5.FABRAZYME'in saklanması
FABRAZYME’ı çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
Açılmamış Flakonlar 2 °C - 8 °C’de (buzdolabında) saklayınız.
Kutu üzerinde yazılan son kullanma tarihi geçmiş ürünü kullanmayınız.
Çevreyi korumak amacıyla kullanmadığınız FABRAZYME’ı şehir suyuna veya çöpe atmayınız. Bu konuda eczacınıza danışınız.
Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.
Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra FABRAZYME'i kullanmayınız.
Ruhsat sahibi:
GENZYME Sağlık Hizmetleri ve Tedavi Ürünleri Ticaret Limited Şirketi Muhittin Üstündağ Caddesi No: 31 34718 Koşuyolu Kadıköy İstanbul
İmal yeri:
GENZYME Corp.
500 Soldiers Field Road Allston, MA 02134 USA
GENZYME Ltd.
37 Hollands Road, Haverhill Suffolk CB9 8 PU İngiltere
(test, sekonder ambalajlama, etiket ve salıverme işlemlerinin yapıldığı yer)
AŞAĞIDAKİ BÖLÜMDEKİ BİLGİLER YALNIZCA TEDAVİYİ UYGULAYACAK SAĞLIK PERSONELİNE YÖNELİKTİR. KULLANMA TALİMATI - SULANDIRMA / SEYRELTME ve UYGULAMA
İnfüzyonluk konsantre çözelti için toz önce enjeksiyonluk su ile sulandırılır ve %0.9’luk NaCl (i.v.) ile seyreltilerek intravenöz infüzyon yolu ile uygulanır.
Mikrobiyolojik bakış açısıyla FABRAZYME, bekletilmeden kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacaksa, saklama ve kullanım öncesi koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.
Sulandırılmış çözelti asla saklanmamalı ve derhal seyreltilmelidir. Sadece seyreltilmiş olan karışım buzdolabında (2°C - 8°C) 24 saat süreyle saklanabilir.
Aseptik teknik kullanılmalıdır
Hastanın vücut ağırlığına göre belirlenen miktardaki flakon buzdolabından çıkarılır ve oda sıcaklığına gelmesi beklenir. (yaklaşık 30 dakika)
Her bir flakon tek kullanımlıktır.
• Sulandırma
Herbir FABRAZYME 35 mg flakonu 7.2 ml Enjeksiyonluk Su ile, toz ile birden bire karışmasını önlemek amacıyla yavaşca karıştırılarak ve köpük oluşmamasına dikkat edilerek sulandırılır. Enjeksiyonluk suyu liyofilize kütlenin üzerine doğrudan değil, flakonun iç yan duvarına damlatarak ilave ediniz. Her bir flakonu eğerek, yavaş yuvarlak hareketlerle karıştırınız. Flakonu ters çevirmeyiniz, döndürmeyiniz ve çalkalamayınız.
Elde edilen berrak, renksiz çözelti 5 mg/ml agalsidaz beta içermektedir. Sulandırılmış ürünün pH’ı ise yaklaşık 7.0’dir.
Çözelti seyreltilmeden önce, herbir flakon yabancı madde ve renklenme açısından göz ile kontrol edilir. Yabancı madde içeren veya renklenme görülen flakonlar kesinlikle kullanılmamalıdır. Protein partiküllerinin oluşumunu en aza indirmek için çözülmüş flakonlar hemen seyreltilmelidir.
Kullanılmamış çözeltiler ve atıklar lokal prosedürler doğrultusunda atılmalıdır.
• Seyreltme
Hastanın kullanım dozuna göre sulandırılmış olan FABRAZYME’ı eklemeden önce infüzyon torbasından eşit hacimde % 0.9 NaCl (i.v.) alınması önerilir. Hava/sıvı kaçağını önlemek için infüzyon torbasındaki fazla havayı boşaltınız. Hasta için gerekli toplam dozu tamamlayana kadar her bir flakondan 7.0 ml (35 mg’a eşdeğer) çözelti alınarak, gerekli miktarda olan çözelti hazırlanır. Filtre iğnesi kullanmayınız ve köpük oluşumundan sakınınız.
Hazırlanan çözeltiyi, % 0.9 NaCl (i.v.) solüsyonu içine ilave ederek (hava boşluğu kalmayacak şekilde) tavsiye edilen 0.05 mg/ml ve 0.7 mg/ml’ye değerine ulaşmak için seyreltiniz. Bireysel doza göre % 0.9 NaCl (i.v.) solüsyonunun toplam hacmini belirleyiniz.
(50 ml ile 500 ml arasında). 35 mg’ın altındaki dozlar için min. 50 ml, 35 mg-70 mg arasındaki dozlar için min. 100 ml, 70 mg-100 mg arasındaki dozlar için min 250 ml ve 100 mg’ın üzerindeki dozlar için 500 ml solüsyon kullanınız. Seyreltilmiş çözeltiyi karıştırmak için infüzyon torbasını yavaşca ters çeviriniz veya hafifçe masaj etkisiyle karıştırınız.
İnfüzyon torbasını şiddetli bir şekilde çalkalamayınız.
• Uygulama
Seyreltilmiş çözeltinin infüzyonu sırasında herhangi bir protein partikülünün geçişini engellemek için, agalsidaz beta aktivitesini etkilemeyen, in-line 0.2 ^m protein bağlayıcı filtre kullanımı önerilmektedir. Başlangıçtaki infüzyon hızı, infüzyona bağlı reaksiyonların oluşma potansiyelini en aza indirgemek amacıyla 0.25 mg/dakika’dan (15 mg/saat) daha hızlı olmamalıdır. Hastanın toleransı oluştuktan sonra, infüzyon hızı birbirini izleyen infüzyonlarda kademeli olarak artırılabilir.
KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
FABRAZYME 35 mg inflizyonluk çözelti için konsantre toz
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Her bir FABRAZYME flakonu 35 mg agalsidaz beta içerir. 7.2 mİ enjeksiyonluk su ile çözülmesi sonrasmda, her bir FABRAZYME flakonu 5 mg/ml (35 mg/7 mİ) agalsidaz beta içerir. Çözülmüş ürün tekrar seyreltilmelidir. (Bkz. Bölüm 6.6)
Yardımcı maddeler:
Mannitol.............................................222 mg
Sodyum fosfat monobazik monohidrat..........20,4 mg
Sodyum fosfat dibazik heptahidrat ......59,2 mg
Diğer yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyonluk çözelti için konsantre toz Beyaz ila beyazımsı liyofılize kütle veya toz.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
FABRAZYME, Fabry hastalığı (alfa-galaktosidaz A eksikliği) teşhisi konmuş hastalarda uzun süreli enzim replasman tedavisinde endikedir.
Fabrazyme, yetişkinler, 8 yaş ve üstü çocuk ve gençlerde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji uygulama sıklığı ve süresi:
FABRAZYME tedavisi, Fabry hastalığı veya diğer kalıtımsal metabolik hastalıkların tedavisinde deneyimli olan doktorlar tarafından takip edilmelidir.
FABRAZYME için önerilen doz, intravenöz infıizyon yoluyla, vücut ağırlığına göre, her 2 haftada bir kez uygulanacak olan 1 mg/kg'dır (Bkz. Bölüm 6.6).
Klinik çalışmalarda alternatif doz rejimleri kullanılmıştır. Bu çalışmalardan birinde 6 ay süreyle her 2 haftada bir kez uygulanan 1 mg/kg başlangıç dozunu takiben, 2 haftada bir kez uygulanan 0.3 mg/kg'lık dozun bazı hastalarda belli hücre tiplerinde GL-3 klirensini sağladığı gösterilmiştir, ancak bu bulgulann uzun dönem klinik önemi henüz bilinememektedir.
Tedaviye başlandığı dönemdeki infiizyon hızı, infüzyona bağlı reaksiyonların oluşma potansiyelini en aza indirmek amacıyla, 0.25 mg/dakika'dan (15 mg/saat) daha hızlı olmamalıdır. Hasta toleransı oluştuktan sonra, infiizyon hızı birbirini izleyen infuzyonlarda kademeli olarak artırılabilir.
Evde Fabrazyme infüzyonu, infüzyonlannı iyi tolere eden hastalar için düşünülmelidir. Hastanın evde infiizyon alma karan, tedavi eden doktorun karan ve tavsiyeleri sonucunda verilmelidir. Fabrazyme infuzyonunun, evde hasta ya da hasta bakıcısı tarafından uygulanması, klinik ortamda bir sağlık çalışanı tarafından verilecek eğitimi gerektirmektedir. Hasta ya da hasta bakıcı, infiizyon tekniği ve tedavi ajandasının tutulması konusunda eğitilecektir. Hasta infiizyon sırasında advers etki ile karşılaştığında
derhal infüzyonu durdurmalı
ve bir sağlık çalışanına başvurmalıdır. Daha sonraki infüzyonlann klinik ortamda yapılmasına gerek olabilir. Doz ve infiizyon hızı, evdeyken sabit kalmalı ve sağlık çalışanı gözetiminde olmadan değiştirilmemelidir.
Uygulama şekli:
İntravenöz infiizyon yoluyla uygulanır.
Aseptik teknik kullanılmalıdm
Sulandırma
Her bir FABRAZYME 35 mg flakonu 7.2 mİ enjeksiyoiiluk su ile, toz ile birden bire karışmasmı önlemek amacıyla yavaşça karıştırılarak ve köpük oluşmamasma dikkat edilerek sulandınlır. Enjeksiyonluk suyu liyofilize kütlenin üzerine doğrudan değil, fiakonım iç yan duvarına damlatarak ilave ediniz. Her bir flakonu eğerek yavaş yuvarlak hareketlerle karıştırınız. Flakonu ters çevirmeyiniz, döndünneyiniz ve çalkalamayınız.
Elde edilen berrak, renksiz çözelti 5 mg/ml agalsidaz beta içermektedir. Sulandırılmış ürünün pH-ı İse yaklaşık 7.0'dir.
Çözelti seyreltilmeden önce, her bir flakon yabancı maddeler ve renklenme açısından göz ile kontrol edilir. Yabancı madde içeren veya renklenme görülen flakonlar kesinlikle
kullanılmamalıdır.
Protein partiküllerinin oluşumunu en aza indirmek için çözülmüş flakonlar hemen seyreltilme!idir.
Kullanılmamış çözeltiler ve atıklar lokal prosedürler doğrultusunda atılmalıdır.
Seyreltme
Hastanın kullanım dozuna göre sulandın İmiş olan FABRAZYME'ı eklemeden önce infiizyon torbasından eşit hacimde
% 0.9 NaCI (i.v.) alınması öneriHr.
Hava/sıvı kaçağım önlemek için infüzyon torbasındaki fazla havayı boşaltınız. Hasta için gerekli toplam dozu tamamlayana kadar her bir tlakondan 7.0 mİ (35 mg'a eşdeğer) çözelti alınarak, gerekli miktarda olan çözelti hazırlanır. Filtre iğnesi kullanmayınız ve köpük oluşumundan sakınınız.
Hazırlanan çözeltiyi, % 0,9 NaCI (i.v.) solüsyonu içine ilave ederek (hava boşluğu kalmayacak şekilde) tavsiye edilen 0.05 mg/ml ve 0.7 mg/ml değerine ulaşmak için seyreltiniz. Bireysel doza göre % 0.9 NaCI (i.v.) solüsyonunun toplam hacmini belirleyiniz. (50 mİ ile 500 mİ arasında). 35 mg'm altındaki dozlar için min. 50 mİ. 35 mg-70 mg arasındaki dozlar için min. 100 mİ, 70 mg-100 mg arasındaki doziaı- için min 250 mİ ve 100 mg'ın üzerindeki dozlar için 500 mİ solüsyon kullanınız. Seyreltilmiş çözeltiyi karıştmnak için infuzyon torbasını yavaşça ters çeviriniz veya hafifçe masaj etkisiyle kanştirmız. infüzy^on torbasını şiddetli bir şekilde çalkalamayınız.
Uvgulama
Şeneltilmiş çözeltinin inlıizyonu sırasında herhangi bir protein partikülünün geçişini
engellemek için, agaisidaz beta aktivitesini etkilemeyen, in-line 0.2 |.tm protein bağlayıcı filtre kullanımı önerilmektedir. Başlangıçtaki inftizyon hızı, intıizyona bağlı reaksiyonların oluşma potansiyelini en aza indirgemek için, 0.25 mg/dakika'dtm (15 mg/saat) daha hızlı olmamalıdır. Hastanın toleransı oluştuktan sonra, infıizyon hızı birbirini izleyen
infüzyonlarda kademeli olarak aılınlabilir.
Özelilişkin ek bilgiler: Böbrek ve karaciğer yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
0-7 yaş arasındaki çocuklarda FABRAZYME'm güveniiliği ve etkinliği henüz
belirlenmemiştir. Dolayısıyla bu hastalarda herhangi bir doz rejimi önerisinde
bulunulamamaktadır. 8-16 yaş arasındaki çocuklarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Geriyatrik popülasyon:
65 yaşın üstündeki hastalarda FABRAZYME'm güveniiliği ve etkinliği henüz
belirlenmemiştir. Dolayısıyla bu hastalarda herhangi bir doz rejimi önerisinde
bulımulamamaktadır.
4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin madde veya içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hayatı tehdit edici boyutlarda aşın duyarlılık (anafilaktik reaksiyon).
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
İmmünoienite
Agaisidaz beta (r-haGAL), rekombinant protein olduğundan enzim aktivitesi düşük veya hiç olmayan hastalarda etkin maddeye karşı IgG antikorları gelişmesi beklenmektedir. Hastalann çoğunluğu FABRAZYME'ın ilk infuzyonundan sonraki 3 ay içinde r-haOAL'a karşı IgG
3
antikoru geliştirmiştir, İlerleyen dönemlerde, klinik çalışmalardaki seropozitif hastalarm çoğunluğunun (%40) antikor seviyelerinde azalma (pik ölçümünden son ölçüme kadar titrede >4 kat azalma), % 14'ünde tamamen düzelme (ardarda iki kez yapılan radyoimmunopresipitasyonda antikor saptanmamıştır) ve % 35'inde de değişiklik olmadığı gözlenmiştir.
İnfuzvona ba^lı reaksiyonlar
r-haGAL'a karşı antikor geliştiren hastalar, infuzyon uygulanan günün sonuna kadar veya infüzyon sırasında oluşan advers etkiler olarak tanımlanan infiizyona bağlı reaksiyonlar açısından yüksek risk taşımaktadır (Bkz. Bölüm 4.8). Bu hastalar agalsidaz betanın daha sonraki uygulaması sırasında dikkatle takip edilmeli, antikor seviyesi düzenli olarak ölçülmelidir.
Klinik çalışmalarda hastalann %67'sinde en az bir kez infuzyona bağlı reaksiyonlar görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8). İnfuzyona bağlı reaksiyonların sıklığı zaman içerisinde azalmaktadır. Klinik çalışmalarda ve devamında, infuzyona bağlı hafif ve orta dereceli reaksiyonlar; infüzyon hızının düşürülmesi (~0.15mg/dk; lOmg/saat) ve/veya antihistaminikler, parasetamol, ibuprofen ve/veya kortikosteroidlerle yapılan ön tedavi ile kontrol altına alınmıştır.
Asın duvarlılık
Diğer intravenöz yolla uygulanan proteinlerde olduğu gibi, aleıjik tipte aşın duyarlılık reaksiyonlanmn görülmesi olasıdır.
Hastalann çok azında ani aşın duyarlılık (Tip I) reaksiyonlarını düşündüren bulgular görülmüştür. Eğer ciddi alerjik veya anafılaktik tipte reaksiyonlar oluşursa, FABRAZYME tedavisinin hemen kesilmesi düşünülmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Acil tedavideki mevcut medikal standartlar gözden geçirilmelidir. Yapılan bir klinik çalışmada FABRAZYME'a karşı IgE antikoru ve pozitif deri testine sahip toplam 6 hastaya dikkatlice yeniden FABRAZYME uygulanmıştır. Bu çalışmada, yeniden uygulama dozu ve infüzyon hızı düşük tutulmuştur, (terapötik dozun yansı ve başlangıç infuzyon hızının 1/25'i). İnfüzyonu bir kez tolere eden hastada İmg/kg terapötik doza ulaşmak için doz artırılabilir ve infuzyon hızı da yavaşça yukan doğru titre edilerek artırılabilir.
İleri derecede böbrek hastalısı olan hastalarda
İleri derecede böbrek hastalığı olan hastalarda, FABRAZYME tedavisinin böbrekler üzerine etkisi sınırlı olabilir.
Yardımcı maddelerden mannitolün hafif derecede laksatif etkisi olabilir.
Bu tıbbi üılin her 35 mg llakonda 20,4 mg Sodyum fosfat nionobazik monohidrat ve 59.2 mg Sodyum fosfat dibazik heptahidrat ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
İlaç etkileşim ve
in vitro
metabolizma çalışmaları yapılmamıştır. Metabolize edilme özelliklerine dayanılarak sitokrom P450 seviyesinde ilaç-ilaç etkileşimi göstermesi beklenmemektedir.
FABRAZYME intrasellüler alfa galaktosidaz aktivitesinin teorik inhibisyon riski nedeniyle; klorokin, amiodaron, benokin veya gentamisinle birlikte uygulanmamalıdır.
4
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) ile ilgili bir çalışma bukmmamaktadır.
Gebelik dönemi
Fabrazyme, gerekli olmadığı sürece gebelikte kullamimamalıdır.
FABRAZYME için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.
Hay-vanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).
Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.
Laktasyon dönemi
Agalsidaz beta anne sütüne geçebilir. Anne sütü yoluyla agalsidaz betaya maruz kalan yenidoğiinlarda oluşabilecek etkileri gösteren veri bulunmadığından, FABRAZYME kullarumı sırasında anne sütünün kesilmesi önerilmektedir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Yapılan çalışmalar, Fabrazyme'm fertilite bozukluğu üzerindeki potansiyel etkilerini değerlendirmek için yeterli değildir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
FABRAZYME uygulamasının gerçekleştiği gün sersemlik, uyku hali, baş dönmesi ve bayılma oluşabileceğinden araç ve makine kullanımı üzerinde az bir etkisi görülebilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Aşağıdaki tabloda FABRAZYME ile yapılan bir klinik çalışmada, en az 1 infuzyondan en çok 5 yıla kadar 1 mg/kg doz ile tedavi edilen toplam 168 (154 erkek, 14 bayan) hastada, FABRAZYME ile ilişkili advers reaksiyonlar, organ-sistem sınıflaması ve görülme sıklığına göre (çok yaygın: >% 10; yaygın >l/100'den <1/10'a; yaygın olmayan >l/1.000'den <1/100'e) listelenerek verilmiştir. Sadece bir hastada gelişen advers olay az sayıda hastanın tedavi edilmiş olması göz önünde bulundurularak yaygın olmayan şeklinde sınıflandırılmıştır.
Sadece pazarlama sonrası dönemde rapor edilen advers olaylar, sıklık kategorisinde “bilinmeyen” olarak yer almaktadır. Advers reaksiyonlar şiddet olarak çoğunlukla hafif ile orta derecededir.
Organ Sistem Sınıflaması | Çok Yaygın | Yaygın; | Yaygın olmayan: | Bilinmeyen |
Enfeksiyonlar ve infestasyonlar |
| Nazofarenjit
| Rinit
|
|
Bağışıklık sistemi hastalıkları |
|
|
| Anafi laktik reaksiyon
|
Sinir sistemi hastalıkları | Baş ağrısı, parestezi
| Baş dönmesi, uykululuk hali, duyu az;ilması, yamna hissi, halsizlik, bayılma
| Hastanın uyarıları olduğundan daha şiddetli olarak algılaması
(hiperestezi), titreme
|
|
Göz hastalıkları |
| Göz yaşı salgısında artış
| Gözde kaşıntı, oküler hiperemi
|
|
Kulak ve iç kulak hastalıkları |
| Kulak çınlaması, baş dönmesi
| Kulakta şişme, kulak ağrısı
|
|
Kardiyak hastalıkları |
| Taşikardi, çarpıntı, bradikardi
| Sinüs bradikardi
|
|
Vaskttier hastalıkları |
| Al basması
(flushing),
hipertansiyon,
solgunluk,
hipotansiyon, sıcak
basması
| Periferal soğukluk
|
|
Solunum, göğfis bozuklukları ve mediastinal hastalıkları |
| Dispne, burun tıkanıklığı, boğaz sıkışması hissi, hırıltılı solunum, öksürük, nefes darlığında alevlenme
| Bronkospazm, faringolaringeal ağrı, rinore, taşipne, üst solunum yolu tıkanıklığı
| Hipoksi
|
Gastrointestinalhastalıkları | Bulantı, kusma
| Karın ağrısı, üst karın ağrısı, karında rahatsızlık hissi, midede rahatsızlık hissi, oral duyu azalması, diyare
| Hazımsızlık, yutma güçlüğü
|
|
Deri ve deri altı doku hastalıkları |
| Kaşıntı, ürtiker, döküntü, eritem, genel kaşıntı, anjiyonörotik ödem, yüzde şişkinlik, makülopapüler döküntü
| Livedo reticularis, eritamatöz döküntü, kaşıntılı döküntü, ciltte renklenme, cilt rahatsızlıkları.
| Lökositoklastik
vaskülit
|
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları |
| Ekstremitelerde ağrı, kas ağrısı, sırt ağrısı, kas spazmı, eklem ağrısı, kas sıkışması, iskelet kas sertliği
| Kas iskelet ağnsı
|
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları | Titreme, yüksek ateş, üşüme hissi
| Yorgunluk, göğüs rahatsızlıkları, sıcak basması, periferal ödem, ağrı, halsizlik, göğüs ağrısı, yüz ödemi, hipertermi
| Sıcak basması ve üşüme, grip benzeri hastalık, infüzyon alanı ağrısı, infüzyon alanı reaksiyonları, enjeksiyon bölgesi trombozu, kırgınlık, ödem
|
|
Oksijen
satürasyonunda
azalma
>%1: 2 veya daha fazla hastada etkinin görüldüğünü ifade eder.
Advers olay terminolojisi MedDRA (Ruhsatlandırma için Tıp Sözlüğü) ve İEGM Terimler
Sözlüğü baz alınarak hazırlanmıştır.
____
infuzyona bağlı reaksiyonlar sıklıkla ateş ve titremedir. Ayrıca bunlara ek olarak hafif ila orta derecede dispne, hipoksi (oksijen satürasyonunda azalma), boğaz sıkışması, göğüs sıkışması, sıcak basması, kaşıntı, ürtiker, yüz ödemi, anjiyonörotik ödem, rinit, bronşiyal konstriksiyon, taşipne, hırıltılı soluma, hipertansiyon, hipotansiyon, taşikardi, çarpıntı, kann ağnsı, bulantı, kusma, ekstremitelerde ağrı da dahil olmak üzere infiizyona bağlı ağn, miyalji ve baş ağnsı gibi diğer belirtiler de görülmüştür.
infuzyona bağlı reaksiyonlar infuzyon hızının düşürülmesi ile birlikte non-steroid anti-inflamatuar ilaçların, antihistaminiklerin ve/veya kortikosteroidlerin verilmesi ile kontrol altına alınmıştır. Hastalann %67'sinde infuzyona bağlı reaksiyonlann en az biri görülmüştür. Bu reaksiyonlann sıklığı zaman içerisinde azalmaktadır, İnfiizyona bağlı reaksiyonlann büyük çoğunluğunun IgG antikorlannın oluşumu ve/veya kompleman aktivasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Sınırlı sayıda hastada IgE antikorlan saptanmıştır (Bakınız Bölüm 4.4).
Özel popûlasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
Sınırlı sayıdaki bilgiler FABRAZYME tedavisinin 7 yaş üstü pediyatrik hastalardaki güvenlilik profilinin yetişkinlerde görülenden farklı olmadığına işaret etmektedir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Klinik çalışmalarda vücut ağırlığına göre 3 mg/kg'lık doza kadar kullanılmıştır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
Agalsidaz beta, insan a-galaktosidaz A'ın rekombinant formudur ve rekombinant DNA teknolojisi ile memeli Çin Hamster Yumurtalık (Mammalian Chinese Hamster Ovary / CHO) hücre kültürü kullanılarak üretilmiştir. Rekombinant formun aminoasit sırası ile onu kodlayan nükleotid sırası doğal a-galaktosidazla aynıdır.
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: sindirim kanalı ve metabolizma ürünleri - enzimler ATC kodu: A16AB04
Fabry hastalığı, hem erkekleri hem de kadınları etkileyen, ilerleyici, kalıtsal heterojen ve multisistemik bir bozukluktur, a-galaktosidaz enzim aktivitesinin azalması ile karakterizedir. Azalmış veya yok olmuş a-galaktosidaz aktivitesi, GL-3'ün endotelyal ve parankimal hücrelerin lizozomlan da dahil olmak üzere, bir çok hücre tipinde birikmesi ile sonuçlanır ve renal, kardiyak, serebrovasküler komplikasyonlar ile sonuçlanan hayatı tehtid edici klinik
tablolar ortaya çıkar. Enzim replasman tedavisinin amacı, dokularda birikmiş olan maddeyi hidrolize edecek yeterli enzim aktivitesi seviyesini sağlamak, dolayısıyla önleme, dengeleme veya bu organlardaki ilerleyen bozukluğu geri dönüşümsüz hasarlar oluşmadan geri dönüştürebilmektir.
İntravenöz infiizyondan sonra, agalsidaz beta dolaşım sisteminden hızlıca uzaklaştırılır ve muhtemelen vasküler endotel ve parankimal hücrelerdeki mannoz-6 fosfat, mannoz ve asialoglikoprotein reseptörleri ile lizozomlara alınır.
FABRAZYME'm etkinlik ve güvenliliği, çocuklarda yapılan bir çalışma, bir doz belirleme çalışması, iki çift kör plasebo kontrollü çalışma ve erkek ve kadınlarda yapılan açık etiketli uzatma çalışmaları ile belirlenmiştir.
Doz belirleme çalışmalannda her iki haftada bir 0.3 mg/kg, 1.0 mg/kg ve 3.0 mg/kg uygulanan doz rejimi ile her iki günde bir 1.0 mg/kg ve 3.0 mg/kg uygulanan doz rejimi değerlendirilmiştir. Kullanılan tüm doz rejimlerinde böbrek, kalp, deri ve plazmada GL-3'ün önemli derecede azaldığı gözlenmiştir. Plazma GL-3 doza bağlı olarak atılmakta fakat 0.3 mg/kg'hk dozda bu atılım daha az tutarlı olmaktadır. Buna ek olarak infuzyona bağlı reaksiyonlar da doza bağlı olarak gelişmektedir.
İlk plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, 20 haftalık tedavi sonrasında FABRAZYME, böbrek vasküler endotelinden GL-3 atılımında etkili bulunmuştur. Bu atılım FABRAZYME ile tedavi edilen hastalann % 69'unda (20/29) gözlenmiş fakat hiçbir pleisebo hastasında gözlenmemiştir (p<0.001). Bu bulgu daha sonra plasebo ve agalsidaz beta uygulanmış hastalann karşılaştırıldığı çalışmada, kalp, deri ve böbrekte kombine olarak ve her bir organda tek başına gözlenen GL-3 birikmesindeki anlamlı derecede istatistiksel bir düşüş ile de desteklenmiştir (p<0.001). GL-3'ün agalsidaz beta tedavisi ile böbrek vasküler endotelinden devam eden atılımı bu çalışmanın açık etiketli uzatma çalışmasında gösterilmiştir. 6 hafta sonunda elde edilen verilerle 49 hastanın 47 sinde (% 96) ve çalışma sonunda (toplam 5 yıllık tedavi) 8 hastanın 8'inde (% 100) bu durumunun elde edildiği gösterilmiştir. Böbreklerdeki farklı hücre tiplerinden de GL-3 atılımı sağlanmıştır. Tedavi ile plazma GL-3 seviyeleri hızla normale dönmekte ve 5 yıl boyunca normal düzeyde kalmaktadır.
Glomerüler filtrasyon hızı, serum kreatinin seviyesi ve proteinüri ile ölçülen renal fonksiyon hastalann çoğunluğunda stabil kalmaktadır. Bununla birlikte, FABRAZYME tedavisinin böbrek fonksiyonlan üzerindeki etkisi, ileri evre renal hastalığı bulunan hastalarda sınırlı kalmıştır.
Nörolojik semptom ve bulgular üzerine etkilerini gösteren özel bir çalışma yapılmamış olmasına karşın, eldeki sonuçlar enzim replasman tedavisi alan hastaların ağnlarmda azalma ve hayat kalitesinde düzelme olduğuna işaret etmektedir.
Farklı bir çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada 82 hasta takip edilmiş ve FABRAZYME'ın renal, kardiyak ve serebrovasküler hastalıklar ile ölümleri azaltıp azaltmadığı araştınimıştır. FABRAZYME ile tedavi edilen hastalarda klinik olay görülme oranının plasebo alan hastalardan önemli oranda düşük olduğu gösterilmiştir, [risk azalması: %53 tedavi amaçlı popülasyon (p-0.0577); risk azalması; %61 protokol popülasyonu (p=0.0341)]. Bu sonuçlar renal, kardiyak ve serebrovasküler olaylar için geçerli bulunmuştur.
Bu çalışmalar, iki haftada bir 1 mg/kg FABRAZYME tedavisinin, erken ve ilerlemiş Fabry hastalığı olan kişilerde önemli klinik durumlar üzerine klinik faydalanmn olduğunu göstermektedir. Bu durum yavaş ilerlediği için erken tanı ve tedavi en iyi sonuçların alınması açısından büyük önem taşımaktadır.
21 erkek hastanın dahil edildiği farklı bir çalışmada, böbrek ve cilt dokularından GL-3 klirensinin takibinde alternatif dozlar kullanılmıştır. 24 hafta süreyle iki haftada bir kez uygulanan 1 mg/kg'lık tedavi dozunun ardından, 18 ay süreyle iki haftada bir kez uygulanan 0.3 mg/kg'hk doz rejimi ile hastalann büyük çoğunluğunda böbrek kapiler endoteli, böbreğin diğer hücreleri ve ciltte (yüzeysel deri kapiler endoteli) GL-3 atılımmm korunduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte düşük doz alan bazı hastalarda IgG antikorları, GL-3 atılımmda rol oynayabilir. Çalışma metodunun sınırlılıkları nedeniyle (az sayıda hasta dahil edilmiştir), idame doz rejimi hakkında kesin sonuçlar bulunmamaktadır. Ancak bu bulgular dozun iki haftada bir kez 0.3 mg/kg'a düşürülmesinin bazı hastalarda GL-3 klirensinin korunduğuna işaret etmektedir.
Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik hastalarda yürütülen açık etiketli çalışmada, Fabry hastalığı bulunan 16 hasta (8-16 yaşlan arasında, 14 erkek, 2 kadın) bir yıl süreyle tedavi edilmiştir. Çalışma başlangıcında GL-3 birikimi olan tüm hastalarda yüzeysel deri vasküler endotelinden GL-3 atılımmm sağlandığı gösterilmiştir. Çalışma başlangıcında 2 kadın hastada yüzeysel deri vasküler endotelinde GL-3 birikimi çok az olduğundan veya hiç bulunmadığından bu sonuçların sadece erkek hastalar için geçerli olduğu düşünülmelidir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Emilim:
FABRAZYME intravenöz infiizyon yoluyla uygulandığından sindirim sisteminde emilimi söz konusu değildir.
Dağılım:
Yetişkin hastalara vücut ağırlıklarına göre kilogram başına 0.3, 1.0 ve 3.0 mg olarak intravenöz yolla uygulanan agalsidaz beta sonrasında, klirensde düşüş nedeniyle eğri altı alan (EAA) değerleri orantılı dozdan daha fazla artış göstermiştir. Bu da doymuş klirensi göstermektedir. Eliminasyon yan ömrü doza bağlıdır ve 45 ila 100 dakika arasında değişmektedir.
Erişkin hastalara 2 haftada bir kez vücut ağırlığına göre verilen 1 mg/kg'lık dozun yaklaşık 300 dakika süren intravenöz infüzyon yolu ile uygulanması sonrasında, ortalama Cmax plazma konsantrasyonu 2000-3500 ng/ml değerleri arasında değişirken, EAAinf 370 - 780 (ig.dk/ml değerleri arasında bulunmuştur. Diğer yandan dağılım hacmi (Vss) 8.3-40.8 l/kg, plazma klirensi 119 - 345 ml/dk/kg ve eliminasyon yan ömrü ise 80-120 dk arasında bulunmuştur.
FABRAZYME'm farmakokinetiği aynı zamanda 15 pediyatrik hastada da (8.5-16 yaşları arasında ve 27.1-64.9 kg ağırhğı arasında) değerlendirilmiştir. Agalsidaz klirensi bu popülasyonda vücut ağırlığından etkilenmemiştir. Çalışma başlangıcında klirens 77 ml/dk.
kararlı durum dağılım hacmi (Vss) 2.61 ve yanlamna ömrü 55 dk olarak belirlenmiştir. IgG serokonversiyonundan sonra klirens 35 ml/dk'ya düşerken, dağılım hacmi 5.4Te, yanlanma ömrü ise 240 dakikaya yükselmiştir. Serokonversiyon sonrası gözlenen bu değişikliklere bağlı net etki EAA ve Cmax değerlerine dayanarak ilaca maruziyetin 2-3 kat artış göstermesidir. Serokonversiyon sonrası ilaca maruziyette artış görülen hastalann hiçbirinde beklenmeyen güvenlilik sorununa rastlanmamıştır.
Bivotransformasvon:
Agalsidaz beta bir proteindir ve peptid hidrolizi ile metabolize edilmesi beklenmektedir. Dolayısıyla, karaciğer fonksiyon bozukluğunun agalsidaz beta farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı Ölçüde etkilemesi beklenmemektedir,
Eliminasvon:
Agalsidaz betanın renal eliminasyonu, atılım için minör bir yol olarak düşünülmektedir,
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tek doz toksisitesi, tekrarlayan doz toksisitesi ve embriyonal/fötal toksisite üzerine yapılan çalışmalar insanlara yönelik özel bir zararlı etkiye işaret etmemektedir. Gelişimin diğer aşamalarına ait çalışmalar yapılmamıştır. Genotoksik veya karsinojenik potansiyeli olduğu düşünülmemektedir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mannitol
Sodyum Fosfat Monobazik, monohidrat Sodyum Fosfat Dibazik, heptahidrat
6.2. Geçimsizlikler
Geçimsizlik çalışmalan yapılmadığından, FABRAZYME diğer tıbbi ürünlerle aynı infuzyon setinde karıştınimamahdır.
6.3. Raf ömrü Raf ÖmrüÇözme ve seyreltme:
Mikrobiyolojik açıdan ürün bekletilmeden kullanılmalıdır. Hemen kullamimayacaksa, saklama ve kullanım öncesi koşullar kullanıcının sorumluluğundadır. Flakon içerisinde bulunan bu karışım asla saklanmamalı ve derhal seyreltilmelidir. Sadece seyreltilmiş olan kanşım buzdolabında (2°C - 8°C) 24 saat süreyle saklanabilir.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
2-8 °C'de, buzdolabında saklayınız.
Sulandınimış ilacın saklama koşullan için Bölüm 6.3'e bakınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
20 mriik. Tip I, cam flakon Silikonize bütil tıpa Aluminyum / Flip-off kapişon 1 flakonluk ambalajlarda satışa sunulmuştur.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.
İnfuzyonluk konsantre çözelti için toz önce enjeksiyonluk su ile sulandınlır ve %0.9'luk NaCI (i.v.) ile seyreltilerek intravenöz infiizyon yolu ile uygulanır.
Hastamn vücut ağırlığına göre belirlenen miktardaki flakon buzdolabından çıkarılır ve oda sıcaklığına gelmesi beklenir, (yaklaşık 30 dakika)
Her bir FABRAZYME flakonu tek kullanımlıktır.
7. RUHSAT SAHİBİ
Genzyme Europe B.V. Hollanda lisansı ile Sanofi aventis İlaçlan Ltd. Şti.
Büyükdere Cad. No: 193 Levent-istanbul
8. RUHSAT NUMARASI 118/76
9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 21.11.2005 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
