İMATİS 100 mg film tablet Ağızdan alınır.

Etken Madde

Her bir film tablet 100 mg imatinib (mesilat tuzu olarak) içerir.

Yardıma maddeler:Mikrokristalize selüloz (PH 101), Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) E3. Mikrokristalize selüloz (PH 102), Krospovidon (Kollidon CL) , Kolloidal silikon dioksit (Aerosil 200), Magnezyum stearat, Opadry II Orange (85F230022) [polivinil alkol, polietilen glikol (Macrogol)/PEG 3350, sarı demir oksit, talk, titanyum dioksit, kırmızı demir oksit]

Bu Kullanma Talimatında:

1. IMATIS nedir ve ne için kullanılır?

2. IMATIS’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. IMATIS nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. IMATIS’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.IMATIS nedir ve ne için kullanılır?

İMATİS, 120 adet film kaplı tablet içeren ambalajlarda takdim edilmektedir. Her film tablet 100 mg imatinib içerir. İMATİS tabletler, çok koyu sarı ile kahverengimsi turuncu renkli bir yüzü çentikli bikonveks film kaplı tabletlerdir. İMATİS, erişkinlerde ve 3 yaşın üzerindeki çocuklarda aşağıdaki hastalıkların tedavisinde kullanılır:

• Kronik miyeloid lösemi (KML): Lösemi beyaz kan hücrelerinde görülen bir kanser türüdür.
  Bu beyaz hücreler genellikle vücuda enfeksiyonla mücadele konusunda yardımcı olur. Kronik miyeloid lösemi, belirli anormal beyaz hücrelerin (bunlara "miyeloid" hücreler adı verilir) kontrolsüz olarak çoğalmaya başladığı bir lösemi türüdür.

İMATİS ayrıca erişkinlerde aşağıdaki hastalıkların tedavisinde kullanılır:

• Sistemik mastositoz (SM): SM. belirli kan hücrelerinin (bunlara "mast" hücreler adı verilir) kontrolsüz olarak çoğalmaya başladığı bir kanser türüdür.
• Hipereozinofılik sendrom (HES): Bu, bazı kan hücrelerinin (bunlara "eozinofiller" adı verilir) kontrolsüz olarak çoğalmaya başladığı kan hastalığıdır.

İMATİS yukarıda bahsedilen hastalıklarda anormal hücrelerin çoğalmasını engelleyerek etkisini gösterir. İMATİS'in etkisini nasıl gösterdiği ya da bu ilacın size neden verildiği konusunda sorularınız varsa doktorunuza danışınız.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi IMATIS’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Ciddi olabilecek bazı yan etkiler:

Aşağıdaki yan etkiler yaygın veya çok yaygın yan etkilerdir (her 100 hastanın 1 ila 10’undan fazlasını etkileyebilir):

Hızlı kilo artışı, uzuvlarda şişlik (bilekler), yüzde şişlik gibi generalize şişlik (su tutulma belirtileri)

Güçsüzlük, kendiliğinden kanama veya morarma, ateş, titreme, boğaz ağrısı veya ağız ülserleri gibi sık enfeksiyonlar (düşük kan hücresi düzeylerinin belirtileri)

Aşağıdaki yan etkiler yaygın olmayan veya seyrek yan etkilerdir (her 10,000 hastanın 1 ila 100'ünden azını etkileyebilir):

Solgun cilt, yorgunluk, nefessizlik, koyu idrar (düşük kırmızı kan hücresi düzeyi belirtileri)

Ani gelişen görme bozukluğu, bulanık görüş, gözün beyazında görünür kanama

Ezici göğüs ağrısı, düzensiz kalp ritmi (kalp bozuklukları belirtileri)

Bulantı, ishal, kusma, karın ağrısı, ateş (enflamatuar bağırsak hastalığı belirtileri)

Döküntü, kırmızı cilt, dudaklar, gözler, deri veya ağızda kabarıklık, deride soyulma, ateş, kırmızı kabarmış veya mor yama şeklinde deri alanları, kaşıntı, yanma, püstüler tahriş (cilt bozukluğu belirtileri)

Kalçalarınızda ağrı veya yürümede zorluk

Enfeksiyonun neden olduğu akut deri enflamasyonu (selülit belirtisi)

Şiddetli baş ağrısı, uzuvlarda veya yüzde felç ya da güçsüzlük, konuşmada zorluk, ani bilinç kaybı veya nöbet (sinir sistemi bozukluğu belirtileri)

İşitmede zorluk

Sersemlik, baş dönmesi veya bayılma

Ayak ve el parmaklarında uyuşma (Raynaud sendromu belirtileri)

• Şiddetli karın ağrısı, kan kusma, dışkı veya idrarda kan veya siyah dışkı

• Bulantı, iştah kaybı, koyu renkli idrar veya deri ya da gözlerde sararma (karaciğer bozukluklarının belirtileri)

Şiddetli olarak azalmış idrar çıkışı, susuzluk

Vücudun bir kısmında şişlik ve ağrı

Öksürük, nefes almada zorlanma, nefes almada ağrı

Kas güçsüzlüğü, kas spazmları, anormal kalp ritmi (kandaki potasyum düzeylerinde değişiklik belirtileri)

Morarma

Mide ağrısı, bulantı

Kas spazmları, ateş, kırmızı-kahverengi idrar, kaslarda ağrı veya güçsüzlük (kas bozukluğu belirtileri)

Bazen bulantı ve kusmanın eşlik ettiği pelvik ağrı, beklenmeyen vajinal kanama, baş dönmesi, bayılma, kan basıncında azalma (jinekolojik bozukluk belirtileri)

Yukarıda listelenen yan etkilerden herhangi birini yaşamanız durumunda, derhal doktorunuza söyleyiniz.

Bazı yan etkiler çok yaygın olabilir:

Bu etkiler her 100 kişinin 10'undan fazlasını etkileyebilir.

•    Baş ağrısı

Bulantı, ishal, kusma, hazımsızlık, karın ağrısı

Kaşınan, kırmızı, yanan döküntü

Kas krampları, kaslar ve kemiklerde ağrı, eklem ağrısı

Göz kapakları veya gözlerin çevresinde şişlik

Yorgunluk

Kilo artışı

Bunlardan herhangi biri sizi şiddetli bir şekilde etkiliyorsa, doktorunuza söyleyin.

Bazı yan etkiler yaygındır:

Bu etkiler her 100 kişiden 1 ila 10'unu etkileyebilir.

Uykusuzluk

Baş dönmesi

Eller, ayaklar, bacaklar veya kalçanın çevresinde karıncalanma, ağrı veya uyuşukluk

Tat almada bozukluk

Azalmış cilt duyarlılığı

Gözlerden kaşıntı, kızarıklık ve şişlik ile birlikte görülen akıntı (konjonktivit), artmış göz yaşı üretimi, gözlerde kuruluk

Burun kanaması

Ağız kuruluğu

Karında şişlik, mide gazı, kabızlık, mide ekşimesi, bulantı ve mide ağrısı (gastrit belirtisi)

Anormal karaciğer fonksiyon testi bulguları

Ciltte kuruluk

Kaşıntı

Olağandışı saç dökülmesi veya incelmesi

Gece terlemeleri

Cildin güneşe artmış duyarlılığı (ışığa duyarlılık belirtisi)

Eklem şişliği

Titremeler

Azalmış kilo

İştah kaybı

Ağız ülserasyonu

Yan etkilerin raporlanması

2.IMATIS kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

IMATIS'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer:

İmatinibe ya da bu kullanma talimatının başında listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz (aşırı duyarlılığınız) varsa.

IMATIS'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

Eğer:

Karaciğer, böbrek ya da kalple ilgili bir sorununuz varsa ya da daha önce oldu ise.

Hamilelik

Emzirme

Tiroidinizin alınmış olması nedeniyle levotiroksin tedavisi görüyorsanız.

İMATİS alırken vücudunuzda ciddi oranda sıvı birikimi olabilir. Hızla kilo alıyorsanız derhal doktorunuza söyleyiniz.

Doktorunuz, İMATİS'in istenen etkiyi sağlayıp sağlamadığını kontrol etmek için durumunuzu düzenli olarak takip edecektir. Ayrıca, İMATİS kullanırken size düzenli kan testleri de yapılacak ve kilonuz düzenli olarak ölçülecektir.

Bu uyanlar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

IMATIS'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

İMATİS tabletleri yemekle birlikte, büyük bir bardak suyla bütün olarak yutunuz.

Tabletleri yutamıyorsanız, bunları bir bardak suyla ya da elma suyuyla karıştırarak içebilirsiniz.

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Hamileyseniz ya da hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız bunu doktorunuza söyleyiniz.
İMATİS kesinlikle gerekli olmadığı takdirde hamilelik döneminde kullanılmamalıdır.

Doktorunuz hamilelik döneminde İMATİS kullanmanın potansiyel riskini sizinle tartışacaktır.
Hamile kalabilecek olan kadınlara tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilir.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Eğer bebeğinizi emziriyorsanız, bunu doktorunuza söyleyiniz. İMATİS ile tedavi görürken bebeğinizi emzirmeyiniz.

Araç ve makina kullanımı

İMATİS kullanırken sersemlik hissediyorsanız ya da bulanık görme söz konusuysa, kendinizi yeniden iyi hissedinceye kadar araç ya da makine kullanmaktan kaçınmalısınız.

IMATIS'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

İMATİS içeriğinde bulunan yardımcı maddelere karşı aşırı bir duyarlılığınız yoksa, bu maddelere bağlı olumsuz bir etki beklenmez.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

İMATİS diğer ilaçlarla etkileşime girebilir.

Bu ilaçlara özellikle aşağıdakiler dahildir:

enfeksiyonların tedavisinde kullanılan ketokonazol, itrakonazol, eritromisin ya da klaritromisin gibi bazı ilaçlar

epilepsi tedavisinde kullanılan karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin ya da primidon gibi bazı ilaçlar

yüksek kolesterol tedavisinde kullanılan simvastatin gibi bazı ilaçlar

ruhsal bozuklukların tedavisinde kullanılan benzodiazepinler ya da pimozid gibi bazı ilaçlar

yüksek kan basıncının ya da kalple ilgili bozuklukların tedavisinde kullanılan kalsiyum kanal blokörleri ya da metoprolol gibi bazı ilaçlar

rifampisin, tüberküloz tedavisinde kullanılan bir ilaç

Sarı kantaron - depresyonun ve başka durumların tedavisinde kullanılan bitkisel bir ürün (Hypericum Perforatum olarak da bilinir)

deksametazon, iltihabı önleyici bir ilaç

siklosporin, bağışıklık sistemini baskılayıcı bir ilaç

• parasetamol, ağrı kesici ya da ateş düşürücü olarak kullanılan bir ilaç

• vvarfarin, kan pıhtılaşma bozukluklarının (kan pıhtıları ya da trombozlar) tedavisinde kullanılan bir ilaç.

İMATİS ile tedaviniz sırasında bu ilaçları kullanmaktan kaçınılmalıdır. Bunlardan herhangi birini kullanıyorsanız, doktorunuz size başka alternatif ilaçlar yazabilir.

5.IMATIS'in saklanması

İMATİS'i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Son kullanma tarihi ile uyumlu olarak kullanınız.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra IMATIS'i kullanmayınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz IMATIS'i kullanmayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Ruhsat Sahibi:

DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No:l 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL

İmal Yeri:

Deva Holding A.Ş.

Organize Sanayi Bölgesi, Atatürk Mah.

Fatih Bulvarı No:26 Karaağaç-Çerkezköy/TEKİRDAG

KISA URUN BİLGİLERİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIİMATİS 100 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Bir film tablet, 100 mg imatinib (mesilat tuzu olarak) içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film Tablet
Çok koyu sarı ile kahverengimsi turuncu renkli yuvarlak, bir yüzü çentikli, bikonveks film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İMATİS'in endikasyonlan:
• Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
• Akselere faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
• Blastik faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
• Diğer tedavilere dirençli Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
• İlk tanısı Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olan ancak tedavi ile Philadelphia kromozomu negatif hale gelen kronik/akselere/blastik faz kronik miyeloid lösemi hastalarında,
• Kronik miyeloid lösemili (KML) olan 3 yaş ve üzerindeki çocuklarda birinci basamak tedavide,
• FlPILl-PDGFRA füzyon geni laboratuvar incelemeleriyle gösterilen hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalannda kullanılabilir.
İmatinibin etkinliği, KML vakalarındaki bir bütün olarak hematolojik ve sitogenetik yanıt oranları ve hastalıksız sağkalım süresi ve sistemik mastositoz (SM), hipereozinofılik sendrom (HES) vakalarındaki hematolojik yanıt oranları göz önünde tutularak değerlendirilmektedir.
Yeni tanı konulmuş kronik fazda bulunan KML hastaları dışında, sağkalım süresinin uzadığını gösteren, kontrol grubuna yer verilerek yapılmış herhangi bir çalışma yoktur.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, KML, HES ve SM hastalıklanmn tedavisinde deneyimi olan bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Kronik Miyeloid Lösemi de (KML) Dozaj

Kronik faz KML bulunan hastalar için önerilen İMATİS dozajı 400 mg/gün, hızlanmış faz ya da blast krizi bulunanlar için önerilen dozaj ise 600 mg/gün'dür.
Tedavi, hasta yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir.
İlaca bağlı oluşan ciddi advers etki ve ağır lösemiyle ilişkili nötropeni veya trombositopeni gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 6 aylık tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye rağmen sitogenetik cevap elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş olan hematolojik ve/veya sitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; kronik fazda hastalık bulunanlarda dozun 400 mg'dan 600 mg'a yükseltilmesi, ya da hızlanmış faz veya blast krizi bulunan hastalarda da dozun 600 mg'dan maksimum 800 mg günlük doza yükseltilmesi düşünülebilir.
Çocuklardaki pozoloji, vücut yüzölçümüne göre, mg/m^ olarak hesaplanmaktadır. Kronik ve ilerlemiş faz KML vakalarında önerilen pediatrik dozlar, günde 340 mg/m^'dir. Ancak çocuklarda kullanılan total günlük doz, erişkinlerdeki sırasıyla 400 ve 600 miligramlık eşdeğerlerini aşmamalıdır. Günlük doz, 1 defada ya da biri sabah, diğeri akşam olmak üzere 2 defada verilebilir. Dozaj önerileri şimdilik, az sayıdaki pediatrik hastada kazanılan tecrübeyi temel almaktadır (bkz.
5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler). İMATİS'in 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması konusunda herhangi bir tecrübe mevcut değildir.

Hipereozinofilik sendrom (HES) ve sistemik mastositozda (SM) dozaj

Hipereozinofılik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında önerilen İMATİS dozajı, günde 100 mg'dır. Yanıtsız hallerde 400 mg'a dek çıkılabilir. Bu doz aşılamaz.
Tedavi, hasta fayda gördüğü sürece devam ettirilmelidir.

Advcrs reaksiyonlar için doz ayarlamalarıHematolojik olmayan adyers reaksiyonlarİMATİS kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi bu olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ilk ciddiyetine göre değişecek şekilde tedavi devam ettirilir.
Eğer bilirubin, normal sınırın üst limitini (NSÜL) 3 kattan fazla aşacak şekilde yükselirse ya da karaciğer transaminazlarmda NSÜL değerinin 5 katından fazla artış olursa, İMATİS, bilirubin düzeyleri <1.5 x NSÜL ve transaminaz düzeyleri <2.5 x NSÜL seviyesine ininceye kadar durdurulmalı ve daha sonra da azaltılmış günlük dozlarla devam ettirilmelidir. Yetişkinlerde doz 400 mg'dan 300 mg'a veya 600 mg'dan 400 mg'a veya 800 mg'dan 600 mg'a, çocuklarda ise 260 mg/m^/gün'den 200 mg/m^/gün'e veya 340 mg/m^/gün'den 260 mg/mVgün'e düşürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Ağır nötropeni ve trombositopeni geliştiği takdirde dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi aşağıdaki tabloda belirtildiği şekilde düzenlenmelidir.

Eozinoflli ile ilişkili SM ve FIPILl -PDGFR-alfa füzyon kinaz ile birlikte HES (başlangıç dozu 100 mg)	ANC<1.0X107L VE/VEYA TROMBOSIT SAYıSı <50 XLO'/L	1. ANC>1.5xlO'/L ve trombosit sayısı >75xlO'/L oluncaya kadar İMATİS durdurulur. 1. İMATİS tedavisine önceki dozda (yani ciddi advers reaksiyon gerçekleşmeden önceki dozda) devam edilir.
Kronik faz KML, SM. HES (başlangıç dozu 400 mg)**	ANC<1.0X1071 VE/VEYA TROMBOSITLER <50 XL07L	2. ANC >1.5 xlO''/l ve trombositler >75 xl07l oluncaya kadar İMATİS'i kesin 3. Tedaviye önceki İMATİS dozu ile (ciddi advers reaksiyon gelişmesinden önce) yeniden başlayın 4. ANC <1.0xl07l ve/veya trombositler <50x1071 olacak şekilde olay tekrarladığında, 1. basamağı tekrarlayın ve İMATİS'e az^Jİtılmış olarak 300 mg'lık dozla başlayın'*
Pediyatrik kronik fazda KML (340 mg/m^ dozda)	ANC<1.0xl0''/L ve/veya trombosit sayısı <50 xl0'/L	1. ANC>1.5X107L VE TROMBOSIT SAYıSı >75X10'/L OLUNCAYA KADAR İMATİS DURDURULUR. 2. İMATİS tedavisine önceki dozda (yani ciddi advers reaksiyon gerçekleşmeden önceki dozda) devam edilir. 3. ANC<1.0xl0'/L ve/veya trombosit sayısının <50x107l olduğu durum yinelendiği taktirde, 1. Adım yeniden uygulanır ve İMATİS tedavisine doz 260 mg/m^'ye düşülerek devam edilir.
Hızlanmış faz KML ve blast krizi (başlangıç dozu 600 mg)'	*ANC<0.5xlO''/l ve/veya Trombositler <10xl07l	1. Sitopeninin lösemiye bağlı olup olmadığını kontrol edin (kemik iliği aspiratı ya da biyopsisi) 2. Eğer sitopeni lökopeniye bağlı değil ise İMATİS dozunu 400 mg'a düşürün 3. Eğer sitopeni 2 haf^a devam ederse, dozu 300 mg'a düşürün**

4. Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemiyle ilişkili değil ise ANC >1 X lO'/l ve trombositler >20 x lO'/l oluncaya kadar İMATİS'i durdurun ve daha sonra 300 mg

ile tedaviye başlayın**

_
ANC = mutlak nötrofıl sayısı *en az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan veya çocuklarda 260 mg/m^
' veya çocuklarda 340 mg/m^

** veya çocuklarda 200 mg/m^

_

Uygulama şekli:

Reçetedeki doz yemek sırasında ve büyük bir bardak suyla yutulmalıdır. Günde 400 veya 600 miligramlık dozlar bir defada. 800 miligramlık ise her birinde 400'er miligram olmak üzere sabah ve akşam iki bölümde alınmalıdır.
Film-kaplı tabletleri yutamayan hastalarda tablet, bir bardak suda veya elma suyunda dağıtılabilir, ihtiyaç duyulan sayıda tablet, uygun hacimde içeceğin (100 miligramlık tablet için yaklaşık 50, 400 miligramlık tablet için yaklaşık 200 mL) içerisine konarak bir kaşıkla karıştırılır. Meydana gelen süspansiyon, tablet(ler)in tam olarak dağılmasından sonra derhal içilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Imatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günde 400 mg verilmelidir. Bu doz, tolere edilemediği takdirde azaltılabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Böbrek yetmezliği:

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli miktarda atılmazlar. İmatinib'in böbrek klerensi çok az olduğu için, böbrek yetmezliği bulunan hastalarda serbest ilaç klerensinde bir azalma beklenmez. Hafif ya da orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalara (Kreatin klerensi: hafif; KrCL: 40-59 ml/dakika) ve şiddetli; KrCL: <20 ml/dakika) böbrek bozukluğu başlangıç dozu olarak, önerilen minimum doz, günlük 400 mg verilmelidir. Eldeki bilgiler çok sınırlı olmasına rağmen (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler), şiddetli böbrek yetmezliği olan ya da diyaliz gören hastalara da 400 mg'lık aynı dozda başlanabilir. Bununla birlikte, bu hastalarda dikkatli olunması önerilir. Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz arttırılabilir (bkz 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

İMATİS'in KML endikasyonunda 2 yaşın altındaki çocuklarda kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyim bulunmamaktadır. İMATİS'in diğer endikasyonlarda 3 yaşından küçük çocuklarda kullanılması konusundaki tecrübelerimiz çok sınırlıdır.

Geriyatrik popülasyon :

Yaşlılarda spesifik olarak imatinib farmakokinetiği araştırılmamıştır.
Katılan hastalann % 20'sinden fazlasının 65 ve daha yukarı yaşlarda olduğu klinik çalışmalarda, yetişkin hastalarda yaşla ilişkili anlamlı farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir. Yaşlılarda, özel bir doz önerisi gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İMATİS gastrointestinal rahatsızlık riskini minimuma indirmek için gıdalarla ya da büyük bir bardak suyla birlikte alınmalıdır.
İMATİS, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında önemli ilaç etkileşimleri görülme potansiyeli bulunmaktadır.(bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Ateş düşürücü olarak düzenli aralıklarla parasetamol (asetaminofen) alan bir hastanın akut karaciğer yetmezliği nedeniyle öldüğü bildirilmiştir. Etiyolojisi tam olarak bilinmemekle beraber, parasetamol/asetaminofen kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
İmatinib tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik hipotiroidizm olguları bildirilmiştir. Bu tür hastalarda TSH düzeyleri yakından izlenmelidir. Karaciğer disfonksiyonu (hafif, orta şiddette ve şiddetli) olan hastalarda, periferik kan sayımlan ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler, 5.2 Farmakokinetik özellikler).
İmatinib alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık % 2.5'inde ciddi sıvı retansiyonu (plevra efiizyonu, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu nedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik, ani bir kilo artışı dikkatli araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek tedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemler alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesi bulunanlarda bu olayların insidanslannın arttığı saptanmıştır.
Kalp hastalığı ya da kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp yetmezliğini düşündüren belirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.
Kardiyak komplikasyonların geliştiği hipereozinofıli sendromu (HES) olan hastalarda imatinib tedavisine başlamnasma, izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyon eşlik etmiştir. Bu durumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak ve imatinib tedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebileceği bildirilmiştir. Miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) ve sistemik mastositoz yüksek eozinofıl düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, eozinofıl düzeylerinin yüksek olduğu MDS/MPD vakalarında, SM vakalarında ve HES vakalarında ekokardiyografık inceleme yapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir. Bunlardan birinde anormallik tespit edilirse tedavi başlangıcında imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroid kullanılması düşünülmelidir.

Laboratuvar testleri

İMATİS ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımlan yapılmalıdır. KML hastalarında imatinib tedavisine, nötropeni ya da trombositopeni eşlik etmiştir. Bununla birlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır ve kronik fazda KML bulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya da blast krizinde bulunan hastalarda daha sık olmaktadır. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde önerildiği gibi İMATİS tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir. İMATİS alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar bölümünde önerildiği gibi bu laboratuvar anormallikleri, İMATİS tedavisi kesilerek ve/veya dozu azaltılarak kontrol edilmelidir.
İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli bir miktarda atılmazlar. Kreatinin klerensinin (KrCL) yaşla birlikte azaldığı bilinmektedir ve yaş imatinib kinetiğini anlamlı olarak etkilememektedir. Böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda, imatinib plazma maruziyeti böbrek fonksiyonları normal hastalardakinden daha yüksek görürmıektedir (muhtemelen, imatinib-bağlayıcı bir protein olan alfa-asit glikoprotein (AGP) plazma düzeylerinin bu hastalarda daha yüksek olması nedeniyle). KrCL ölçümü ile sınıflandırıldığmda, hafif (KrCL; 40-59 ml/dakika) ve şiddetli (KrCL: <20 ml/dakika) böbrek bozukluğu olan hastalar arasında maruz kalman imatinib ile böbrek bozukluğunun derecesi arasında herhangi bir korelasyon yoktur. Ancak, 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde önerildiği gibi, tolere edilemezse imatinib başlangıç dozu düşürülebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri İmatinibin plazma konsantrasyonlarını değiştiren ilaçlar İmatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin) metabolizmayı azaltabilir ve imatinib konsantrasyonlannı arttırabilirler. Sağlıklı deneklere tek doz ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinibe maruz kalma durumunda anlamlı bir artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama

Cmaks

ve EAA değerleri sırasıyla % 26 ve % 40 artmıştır). İMATİS, CYP3A4 izoziminin inhibitörleri ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır.

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 aktivitesini uyaran maddeler metabolizmayı arttırabilir ve imatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilirler. CYP3A4 indüksiyonu yapan ilaçlarla (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Worth olarak da bilinen hypericum perforatum) eşzamanlı uygulama İMATİS'e maruz kalmayı azaltabilir. Sağlıklı 14 gönüllünün 8 gün boyunca günde 600 mg rifampisin kullanmasından sonra verilen, 400 miligramlık tek doz imatinib, oral doz klerensini 3.8 kat artırmıştır (%90 güven aralığı 3.S-4.5). Bu artış, ortalama Cmaks, EAA

İmatinib ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar:

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama C„,aks ve EAA değerlerini sırasıyla 2- ve 3.5 kat arttırmaktadır ve bu durum CYP3A4'ün imatinib tarafından inhibe edildiğini göstermektedir. Bu nedenle imatinib, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratlarıyla (örn. siklosporin ya da pimozid) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. İMATİS, diğer CYP3A4 tarafından metabolize edilen ilaçların da plazma konsantrasyonunu arttırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyum kanal blokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).
İmatinib, aynı zamanda in vitro olarak CYP2C9 ve CYP2C19 aktivitesini de inhibe etmektedir. Warfarin ile eşzamanlı uygulama sırasında protrombin zamanı (PZ) uzaması gözlenmiştir. Kumarinler verildiğinde İMATİS tedavisinin başında ve sonunda ve dozaj değiştirildiğinde kısa vadeli PZ takibi gereklidir. Alternatif olarak, düşük moleküler ağırlıklı heparin düşünülmelidir.
İn vitro olarak İMATİS, CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP2D6 aktivitesini de inhibe etmektedir. Günde iki kez 400 mg dozda uygulanan imatinibin CYP2D6-aracıh metoprolol metabolizması üzerinde zayıf bir inhibitör etkisi vardır; metoprolol Cmaks ve EAA değerleri yaklaşık %23 kadar artar. Metoprolol gibi CYP2D6 substratlannın imatinib ile birlikte uygulanması, ilaç-ilaç etkileşimi açısından bir risk faktörü olarak görünmemektedir ve doz ayarlaması gerekli olmayabilir.
İMATİS, parasetamolün in vitro 0-glukuronidasyonunu inhibe eder (terapötik düzeylerdeki Ki değeri 58.5 mikromol/L) (bkz 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon uygulamaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

İmatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. İMATİS, açıkça gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebelik sırasında kullanılması durumunda, hastaya fötüs üzerindeki potansiyel riskleri hakkında bilgi verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hem imatinib, hem de aktif metaboliti anne sütüne geçebilir. Süt/plazma oram imatinib için 0.5, metaboliti için ise 0.9 olarak saptanmıştır; bu da metabolitin süte daha büyük oranda geçtiğini düşündürmektedir. İmatinib ve metabolitinin toplam konsantrasyonu ve bebeklerin maksimum günlük süt alımı düşünüldüğünde, toplam maruziyetin düşük olması beklenir (bir terapötik dozun ~%10'u). Bununla birlikte, bebeğin imatinibe düşük dozlarda maruz kalmasının etkileri bilinmediğinden, İMATİS kullanan anneler bebeklerini emzirmemelidir.

4.7. Araç ve makina kullanmaya etkisi

Yeterli veriler olmasa da, hastalara imatinib ile tedavi sırasında baş dönmesi ya da bulanık görme gibi istenmeyen etkiler yaşayabilecekleri bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İlerlemiş evrede maligniteler bulunan hastalarda, altta yatan hastalığa bağlı semptomların çok çeşitli olması, ilerlemesi ve beraberinde çok sayıda ilaç kullanılması nedeniyle advers olaylann nedeninin saptanmasını zorlaştıran çeşitli yanıltıcı tıbbi koşullar bulunabilir.
İmatinib, çocuk hastaları da içeren KML hastalannda uzun süre oral olarak her gün kullanıldığında genellikle iyi tolere edilmiştir. Hastaların büyük bölümünde, herhangi bir zamanda advers olaylar gelişmiş, ancak bunların büyük bölümü hafıf-orta şiddette olmuş; klinik çalışmalara ilaçla ilişkili advers olaylar nedeniyle devam edemeyen hastalann oranı yeni teşhis edilenlerde %2.4, interferon tedavismin başarısız kalmasının ardından geç kronik faz vakalarında %4, interferon tedavisinin başarısız kalmasının ardından hızlanmış faz vakalarında %4 ve interferon tedavisinin başarısız kalmasının ardından blast krizi vakalannda %5 olmuştur.
En sık bildirilen ilaçla ilişkili advers olaylar hafif bulantı, kusma, diyare, miyalji, kas krampları ve döküntü olmuş, bunlar kolaylıkla tedavi edilmiştir. Yüzeyel ödemler, tüm çalışmaların ortak bir bulgusu olmuş, daha çok periorbital ya da alt ekstremite ödemleri şeklinde ortaya çıkmıştır. Bununla birlikte, bu ödemler nadiren ciddi olmuş, diüretiklerle, diğer destek tedavileriyle ya da bazı hastalarda İMATİS dozu azaltılarak tedavi edilmiştir.
Genel olarak, tüm derecelerden advers reaksiyonların insidansı ve şiddetli advers reaksiyonların insidansı, 400 mg ve 800 mg tedavi gruplan arasında benzerlik göstermiştir.
Plevra efuzyonları, asit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemle birlikte ya da ödemsiz hızlı kilo alımı gibi çeşitli advers olaylar bütün olarak "sıvı retansiyonu" şeklinde tanımlanabilir. Bu olaylar genellikle İMATİS tedavisi kesilerek ve diüretiklerle ya da diğer uygun destek önlemleriyle tedavi edilebilir. Bununla birlikte, bu olayların çok azı ciddi ya da yaşamı tehdit eder nitelikte olmaktadır ve blast krizi olan birkaç hasta plevrai efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliğini içeren komplike bir klinik öyküyle kaybedilmiştir.
Advers reaksiyonlar en sık görülen en önce olmak üzere ve şu sınıflandırma uygulanarak sıklıklarına göre sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (> 1/10,000, <1/1000); çok seyrek (< 1/10,000), izole raporlar dahil. Aşağıda bildirilen advers reaksiyonlar ve sıklıkları, KML için yürütülen çalışmalara dayanmaktadır.

KML çalışmalarında gözlenen advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pnömoni, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenteritis, sepsis.
Seyrek: Fungal enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi Yaygın: Pansitopeni, febril nötropeni
Yaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofıli, lenfadenopati Seyrek: Hemolitik anemi

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi
Yaygın olmayan: Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, iştah azalması, dehidrasyon, gut, hiperürikemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi Seyrek: Hiperkalemi, hipomagnezemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk
Yaygın olmayan: Depresyon, libido azalması, anksiyete Seyrek: Konfuzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı
Yaygın: Göz kararması, parestezi, tat duyusu bozukluklan, hipoestezi
Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu, siyatik,
huzursuz ayak sendromu, tremor, beyin kanaması
Seyrek: Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktiva kanaması, konjunktivit, göz kuruması, bulanık görme
Yaygın olmayan; Göz tahrişi, göz ağrısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina kanaması, blefarit, maküla ödemi
Seyrek: Katarakt, glokom, papilödem

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem
Seyrek: Aritmi, atriyal fıbrilasyon, kardiyak arest, miyokard enfarktüsü, angina pektoris,
perikardiyal efüzyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Kanama
Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hematom, periferik soğukluk, hipotansiyon, Raynaud fenomeni

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, burun kanaması, öksürük
Yaygın olmayan: Plevra efüzyonu, faringolaringeal ağrı, farenjit
Seyrek: Plevra ağnsı, pulmoner fıbroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın ağrısı
Yaygın: Aşın miktarda barsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız kuruması, gastrit
Yaygın olmayan: Stomatit, ağız ülserasyonu, gastrointestinal kanama, geğirme, melena, özofajit, asit, gastrik ülseri, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji, pankreatit Seyrek: Kolit, ileus, enflamatuar barsak hastalığı

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış
Yaygın olmayan: Hiperbilirübinemi, hepatit, sanlık
Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatik nekroz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü.
Yaygın: Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonu
Yaygın olmayan: Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, ekimoz, çürük eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatif dermatit, tırnak kırılması, folikülit, peteşiler, psoriazis, purpura, deride hiperpigmentasyon, büllöz erupsiyonlar Seyrek: Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet's hastalığı), tırnakta renk kaybı, anjiyonörotik ödem, veziküler döküntü, eritem multiform, lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnson sendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP).

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas spazmları ve kramplan, miyalji, artralji, kemik ağrısı da dahil olmak üzere kas-iskelet ağrılan.
Yaygın: Eklemlerde şişme.
Yaygın olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik Seyrek: Kas zayıflığı, artrit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek ağrısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, sık sık idrar yapmak.

üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon, cinsel disfonksiyon, meme başmda ağrı, memelerde büyüme, skrotum ödemi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk
Yaygın: Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler
Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, huzursuzluk

Laboratuvar bulguları

Çok yaygın: Kilo artışı.
Yaygın: Kilo azalması.
Yaygın olmayan: Kanda kreatinin düzeyinin yükselmesi, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin yükselmesi, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin yükselmesi, kanda alkalin fosfataz düzeyinin yükselmesi,
Seyrek: Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi.
İmatinib ile yapılan ilave klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden aşağıdaki reaksiyon türleri bildirilmiştir. Bunlar arasında, genişletilmiş erişim programlarından ve daha küçük veya devam etmekte olan klinik çalışmalardan bildirilen ciddi istenmeyen olayların yanı sıra kendiliğinden bildirilen vaka raporları da yer almaktadır. Bu reaksiyonların büyüklüğü bilinmeyen bir popülasyondan bildirilmesi nedeniyle, sıklıklarının güvenilir bir biçimde belirlenmesi veya imatinibe maruz kalma ile nedensel bir ilişkinin kesinleştirilmesi her zaman mümkün olmamaktadır.

Pazarlama sonrası raporlarda bildirilen istenmeyen reaksiyonlar Sinir sistemi hastahklan

Yaygın olmayan: Serebral ödem

Göz hastalıklarıKardiyak hastalıklarVasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Tromboz/emboli Çok seyrek: Anafılaktik şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Akut respiratuvar yetmezlik, interstisyal akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: İleus/intestinal obstrüksiyon, tümör kanaması/tümör nekrozu, gastrointestinal
perforasyon
Seyrek: Divertikülit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Liken keratoz, liken planuz
Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Avasküler nekroz/kalça osteonekrozu, rabdomiyoliz/miyopati

Üreme sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: Hemorajik korpus luteum, hemorajik över kisti

Laboratuvar testi anormallikleri Hematoloji

KML'de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaiann devamlı bir bulgusu olmuş, >750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık oldukları düşünülmüştür (faz

I

çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamanda açıkça hastalığın evresine de bağlı olmuştur. Sitopeniler, yeni tanı konulan KML vakalarında, diğer vakalara kıyasla daha seyrektir. Evre 3 veya 4 nötropenilerin (ANC <1 .OxlO'/L) ve trombositopenilerin (trombosit sayısı

< 50X10VL) BLAST KRIZINDEKI VE HıZLANMıŞ FAZDAKI SıKLıĞı, YENI TANı KONULAN KRONIK FAZ KML VAKALARıNDAKININ 4-6 KATıDıR. YENI TANı KRONIK KML VAKALARıNDA % 16.7 NÖTROPENI VE % 8.9 TROMBOSITOPENI GÖRÜLÜRKEN, BU ORANLAR HıZLANMıŞ VE BLASTIK FAZDA SıRASıYLA, % 59-64 VE % 44-63 OLARAK BILDIRILMIŞTIR. YENI TANı KONULMUŞ OLAN KRONIK FAZ KML VAKALARıNDA EVRE 4 NÖTROPENI (ANC

< 0.5xl0^/L) ve trombositopeni (trombosit sayısı <10x10VL), sırasıyla yalnızca %3.6 ve <%1 oranında görülmüştür. Nötropenik ve trombositopenik periyotların ortalama süresi genellikle sırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasında yer almıştır. Bu olaylar, genellikle İMATİS ile tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavi kesilerek kontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olarak tedavinin bırakılmasına neden olabilir. Pediyatrik KML hastalarında en sık gözlenen toksisiteler; nötropeni, trombositopeni ve anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4. derece sitopeniler olmuştur. Bunlar genellikle ilk birkaç ay içerisinde gerçekleşmektedir.

Biyokimya

KML hastalannda transaminazlarda (< % 5) ya da bilirubinde (< %1) ciddi artışlar nadir olmuştur (hastalann <% 3'ü ) ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresi yaklaşık 1 hafta olmuştur) kontrol altına alınmıştır. KML hastaların % Tinden azında karaciğer laboratuar anormallikleri nedeniyle tedavi sürekli olarak kesilmiştir. Bazıları ölümcül olabilen sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği vakaları mevcuttur.

4.9. Doz aşımı

Terapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. İmatinib doz aşımı ile ilgili bireysel vakalar spontan olarak ve literatürde bildirilmiştir. Genellikle, bu vakalarda bildirilen sonuçlar düzelme ya da iyileşme şeklinde olmuştur. Doz aşımı halinde, hasta gözlem altında tutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.
Farklı doz aralıklarında bildirilen olaylar aşağıda verilmiştir:
Erişkinlerde doz aşımı:
1,200 ila 1,600 mg (1 ila 10 gün arasında değişen sürelerle): Bulantı, kusma, diyare, döküntü, eritem, ödem, şişme, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni, karın ağrısı, baş ağrısı, iştahta azalma. 1,800 ila 3,200 mg (6 gün boyunca günde 3,200 mg'a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji, CPK düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal ağn. 6,400 mg (tek doz): Literatürde yer alan bir vakada, bulantı, kusma, karın ağnsı, pireksi, yüzde şişme, nötrofıl sayısında azalma, transaminaz düzeylerinde yükselme görülen bir hasta bildirilmiştir.
8 ila 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal ağrı bildirilmiştir.
Pediyatrik doz aşımı:
400 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve anoreksi; 980 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki diğer bir erkek çocukta ise lökosit sayısında azalma ve diyare görülmüştür.

5. Farmakolojik özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Protein-tirozin kinaz inhibitörü,
ATC kodu: L01XE01
İmatinib, in vitro, hücresel ve in vivo düzeylerde kınima noktalannm yoğunlaştığı bölge-Abelson (Bcr-Abl) tirozin kinazı güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür. Bileşik, Bcr-Abl pozitif hücre dizilerinde, Philadelphia kromozom pozitif Kronik Miyeloid
Lösemi (KML) hastalarının yeni lösemi hücrelerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve apopitozisi uyarmaktadır. Ex vivo periferik kan ve kemik

KISA URUN BİLGİLERİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIİMATİS 100 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Bir film tablet, 100 mg imatinib (mesilat tuzu olarak) içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film Tablet
Çok koyu sarı ile kahverengimsi turuncu renkli yuvarlak, bir yüzü çentikli, bikonveks film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İMATİS'in endikasyonlan:
• Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
• Akselere faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
• Blastik faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
• Diğer tedavilere dirençli Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,
• İlk tanısı Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olan ancak tedavi ile Philadelphia kromozomu negatif hale gelen kronik/akselere/blastik faz kronik miyeloid lösemi hastalarında,
• Kronik miyeloid lösemili (KML) olan 3 yaş ve üzerindeki çocuklarda birinci basamak tedavide,
• FlPILl-PDGFRA füzyon geni laboratuvar incelemeleriyle gösterilen hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalannda kullanılabilir.
İmatinibin etkinliği, KML vakalarındaki bir bütün olarak hematolojik ve sitogenetik yanıt oranları ve hastalıksız sağkalım süresi ve sistemik mastositoz (SM), hipereozinofılik sendrom (HES) vakalarındaki hematolojik yanıt oranları göz önünde tutularak değerlendirilmektedir.
Yeni tanı konulmuş kronik fazda bulunan KML hastaları dışında, sağkalım süresinin uzadığını gösteren, kontrol grubuna yer verilerek yapılmış herhangi bir çalışma yoktur.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, KML, HES ve SM hastalıklanmn tedavisinde deneyimi olan bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Kronik Miyeloid Lösemi de (KML) Dozaj

Kronik faz KML bulunan hastalar için önerilen İMATİS dozajı 400 mg/gün, hızlanmış faz ya da blast krizi bulunanlar için önerilen dozaj ise 600 mg/gün'dür.
Tedavi, hasta yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir.
İlaca bağlı oluşan ciddi advers etki ve ağır lösemiyle ilişkili nötropeni veya trombositopeni gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 6 aylık tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye rağmen sitogenetik cevap elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş olan hematolojik ve/veya sitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; kronik fazda hastalık bulunanlarda dozun 400 mg'dan 600 mg'a yükseltilmesi, ya da hızlanmış faz veya blast krizi bulunan hastalarda da dozun 600 mg'dan maksimum 800 mg günlük doza yükseltilmesi düşünülebilir.
Çocuklardaki pozoloji, vücut yüzölçümüne göre, mg/m^ olarak hesaplanmaktadır. Kronik ve ilerlemiş faz KML vakalarında önerilen pediatrik dozlar, günde 340 mg/m^'dir. Ancak çocuklarda kullanılan total günlük doz, erişkinlerdeki sırasıyla 400 ve 600 miligramlık eşdeğerlerini aşmamalıdır. Günlük doz, 1 defada ya da biri sabah, diğeri akşam olmak üzere 2 defada verilebilir. Dozaj önerileri şimdilik, az sayıdaki pediatrik hastada kazanılan tecrübeyi temel almaktadır (bkz.
5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler). İMATİS'in 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması konusunda herhangi bir tecrübe mevcut değildir.

Hipereozinofilik sendrom (HES) ve sistemik mastositozda (SM) dozaj

Hipereozinofılik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında önerilen İMATİS dozajı, günde 100 mg'dır. Yanıtsız hallerde 400 mg'a dek çıkılabilir. Bu doz aşılamaz.
Tedavi, hasta fayda gördüğü sürece devam ettirilmelidir.

Advcrs reaksiyonlar için doz ayarlamalarıHematolojik olmayan adyers reaksiyonlarİMATİS kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi bu olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ilk ciddiyetine göre değişecek şekilde tedavi devam ettirilir.
Eğer bilirubin, normal sınırın üst limitini (NSÜL) 3 kattan fazla aşacak şekilde yükselirse ya da karaciğer transaminazlarmda NSÜL değerinin 5 katından fazla artış olursa, İMATİS, bilirubin düzeyleri <1.5 x NSÜL ve transaminaz düzeyleri <2.5 x NSÜL seviyesine ininceye kadar durdurulmalı ve daha sonra da azaltılmış günlük dozlarla devam ettirilmelidir. Yetişkinlerde doz 400 mg'dan 300 mg'a veya 600 mg'dan 400 mg'a veya 800 mg'dan 600 mg'a, çocuklarda ise 260 mg/m^/gün'den 200 mg/m^/gün'e veya 340 mg/m^/gün'den 260 mg/mVgün'e düşürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Ağır nötropeni ve trombositopeni geliştiği takdirde dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi aşağıdaki tabloda belirtildiği şekilde düzenlenmelidir.

Eozinoflli ile ilişkili SM ve FIPILl -PDGFR-alfa füzyon kinaz ile birlikte HES (başlangıç dozu 100 mg)	ANC<1.0X107L VE/VEYA TROMBOSIT SAYıSı <50 XLO'/L	1. ANC>1.5xlO'/L ve trombosit sayısı >75xlO'/L oluncaya kadar İMATİS durdurulur. 1. İMATİS tedavisine önceki dozda (yani ciddi advers reaksiyon gerçekleşmeden önceki dozda) devam edilir.
Kronik faz KML, SM. HES (başlangıç dozu 400 mg)**	ANC<1.0X1071 VE/VEYA TROMBOSITLER <50 XL07L	2. ANC >1.5 xlO''/l ve trombositler >75 xl07l oluncaya kadar İMATİS'i kesin 3. Tedaviye önceki İMATİS dozu ile (ciddi advers reaksiyon gelişmesinden önce) yeniden başlayın 4. ANC <1.0xl07l ve/veya trombositler <50x1071 olacak şekilde olay tekrarladığında, 1. basamağı tekrarlayın ve İMATİS'e az^Jİtılmış olarak 300 mg'lık dozla başlayın'*
Pediyatrik kronik fazda KML (340 mg/m^ dozda)	ANC<1.0xl0''/L ve/veya trombosit sayısı <50 xl0'/L	1. ANC>1.5X107L VE TROMBOSIT SAYıSı >75X10'/L OLUNCAYA KADAR İMATİS DURDURULUR. 2. İMATİS tedavisine önceki dozda (yani ciddi advers reaksiyon gerçekleşmeden önceki dozda) devam edilir. 3. ANC<1.0xl0'/L ve/veya trombosit sayısının <50x107l olduğu durum yinelendiği taktirde, 1. Adım yeniden uygulanır ve İMATİS tedavisine doz 260 mg/m^'ye düşülerek devam edilir.
Hızlanmış faz KML ve blast krizi (başlangıç dozu 600 mg)'	*ANC<0.5xlO''/l ve/veya Trombositler <10xl07l	1. Sitopeninin lösemiye bağlı olup olmadığını kontrol edin (kemik iliği aspiratı ya da biyopsisi) 2. Eğer sitopeni lökopeniye bağlı değil ise İMATİS dozunu 400 mg'a düşürün 3. Eğer sitopeni 2 haf^a devam ederse, dozu 300 mg'a düşürün**

4. Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemiyle ilişkili değil ise ANC >1 X lO'/l ve trombositler >20 x lO'/l oluncaya kadar İMATİS'i durdurun ve daha sonra 300 mg

ile tedaviye başlayın**

_
ANC = mutlak nötrofıl sayısı *en az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan veya çocuklarda 260 mg/m^
' veya çocuklarda 340 mg/m^

** veya çocuklarda 200 mg/m^

_

Uygulama şekli:

Reçetedeki doz yemek sırasında ve büyük bir bardak suyla yutulmalıdır. Günde 400 veya 600 miligramlık dozlar bir defada. 800 miligramlık ise her birinde 400'er miligram olmak üzere sabah ve akşam iki bölümde alınmalıdır.
Film-kaplı tabletleri yutamayan hastalarda tablet, bir bardak suda veya elma suyunda dağıtılabilir, ihtiyaç duyulan sayıda tablet, uygun hacimde içeceğin (100 miligramlık tablet için yaklaşık 50, 400 miligramlık tablet için yaklaşık 200 mL) içerisine konarak bir kaşıkla karıştırılır. Meydana gelen süspansiyon, tablet(ler)in tam olarak dağılmasından sonra derhal içilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Imatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günde 400 mg verilmelidir. Bu doz, tolere edilemediği takdirde azaltılabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Böbrek yetmezliği:

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli miktarda atılmazlar. İmatinib'in böbrek klerensi çok az olduğu için, böbrek yetmezliği bulunan hastalarda serbest ilaç klerensinde bir azalma beklenmez. Hafif ya da orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalara (Kreatin klerensi: hafif; KrCL: 40-59 ml/dakika) ve şiddetli; KrCL: <20 ml/dakika) böbrek bozukluğu başlangıç dozu olarak, önerilen minimum doz, günlük 400 mg verilmelidir. Eldeki bilgiler çok sınırlı olmasına rağmen (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler), şiddetli böbrek yetmezliği olan ya da diyaliz gören hastalara da 400 mg'lık aynı dozda başlanabilir. Bununla birlikte, bu hastalarda dikkatli olunması önerilir. Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz arttırılabilir (bkz 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

İMATİS'in KML endikasyonunda 2 yaşın altındaki çocuklarda kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyim bulunmamaktadır. İMATİS'in diğer endikasyonlarda 3 yaşından küçük çocuklarda kullanılması konusundaki tecrübelerimiz çok sınırlıdır.

Geriyatrik popülasyon :

Yaşlılarda spesifik olarak imatinib farmakokinetiği araştırılmamıştır.
Katılan hastalann % 20'sinden fazlasının 65 ve daha yukarı yaşlarda olduğu klinik çalışmalarda, yetişkin hastalarda yaşla ilişkili anlamlı farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir. Yaşlılarda, özel bir doz önerisi gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İMATİS gastrointestinal rahatsızlık riskini minimuma indirmek için gıdalarla ya da büyük bir bardak suyla birlikte alınmalıdır.
İMATİS, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında önemli ilaç etkileşimleri görülme potansiyeli bulunmaktadır.(bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Ateş düşürücü olarak düzenli aralıklarla parasetamol (asetaminofen) alan bir hastanın akut karaciğer yetmezliği nedeniyle öldüğü bildirilmiştir. Etiyolojisi tam olarak bilinmemekle beraber, parasetamol/asetaminofen kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
İmatinib tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik hipotiroidizm olguları bildirilmiştir. Bu tür hastalarda TSH düzeyleri yakından izlenmelidir. Karaciğer disfonksiyonu (hafif, orta şiddette ve şiddetli) olan hastalarda, periferik kan sayımlan ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler, 5.2 Farmakokinetik özellikler).
İmatinib alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık % 2.5'inde ciddi sıvı retansiyonu (plevra efiizyonu, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu nedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik, ani bir kilo artışı dikkatli araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek tedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemler alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesi bulunanlarda bu olayların insidanslannın arttığı saptanmıştır.
Kalp hastalığı ya da kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp yetmezliğini düşündüren belirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.
Kardiyak komplikasyonların geliştiği hipereozinofıli sendromu (HES) olan hastalarda imatinib tedavisine başlamnasma, izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyon eşlik etmiştir. Bu durumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak ve imatinib tedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebileceği bildirilmiştir. Miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) ve sistemik mastositoz yüksek eozinofıl düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, eozinofıl düzeylerinin yüksek olduğu MDS/MPD vakalarında, SM vakalarında ve HES vakalarında ekokardiyografık inceleme yapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir. Bunlardan birinde anormallik tespit edilirse tedavi başlangıcında imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroid kullanılması düşünülmelidir.

Laboratuvar testleri

İMATİS ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımlan yapılmalıdır. KML hastalarında imatinib tedavisine, nötropeni ya da trombositopeni eşlik etmiştir. Bununla birlikte, bu sitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır ve kronik fazda KML bulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya da blast krizinde bulunan hastalarda daha sık olmaktadır. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde önerildiği gibi İMATİS tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir. İMATİS alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalin fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar bölümünde önerildiği gibi bu laboratuvar anormallikleri, İMATİS tedavisi kesilerek ve/veya dozu azaltılarak kontrol edilmelidir.
İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli bir miktarda atılmazlar. Kreatinin klerensinin (KrCL) yaşla birlikte azaldığı bilinmektedir ve yaş imatinib kinetiğini anlamlı olarak etkilememektedir. Böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda, imatinib plazma maruziyeti böbrek fonksiyonları normal hastalardakinden daha yüksek görürmıektedir (muhtemelen, imatinib-bağlayıcı bir protein olan alfa-asit glikoprotein (AGP) plazma düzeylerinin bu hastalarda daha yüksek olması nedeniyle). KrCL ölçümü ile sınıflandırıldığmda, hafif (KrCL; 40-59 ml/dakika) ve şiddetli (KrCL: <20 ml/dakika) böbrek bozukluğu olan hastalar arasında maruz kalman imatinib ile böbrek bozukluğunun derecesi arasında herhangi bir korelasyon yoktur. Ancak, 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli bölümünde önerildiği gibi, tolere edilemezse imatinib başlangıç dozu düşürülebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri İmatinibin plazma konsantrasyonlarını değiştiren ilaçlar İmatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin) metabolizmayı azaltabilir ve imatinib konsantrasyonlannı arttırabilirler. Sağlıklı deneklere tek doz ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinibe maruz kalma durumunda anlamlı bir artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama

Cmaks

ve EAA değerleri sırasıyla % 26 ve % 40 artmıştır). İMATİS, CYP3A4 izoziminin inhibitörleri ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır.

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 aktivitesini uyaran maddeler metabolizmayı arttırabilir ve imatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilirler. CYP3A4 indüksiyonu yapan ilaçlarla (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Worth olarak da bilinen hypericum perforatum) eşzamanlı uygulama İMATİS'e maruz kalmayı azaltabilir. Sağlıklı 14 gönüllünün 8 gün boyunca günde 600 mg rifampisin kullanmasından sonra verilen, 400 miligramlık tek doz imatinib, oral doz klerensini 3.8 kat artırmıştır (%90 güven aralığı 3.S-4.5). Bu artış, ortalama Cmaks, EAA

İmatinib ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar:

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama C„,aks ve EAA değerlerini sırasıyla 2- ve 3.5 kat arttırmaktadır ve bu durum CYP3A4'ün imatinib tarafından inhibe edildiğini göstermektedir. Bu nedenle imatinib, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratlarıyla (örn. siklosporin ya da pimozid) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. İMATİS, diğer CYP3A4 tarafından metabolize edilen ilaçların da plazma konsantrasyonunu arttırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyum kanal blokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).
İmatinib, aynı zamanda in vitro olarak CYP2C9 ve CYP2C19 aktivitesini de inhibe etmektedir. Warfarin ile eşzamanlı uygulama sırasında protrombin zamanı (PZ) uzaması gözlenmiştir. Kumarinler verildiğinde İMATİS tedavisinin başında ve sonunda ve dozaj değiştirildiğinde kısa vadeli PZ takibi gereklidir. Alternatif olarak, düşük moleküler ağırlıklı heparin düşünülmelidir.
İn vitro olarak İMATİS, CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP2D6 aktivitesini de inhibe etmektedir. Günde iki kez 400 mg dozda uygulanan imatinibin CYP2D6-aracıh metoprolol metabolizması üzerinde zayıf bir inhibitör etkisi vardır; metoprolol Cmaks ve EAA değerleri yaklaşık %23 kadar artar. Metoprolol gibi CYP2D6 substratlannın imatinib ile birlikte uygulanması, ilaç-ilaç etkileşimi açısından bir risk faktörü olarak görünmemektedir ve doz ayarlaması gerekli olmayabilir.
İMATİS, parasetamolün in vitro 0-glukuronidasyonunu inhibe eder (terapötik düzeylerdeki Ki değeri 58.5 mikromol/L) (bkz 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon uygulamaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

İmatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. İMATİS, açıkça gerekli olmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebelik sırasında kullanılması durumunda, hastaya fötüs üzerindeki potansiyel riskleri hakkında bilgi verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hem imatinib, hem de aktif metaboliti anne sütüne geçebilir. Süt/plazma oram imatinib için 0.5, metaboliti için ise 0.9 olarak saptanmıştır; bu da metabolitin süte daha büyük oranda geçtiğini düşündürmektedir. İmatinib ve metabolitinin toplam konsantrasyonu ve bebeklerin maksimum günlük süt alımı düşünüldüğünde, toplam maruziyetin düşük olması beklenir (bir terapötik dozun ~%10'u). Bununla birlikte, bebeğin imatinibe düşük dozlarda maruz kalmasının etkileri bilinmediğinden, İMATİS kullanan anneler bebeklerini emzirmemelidir.

4.7. Araç ve makina kullanmaya etkisi

Yeterli veriler olmasa da, hastalara imatinib ile tedavi sırasında baş dönmesi ya da bulanık görme gibi istenmeyen etkiler yaşayabilecekleri bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İlerlemiş evrede maligniteler bulunan hastalarda, altta yatan hastalığa bağlı semptomların çok çeşitli olması, ilerlemesi ve beraberinde çok sayıda ilaç kullanılması nedeniyle advers olaylann nedeninin saptanmasını zorlaştıran çeşitli yanıltıcı tıbbi koşullar bulunabilir.
İmatinib, çocuk hastaları da içeren KML hastalannda uzun süre oral olarak her gün kullanıldığında genellikle iyi tolere edilmiştir. Hastaların büyük bölümünde, herhangi bir zamanda advers olaylar gelişmiş, ancak bunların büyük bölümü hafıf-orta şiddette olmuş; klinik çalışmalara ilaçla ilişkili advers olaylar nedeniyle devam edemeyen hastalann oranı yeni teşhis edilenlerde %2.4, interferon tedavismin başarısız kalmasının ardından geç kronik faz vakalarında %4, interferon tedavisinin başarısız kalmasının ardından hızlanmış faz vakalarında %4 ve interferon tedavisinin başarısız kalmasının ardından blast krizi vakalannda %5 olmuştur.
En sık bildirilen ilaçla ilişkili advers olaylar hafif bulantı, kusma, diyare, miyalji, kas krampları ve döküntü olmuş, bunlar kolaylıkla tedavi edilmiştir. Yüzeyel ödemler, tüm çalışmaların ortak bir bulgusu olmuş, daha çok periorbital ya da alt ekstremite ödemleri şeklinde ortaya çıkmıştır. Bununla birlikte, bu ödemler nadiren ciddi olmuş, diüretiklerle, diğer destek tedavileriyle ya da bazı hastalarda İMATİS dozu azaltılarak tedavi edilmiştir.
Genel olarak, tüm derecelerden advers reaksiyonların insidansı ve şiddetli advers reaksiyonların insidansı, 400 mg ve 800 mg tedavi gruplan arasında benzerlik göstermiştir.
Plevra efuzyonları, asit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemle birlikte ya da ödemsiz hızlı kilo alımı gibi çeşitli advers olaylar bütün olarak "sıvı retansiyonu" şeklinde tanımlanabilir. Bu olaylar genellikle İMATİS tedavisi kesilerek ve diüretiklerle ya da diğer uygun destek önlemleriyle tedavi edilebilir. Bununla birlikte, bu olayların çok azı ciddi ya da yaşamı tehdit eder nitelikte olmaktadır ve blast krizi olan birkaç hasta plevrai efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliğini içeren komplike bir klinik öyküyle kaybedilmiştir.
Advers reaksiyonlar en sık görülen en önce olmak üzere ve şu sınıflandırma uygulanarak sıklıklarına göre sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (> 1/10,000, <1/1000); çok seyrek (< 1/10,000), izole raporlar dahil. Aşağıda bildirilen advers reaksiyonlar ve sıklıkları, KML için yürütülen çalışmalara dayanmaktadır.

KML çalışmalarında gözlenen advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pnömoni, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenteritis, sepsis.
Seyrek: Fungal enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi Yaygın: Pansitopeni, febril nötropeni
Yaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofıli, lenfadenopati Seyrek: Hemolitik anemi

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi
Yaygın olmayan: Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, iştah azalması, dehidrasyon, gut, hiperürikemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi Seyrek: Hiperkalemi, hipomagnezemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk
Yaygın olmayan: Depresyon, libido azalması, anksiyete Seyrek: Konfuzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı
Yaygın: Göz kararması, parestezi, tat duyusu bozukluklan, hipoestezi
Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu, siyatik,
huzursuz ayak sendromu, tremor, beyin kanaması
Seyrek: Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktiva kanaması, konjunktivit, göz kuruması, bulanık görme
Yaygın olmayan; Göz tahrişi, göz ağrısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina kanaması, blefarit, maküla ödemi
Seyrek: Katarakt, glokom, papilödem

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem
Seyrek: Aritmi, atriyal fıbrilasyon, kardiyak arest, miyokard enfarktüsü, angina pektoris,
perikardiyal efüzyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Kanama
Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hematom, periferik soğukluk, hipotansiyon, Raynaud fenomeni

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, burun kanaması, öksürük
Yaygın olmayan: Plevra efüzyonu, faringolaringeal ağrı, farenjit
Seyrek: Plevra ağnsı, pulmoner fıbroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın ağrısı
Yaygın: Aşın miktarda barsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız kuruması, gastrit
Yaygın olmayan: Stomatit, ağız ülserasyonu, gastrointestinal kanama, geğirme, melena, özofajit, asit, gastrik ülseri, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji, pankreatit Seyrek: Kolit, ileus, enflamatuar barsak hastalığı

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış
Yaygın olmayan: Hiperbilirübinemi, hepatit, sanlık
Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatik nekroz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü.
Yaygın: Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonu
Yaygın olmayan: Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, ekimoz, çürük eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatif dermatit, tırnak kırılması, folikülit, peteşiler, psoriazis, purpura, deride hiperpigmentasyon, büllöz erupsiyonlar Seyrek: Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet's hastalığı), tırnakta renk kaybı, anjiyonörotik ödem, veziküler döküntü, eritem multiform, lökositoklastik vaskülit, Stevens-Johnson sendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP).

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas spazmları ve kramplan, miyalji, artralji, kemik ağrısı da dahil olmak üzere kas-iskelet ağrılan.
Yaygın: Eklemlerde şişme.
Yaygın olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik Seyrek: Kas zayıflığı, artrit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek ağrısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, sık sık idrar yapmak.

üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon, cinsel disfonksiyon, meme başmda ağrı, memelerde büyüme, skrotum ödemi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk
Yaygın: Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler
Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, huzursuzluk

Laboratuvar bulguları

Çok yaygın: Kilo artışı.
Yaygın: Kilo azalması.
Yaygın olmayan: Kanda kreatinin düzeyinin yükselmesi, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin yükselmesi, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin yükselmesi, kanda alkalin fosfataz düzeyinin yükselmesi,
Seyrek: Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi.
İmatinib ile yapılan ilave klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden aşağıdaki reaksiyon türleri bildirilmiştir. Bunlar arasında, genişletilmiş erişim programlarından ve daha küçük veya devam etmekte olan klinik çalışmalardan bildirilen ciddi istenmeyen olayların yanı sıra kendiliğinden bildirilen vaka raporları da yer almaktadır. Bu reaksiyonların büyüklüğü bilinmeyen bir popülasyondan bildirilmesi nedeniyle, sıklıklarının güvenilir bir biçimde belirlenmesi veya imatinibe maruz kalma ile nedensel bir ilişkinin kesinleştirilmesi her zaman mümkün olmamaktadır.

Pazarlama sonrası raporlarda bildirilen istenmeyen reaksiyonlar Sinir sistemi hastahklan

Yaygın olmayan: Serebral ödem

Göz hastalıklarıKardiyak hastalıklarVasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Tromboz/emboli Çok seyrek: Anafılaktik şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Akut respiratuvar yetmezlik, interstisyal akciğer hastalığı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: İleus/intestinal obstrüksiyon, tümör kanaması/tümör nekrozu, gastrointestinal
perforasyon
Seyrek: Divertikülit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Liken keratoz, liken planuz
Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Avasküler nekroz/kalça osteonekrozu, rabdomiyoliz/miyopati

Üreme sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: Hemorajik korpus luteum, hemorajik över kisti

Laboratuvar testi anormallikleri Hematoloji

KML'de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaiann devamlı bir bulgusu olmuş, >750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık oldukları düşünülmüştür (faz

I

çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamanda açıkça hastalığın evresine de bağlı olmuştur. Sitopeniler, yeni tanı konulan KML vakalarında, diğer vakalara kıyasla daha seyrektir. Evre 3 veya 4 nötropenilerin (ANC <1 .OxlO'/L) ve trombositopenilerin (trombosit sayısı

< 50X10VL) BLAST KRIZINDEKI VE HıZLANMıŞ FAZDAKI SıKLıĞı, YENI TANı KONULAN KRONIK FAZ KML VAKALARıNDAKININ 4-6 KATıDıR. YENI TANı KRONIK KML VAKALARıNDA % 16.7 NÖTROPENI VE % 8.9 TROMBOSITOPENI GÖRÜLÜRKEN, BU ORANLAR HıZLANMıŞ VE BLASTIK FAZDA SıRASıYLA, % 59-64 VE % 44-63 OLARAK BILDIRILMIŞTIR. YENI TANı KONULMUŞ OLAN KRONIK FAZ KML VAKALARıNDA EVRE 4 NÖTROPENI (ANC

< 0.5xl0^/L) ve trombositopeni (trombosit sayısı <10x10VL), sırasıyla yalnızca %3.6 ve <%1 oranında görülmüştür. Nötropenik ve trombositopenik periyotların ortalama süresi genellikle sırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasında yer almıştır. Bu olaylar, genellikle İMATİS ile tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavi kesilerek kontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olarak tedavinin bırakılmasına neden olabilir. Pediyatrik KML hastalarında en sık gözlenen toksisiteler; nötropeni, trombositopeni ve anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4. derece sitopeniler olmuştur. Bunlar genellikle ilk birkaç ay içerisinde gerçekleşmektedir.

Biyokimya

KML hastalannda transaminazlarda (< % 5) ya da bilirubinde (< %1) ciddi artışlar nadir olmuştur (hastalann <% 3'ü ) ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresi yaklaşık 1 hafta olmuştur) kontrol altına alınmıştır. KML hastaların % Tinden azında karaciğer laboratuar anormallikleri nedeniyle tedavi sürekli olarak kesilmiştir. Bazıları ölümcül olabilen sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği vakaları mevcuttur.

4.9. Doz aşımı

Terapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. İmatinib doz aşımı ile ilgili bireysel vakalar spontan olarak ve literatürde bildirilmiştir. Genellikle, bu vakalarda bildirilen sonuçlar düzelme ya da iyileşme şeklinde olmuştur. Doz aşımı halinde, hasta gözlem altında tutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.
Farklı doz aralıklarında bildirilen olaylar aşağıda verilmiştir:
Erişkinlerde doz aşımı:
1,200 ila 1,600 mg (1 ila 10 gün arasında değişen sürelerle): Bulantı, kusma, diyare, döküntü, eritem, ödem, şişme, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni, karın ağrısı, baş ağrısı, iştahta azalma. 1,800 ila 3,200 mg (6 gün boyunca günde 3,200 mg'a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji, CPK düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal ağn. 6,400 mg (tek doz): Literatürde yer alan bir vakada, bulantı, kusma, karın ağnsı, pireksi, yüzde şişme, nötrofıl sayısında azalma, transaminaz düzeylerinde yükselme görülen bir hasta bildirilmiştir.
8 ila 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal ağrı bildirilmiştir.
Pediyatrik doz aşımı:
400 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve anoreksi; 980 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki diğer bir erkek çocukta ise lökosit sayısında azalma ve diyare görülmüştür.

5. Farmakolojik özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Protein-tirozin kinaz inhibitörü,
ATC kodu: L01XE01
İmatinib, in vitro, hücresel ve in vivo düzeylerde kınima noktalannm yoğunlaştığı bölge-Abelson (Bcr-Abl) tirozin kinazı güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür. Bileşik, Bcr-Abl pozitif hücre dizilerinde, Philadelphia kromozom pozitif Kronik Miyeloid
Lösemi (KML) hastalarının yeni lösemi hücrelerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve apopitozisi uyarmaktadır. Ex vivo periferik kan ve kemik