıyasla yaygın şekilde görülmüştür (sırasıyla %1.0 ve %0.02).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

İştah azalması

Vasküler bozukluklar

Sıcak basması, hipertansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama yerindeki durumlar

Ağrı

Hepato-bilier bozukluklar

Hepatit/sarılık, ölümcül ya