KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EZETEC 10 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler İçİn 6. Te bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

Beyaz, düz yüzeyli, oblong, çentiksiz tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapdtik endikasy onlar

Primer HiperkolesterolemiMonoterapi

EZETEC tek başına uygulandığmda primer hiperkolesterolemik (heterozigot ailesel ve ailesel olmayan) hastalarda diyete ek olarak yükselmiş total kolesterolün (toplam-K), düşük densiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K) ve apolipoprotein B (Apo B)'nin düşürülmesinde endikedir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) ile kombinasyon tedavisi

EZETEC, ile 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) redüktaz inhibitörleri (rosuvastatin haricindeki statinler) birlikte uygulandığında primer (heterozigot ailesel ve ailesel olmayan) hiperkolesterolemik hastalarda diyete ek olarak yükselmiş toplam-K'nın, (LDL-K) ve Apo B'nin düşürülmesinde endikedir.

Homozigot Ailevi Hiperkolesterolemi HoFH^

EZETEC bir statin ile birlikte verildiğinde HoFH'li hastalarda diğer lipid düşürücü tedavilere (örneğin LDL aferezis) ek olarak veya bu tedavilerin mevcut olmadığı durumlarda yükselmiş toplam-K ve LDL-K seviyelerinin düşürülmesinde endikedir.
EZETEC'in kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. EZETEC ile Frederikson Tip I, III, IV ve V dislipidemi çalışması yapılmamıştır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Hasta lipid düşürücü bir diyet uygulamalıdır ve EZETEC ile tedavi sırasında diyete devam etmelidir.

Pozoloji:

Tavsiye edilen doz günde 1 defa EZETEC 10 mg tablettir. EZETEC yiyeceklerie birlikte veya aç kamına günün herhangi bir saatinde alınabilir.
EZETEC bir statin ile birlikte uygulanabilir (primer hiperlipidemili hastalarda) veya fenofıbratlarla birlikte (karışık hiperlipidemili hastalarda) aşamalı etki için uygulanabilir. Daha güvenilir olması için ardışık kullanılan İlaçlann doz önerilerine göre EZETEC'in günlük dozu statinle eş zamanlı olarak alınmalıdır.
EZETEC bir statine eklendiğinde, statinin endike olan olağan başlangıç dozuna veya daha önceden başlanan yüksek statin dozuna devam edilmelidir. Bu uygulamada, kullanılan belirli statinin dozaj talimatlanna başvurulmalıdır.

Uygulama şekli:

Oral yolla alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gerekmez (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlanması gerekmez (Child Pugh skoru 5-6). Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde (Child Pugh skoru 7-9 ve 9 un üstü) ezetimibe maruz kalmaya bağlı etkiler bilinmediğinden, EZETEC bu hastalara önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

10 yaşmdan küçük çocuklarda güvenlilik ve etkililik verileri yetersiz olduğundan EZETEC ile tedavi önerilmez (bkz. bölüm 5.2).
10 yaşmdan büyük adolesanlar (pübertal durum: erkek çocuklarda Tanner Evre II ve üzeri, kız çocuklarda menarştan en az 1 yıl sonra): Doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 5.2). Ancak pediyatrik ve adolesan hastalarda (10-17 yaş arası) klinik deneyim sınırlıdır.
EZETEC sİmvastatİn ile birlikte uygulandığında, adolesanlar için simvastatin dozaj t£ilİmatlanna başvurulmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda dozun ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 5.2).

Diğer:

Safra asidi sekestranlan ile birlikte uveulama

:
EZETEC dozu bir safra asidi sekestranı uygulanmadan Önce (> 2 saat geçmeli) veya >4 saat sonra verilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

EZETEC, etkin maddeye veya bileşimindeki yardımcı maddelerden herhangi birine aşın duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.
EZETEC ile bir statinin birlikte kullanıldığı durumlarda o ilacın KÜB'üne de bakılmalıdır.
Gebelik ve emzirme dönemlerinde bir statin ile birlikte EZETEC uygulanması kontrendikedir.
EZETEC ile bir statinin kombinasyonu aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda ve serum transaminazlannda açıklanamayan, sürekli yükselmeler olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

EZETEC ile bir statinin birlikte kullanıldığı durumlarda o ilacın KÜB'üne de bakılmalıdır.

Karaciğer enzimleri

Bir statinle eş zamanlı olarak ezetİmib uygulanan hastalarda yürütülen kontrollü çalışmalarda karaciğer transaminaz seviyelerinde ardışık yükselmeler (> 3 X üst normal sınınn 3 katı ve daha yüksek), gözlenmiştir. EZETEC bir statin ile birlikte uygulanırken, tedaviye başlanmadan önce statinlerin uyanlanna uygun olarak karaciğer testleri yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

İskelet kası

Ezetİmib ile pazarlama sonrası deneyimde, miyopatİ ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Rabdomiyoliz gelişen hastalann çoğu ezetimible birlikte bir statin almaktaydı. Ancak rabdomiyoliz ezetİmib monoterapisi ile çok seyrek olarak ve ezetİmİb ile rabdomiyoliz riskinde artışla ilişkili olduğu bilinen başka ajanlann birlikte kullanımında da çok seyrek olarak bildirilmiştir. Kas semptomlanna dayanarak miyopatiden kuşkulanılırsa veya miyopati normalin üst sınınmn 10 katı kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyi ile doğrulamrsa, EZETEC, hastanın eş zamanlı aldığı statin veya rabdomiyoliz riskini arttıran bu ajanlardan herhangi biri derhal kesilmelidir. EZETEC tedavisine başlayan tüm hastalara miyopati riski konusunda bilgi verilmeli ve kaslarda açıklanamayan ağn, hassasiyet veya güçsüzlük olduğunda bunu derhal bildirmeleri söylenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Karaciğer yetmezliği

Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde ezetimibe maruz kalmaya bağlı etkiler bilinmediğinden, EZETEC bu hastalara önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik (10-17 Yaş Arası) Hastalar

Heterozigot ailevi hiperkolesterolemilİ 10-17 yaş arası hastalarda simvastatin ile birlikte ezetİmib uygulanmasının etkinlik ve güvenliliği adolesan erkekler (Tanner Evre II veya üzeri) ve mensleri en az 1 yıl önce başlamış kızlarda yürütülen kontrollü bir klinik çalışmada değerlendİri İmiştİr.
Bu sınırlı kontrollü çalışmada, adolesan erkeklerde veya kızlarda genel olarak büyüme veya cinsel olgunlaşma üzerinde ölçülebilir bir etki ve kızlarda menstrüel sİklus uzunluğu üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Ancak 33 haftadan uzun süren tedavi döneminde ezetimibin büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerindeki etkileri çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).
Günde 40 mg'dan yüksek simvastatin dozlanyla birlikte uygulanan EZETEC'in güvenlilik ve etkinliği 10-17 yaş arası pediyatrik hastalarda incelenmemiştir.
EZETEC 10 yaşından küçük hastalarda veya menarş öncesi kızlarda çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4,2 ve 4.8).
17 yaşından küçük hastalarda EZETEC ile uzun süreli tedavinin erişkin çağda morbidite ve mortaliteyi azaltmadaki etkinliği incelenmemiştir.

Fibratlar:

Fibratlarla birlikte EZETEC uygulanmasımn güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır.
EZETEC ve fenofibrat alan hastada safra taşından kuşkulanılırsa safra kesesi tetkikleri gerekir ve bu tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).

Siklosporin:

Siklosporin kullanımı sırasında hastaya EZETEC başlarken dikkatli olunmalıdır. EZETEC ve siklosporin alan hastalarda siklosporin konsantrasyonları izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Antikoagülanlar

EZETEC varfarin, diğer kumarin tipi antikoagülanlar veya fluindion ile birlikte kullanıldığında Uluslararası Normalize Oran (INR) uygun şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Yardımcı maddeler

Bu ürün 59 mg laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalan gerekir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum İçermez.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.
Klinik öncesi çalışmalarda, ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolizma enzimlerini indüklemediği gösterilmiştir. Sitokrom P450 İA2, 2D6, 2C8, 2C9 ve 3A4 veya N-asetiltransferaz ile metabolize edildiği bilinen ilaçlar ile ezetimib arasında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.
Klinik etkileşim çalışmalannda ezetimib, birlikte uygulama sırasında dapson, dekstrometorfan, digoksin, oral kontraseptifler (etinil östradiol ve levonorgestrel), glipİzİd, tolbutamid veya midazolamm farmakokinetikleri üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Ezetimib ile birlikte uygulanan simetidinin ezetimibin biyoy ar artanımı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Antasitler:

Eş zamanlı antasit uygulanması ezetimibin emilim hızını azaltmış ancak ezetimibin biyoyararlanımmı etkilememiştir. Emilim hızındaki bu azalma klinik yönden anlamlı kabul edilmemektedir.

Kolestiramin:

Eş zamanlı kolestiramin uygulanması total ezetimibin (ezetimib + ezetimib glukuronidi) eğri altında kalan ortalama alanını (EAA) yaklaşık %55 azaltmıştır. Kolestiramine EZETEC eklenmesiyle düşük dansiteli lipoprotein kolesteroldeki (LDL-K) artımlı düşüş bu etkileşim nedeniyle azalabilir (bkz, bölüm 4.2),

Fibratlar:

Fenofıbrat ve EZETEC alan hastalarda, hekimler muhtemel kolelitiyazis ve safra kesesi hastalığı riskine karşı dikkatli olmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).
Fenofıbrat ve EZETEC alan bir hastada kolelitiyazisden şüphelenilirse, safra kesesi tetkiklerini işaret eder ve bu tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.8).
Eş zamanlı fenofıbrat veya gemfıbrozil uygulanması total ezetimib konsantrasyonlarını hafifçe yükseltmiştir (sırasıyla yaklaşık 1.5 ve 1.7 kat).
EZETEC'in diğer fıbratlarla kombine uygulanması incelenmemiştir.
Fibratlar safraya kolesterol atılımını arttırarak kolelitiyazise neden olabilir. Hayvan çalışmalannda ezetimib tüm türlerde olmamakla birlikte safra kesesindeki kolesterol miktarını bazen yükseltmiştir (bkz. bölüm 5.3). EZETEC'in terapötik kullanımıyla ilişkili litojenik (taş oluşumu) risk dışlanamaz.

Statinler:

Ezetimib atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin veya rosuvastatin ile birlikte uygulandığında klinik yönden anlamlı farmakokİnetik etkileşimler görülmemiştir.

Siklosporin:

Siklosporinin stabil bir dozunu alan ve kreatinin klerensi >50 mL/dak olan böbrek transplantasyonu yapılmış sekiz hastadaki bir çalışmada, ezetimibin tekli 10 mg dozu başka bİr çalışmada (n=17) tek başına ezetimib alan sağlıklı bir kontrol popülasyonuna göre total ezetimibin ortalama EAA'sında 3.4 kat (aralık 2.3-7.9 kat) artışa yol açmıştır. Farklı bir çalışmada, siklosporin ile birlikte başka birçok ilaç alan böbrek transplantasyonu yapılmış, ciddi böbrek yetmezliği olan bir hastanın total ezetimib maruz kalımında tek başına ezetimib alan benzer kontrollere göre 12 kat artış görülmüştür. Sağlıklı 12 gönüllüde yapılan iki dönemli, çapraz tasarımlı bir çalışmada, 8 gün süreyle günde 20 mg ezetimib ve 7. günde siklosporinin tekli 100 mg dozunun uygulanması tek başına siklosporin 100 mg dozuna göre siklosporinin EAA'sında ortalama %15 artışa (aralık: %10 azalmadan %51 artışa kadar) yol açmıştır. Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda birlikte uygulanan ezetimibin siklosporin maruz kalımına etkisini inceleyen kontrollü bir çalışma yapılmamıştır. Siklosporin tedavisi sırasında EZETEC'e başlanırken dikkatli olunmalıdır. EZETEC ve siklosporin alan hastalarda siklosporin konsantrasyonlan izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Antikoagülanlar:

Eş zamanlı ezetİmİb uygulanması (günde 10 mg) sağlıklı 12 erişkin erkekte yapılan bir çalışmada varfarinin biyoyararlanımmı ve protrombin zamamnı anlamlı olarak etkilememiştir. Ezetimibin varfarin veya fluindiona eklendiği hastalarda INR'de artışa ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmıştır. EZETEC varfarin, diğer kumarin türevi antikoagülanlar veya fluindion ile birlikte kullanıldığında INR uygun şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlara EZETEC yalnızca kesin bİr gereklilik olduğunda verilmelidir. Gebelik döneminde EZETEC kullanımına ilişkin hiçbir klinik veri yoktur.
Monoterapi şeklinde uygulanan ezetimib ile yürütülen hayvan çalışmalan gebelik, embriyofetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkilere dair bulgular göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).
Gebelik ve emzirme döneminde EZETEC ile bir statinİn birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz, bölüm 4.3); lütfen statinin Kısa Ürün Bilgisine bakımz.

Laktasyon dönemi:

EZETEC emzirme döneminde kullanılmamalıdır. Sıçanlarda yapılan çalışmalar ezetimibin anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Ezetİmİbin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Üreme yeteneği (fertilite)

Sıçanlarda ezetimib ile yapılan bir oral (gavaj) fertilite çalışmasında erkek ve dişi sıçanİEirda 1000 mg/kg dozlarda (EAAo-24sa temel alınarak insanın maruz kaldığı 10 mg dozun yaklaşık 7 katı) üreme toksisİtesi kanıtı gözlemlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kuUanımı üzerindeki etkiler

Ezetimibin araç ve makine kullanımına etkisi üzerine yapılmış çalışma yoktur. Ancak ezetimib ile araç ve makine kullanırken baş dönmesi rapor edilmiştir. Bu yüzden dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkilerKlinik çalışmalar
112 haftaya kadar devam eden klinik çalışmalarda günde 10 mg ezetimib tek başına 2396 hastaya, bir statin ile birlikte 11.308 hastaya veya fenofibrat ile birlikte 185 hastaya uygulanmıştır. İstenmeyen reaksiyonlar genellikle hafif ve geçiciydi. Ezetimib ile bildirilen istenmeyen olaylann genel insidansı plaseboyla bildirilen ile benzerdi, İstenmeyen olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı da ezetimib ve plasebo için benzerdi.
Ezetimib tek başına veya bir statin ile birlikte uygulandığında:
Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar tek başına ezetimib alan hastalarda (n=2396) plaseboya (n=1159) veya bir statin ile birlikte ezetimib (n=l 1.308) alan hastalarda birlikte uygulanan statine (n=9361) göre daha yüksek insidansla bildirilmiştir:
Sıklıklar şöyle tanımlanır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000) ve çok seyrek (< 1/10,000)

Ezetimib tek başına uygulandığında

:

Araştınnalar:

Yaygın olmayan:

ALT ve/veya AST yükselmesi; kan CPK düzeyinde artış; gama-glutamil transferaz artışı; anormal karaciğer fonksiyon testi.

Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları:

Yaygın olmayan:

Öksürük

Gastrointestinal bozukluklar;

Yaygın:

Kann ağnsı, ishal, kannda şişkinlik

Yaygın olmayan:

Hazımsızlık, gastroözofageal reflü hastalığı, bulantı

Kas, iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan:

Eklem ağrısı, kas spazmlan, boyun ağnsı

Metabolizma ve beslenme bozuklukları;

Yaygın olmayan:

İştah azalması .

Vasküler bozukluklar:

Yaygın olmayan:

Sıcak basması, hipertansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama yerindeki durumlar:

Yaygın:

Yorgunluk

Yaygın olmayan:

Göğüs ağnsı, ağn

Ezetimib ve bir statin birlikte uygulandığında

:

Araştırmalar:

Yaygın:

ALT ve/veya AST yükselmesi

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın:Yaygın olmayan:

Parestezi

Gastrointestinal bozukluklar:

Yaygın olmayan:

Ağız kuruluğu, gastrit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan:

Kaşıntı, döküntü, ürtiker

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları:

Yaygın:

Kas ağnsı

Yaygın olmayan:

Sırt ağnsı, kas güçsüzlüğü, uzuvlarda ağn

Genel bozukluklar ve uygulama yerindeki durumlar:

Yaygın olmayan:

Bitkinlik, periferik ödem

Ezetimib ve fenofıbrat birlikte uygulandığında

:

Gastrointestinal bozukluklar:

Yaygın:

Kann ağrısı
Çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü klinik bir çalışma, kanşık hiperlİpidemili hastalarda yapılmıştır. 625 hasta 12 haftaya kadar tedavi edilirken 576 hasta 1 yıla kadar tedavi görmüştür. Bu çalışmada 172 hasta ezetimib ve fenofıbrat ile aldıklan tedaviyi 12 haftada tamamlamışlar ve 230 hasta ezetimib ve fenofıbratla aldıklan tedaviyi (109 hasta tedavinin ilk 12 haftasında sadece ezetimib almıştır) 1 yılda tamamlamıştır. Bu çalışma tedavi gurupları arasındaki sık görülmeyen durumları karşılaştırmak üzere tasarlanmamıştır. Serum transaminazlanndaki klinik olarak önemli (normalin 3 katından fazla, ardışık) yükselmelerin insidansı (%95 GA) fenofıbrat monoterapisi ve ezetimib ile birlikte fenofıbrat tedavisinde %4.5 (1.9, 8.8) ve %2.7 (1.2, 5.4)'tür. Kolesistektomi için karşılık gelen insidansı, fenofıbrat monoterapisi için ve ezetimib ile birlikte fenofibrat için sırasıyla %0.6 (0.0, 3.1) ve %1.7 (0.6,
4.0)'dir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Pedivatrik f 10-17 yas arası) Hastalar

Heterozigot ailevi hİperkolesterolemili adolesan (10—17 yaş arası) hastalarda (n=248) yürütülen bir çalışmada ALT ve/veya AST'de (normalin 3 katı ve fazlası, ardışık) yükselmeler ezetimib/simvastatin alan hastalann %3'ünde (4 hasta) ve simvastatin monoterapi grubundaki hastalann %2'sinde (2 hasta) gözlenmiştir; CPK de (normalin 10 katı ve fazlası) yükselme için rakamlar sırasıyla %2 (2 hasta) ve %0'dı. Hiçbir miyopati vakası bildirilmemiştir.
Bu çalışma seyrek istenmeyen ilaç reaksiyonlan karşılaştınlacak şekilde tasarlanmamıştır.

Laboratuvar değerleri

Kontrollü klinik monoterapi çalışmalannda serum transaminazlanndaki (ALT ve/veya AST >X3 ULN) klinik olarak önemli yükselmelerin insidansı ezetimib (%0.5) ile plasebo (%0.3) arasında benzerdir. Birlikte uygulama çalışmalarında statinle birlikte ezetimib uygulanan hastalarda insidans %1.3 iken sadece statinle tedavi edilen hastalarda insidans %0.4'tür. Bu yükselişler genellikle asemptomatik, kolestazla ilişkisi olmayan ve tedavinin sona erdirilmesiyle veya tedavinin devamında son bulan etkilerdir.
Klinik çalışmalarda CPK>10 X ULN tek başına ezetimib uygulanan 1674 hastanın 4'ünde (%0.2) rapor edilmesine karşın plasebo uygulanan 786 hastanın Tinde (%0.1) ve ezetimib ile birlikte statin uygulanan 917 hastanın Finde (%0.1) ve yalnızca statin uygulanan 929 hastanın 4'ünde (%0.4) rapor edilmiştir. İlgili kontrol kolu (plasebo veya yalmz statin) ile
Çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü klinik bir çalışma, kanşık hİperlipidemili hastalarda yapılmıştır. 625 hasta 12 haftaya kadar tedavi edilirken 576 hasta 1 yıla kadar tedavi görmüştür. Bu çalışmada 172 hasta ezetimib ve fenofıbrat ile aldıkları tedaviyi 12 haftada tamamlamışlar ve 230 hasta ezetimib ve fenofıbratla aldıklan tedaviyi (109 hasta tedavinin ilk 12 haftasında sadece ezetimib almıştır) 1 yılda tamamlamıştır. Bu çalışma tedavi gurupları arasındaki sık görülmeyen dunımlan karşılaştırmak üzere tasarlanmamıştır. Serum transaminazlanndaki klinik olarak önemli (normalin 3 katından fazla, ardışık) yükselmelerin insidansı (%95 GA) fenofıbrat monoterapisi ve ezetimib ile birlikte fenofibrat tedavisinde %4.5 (1.9, 8.8) ve %2.7 (1.2, 5.4)'tür. Kolesistektomi için karşılık gelen insidansı, fenofibrat monoterapisi İçin ve ezetimib ile birlikte fenofibrat için sırasıyla %0.6 (0.0, 3.1) ve %1.7 (0.6,
4.0)'dir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Pedivatrik (10-17 yaş arası) Hastalar

Heterozigot ailevi hiperkolesterolemili adolesan (10-17 yaş arası) hastalarda (n=248) yürütülen bir çalışmada ALT ve/veya AST'de (normalin 3 katı ve fazlası, ardışık) yükselmeler ezetimib/simvastatin alan hastaların %3'ünde (4 hasta) ve simvastatin monoterapi grubundaki hastalann %2'sinde (2 hasta) gözlenmiştir; CPK'de (normalin 10 katı ve fazlası) yükselme için rakamlar sırasıyla %2 (2 hasta) ve %0'dı. Hiçbir miyopati vakası bildirilmemiştir.
Bu çalışma seyrek istenmeyen ilaç reaksiyonlan karşılaştınlacak şekilde tasarlanmamıştır.

Laboratuvar değerleri

Kontrollü klinik monoterapi çalışmalannda serum transaminazlanndaki (ALT ve/veya AST >X3 ULN) klinik olarak önemli yükselmelerin insidansı ezetimib (%0,5) ile plasebo (%0.3) arasında benzerdir. Birlikte uygulama çalışmalannda statinle birlikte ezetimib uygulanan hastalarda insİdans %1.3 iken sadece statinle tedavi edilen hastalarda İnsidans %ü.4'tür. Bu yükselişler genellikle asemptomatik, kolestazla ilişkisi olmayan ve tedavinin sona erdirilmesiyle veya tedavinin devamında son bulan etkilerdir.
Klinik çalışmalarda CPK>1Ü X ULN tek başına ezetimib uygulanan 1674 hastamn 4'ünde (%0.2) rapor edilmesine karşın plasebo uygulanan 786 hastanın l'inde (%ü.l) ve ezetimib ile birlikte statin uygulanan 917 hastanın Tinde (%0.1) ve yalnızca statin uygulanan 929 hastamn 4'ünde (%0,4) rapor edilmiştir. İlgili kontrol kolu (plasebo veya yalnız statin) ile karşılaştınldığında ezetimib ile ilişkili miyopati ve rabdomiyolizde artış gözlemlenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası deneyim

Aşağıdaki istenmeyen etkiler pazarlama sonrası deneyimde rapor edilmiştir. Bu istenmeyen etkiler rast gele raporlardan elde edildiği için gerçek sıklıklan bilinmemekte ve tahmin edilememektedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları;Sinir sistemi hastalıkları:Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları:Gastrointestinal bozukluklar:

Pankreatit, kabızlık.

Deri ve deri altı doku hastahklan:

Eritema multiforme

Kas, iskelet ve bağ dokusu hastalıkları:Genel bozukluklar ve uygulama yerindeki durumlar:

Asteni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Döküntü, ürtiker, anaflaksi ve anjiyoödem dahil aşın duyarlılık

Hepato-biUyer hastalıklar:Psikiyatrik hastalıkları:

Depresyon

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda günde 50 mg ezetimibin 15 sağlıklı bireye 14 güne kadar uygulanması veya günde 40 mg ezetimibin primer hiperkolesterolemili 18 hastaya 56 güne kadar uygulanması genel olarak iyi tolere edilmiştir. Hayvanlarda: sıçanlarda ve farelerde ezetimibin tekli oral 5000 mg/kg dozlan ve 3000 mg/kg dozlanndan sonra toksisite gözlenmemiştir.
Ezetimib ile çok az sayıda doz aşımı olgusu bildirilmiştir; bunlann çoğu istenmeyen olaylar ile ilişkili olmamıştır. Bildirilen istenmeyen olaylar ciddi değildir. Doz aşımı halinde, semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.L Farmakodinamik özellikler

Farmasötik grubu: Diğer lipid düşürücü ajanlar ATC kodu:C10A X09

Etki mekanizması

EZETEC kolesterol ve ilişkili bitki sterollerinin bar saktan emilimini seçici olarak inhibe eden yeni bir lipid düşürücü bileşik sınıfına mensuptur.
Ezetimib diğer kolesterol düşürücü ilaçlardan (HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, safra asidi sekestranlan [reçineler], fibrik asit türevleri ve bitki stenolleri) farklı bir etki mekanizmasına sahiptir, Ezetimibin moleküler hedefinin sterol taşıyıcısı Niemann- Pick C1-benzeri 1 (NPCILl) molekülü olduğu gösterilmiştir; NPCILl kolesterol ve fitosterollerin barsaktan uptake'inde rol oynar.
Ezetimib ince barsağın fırçamsı kenanna lokalize olur ve kolesterol emilimini inhibe ederek karaciğere giden barsak kolesterolünü azaltır; statinler ise karaciğerde kolesterol sentezini azaltır. Birlikte bu iki mekanizma komplementer kolesterol azaltımı sağlar. Hİperkolesterolemili 18 hastada yapılan 2 haftalık klinik bir çalışmada EZETEC barsaktan kolesterol emilimini plaseboya göre %54 inhibe etmiştir.
Ezetimibin kolesterol emilimini inhibe etmede seçiciliğini belirlemek amacıyla bir dİzi klinik öncesi çalışma yapılmıştır. Ezetimib, [''*C]-kolesterol emilimini inhibe ederken trigliseridler, yağ asitleri, safra asitleri, progesteron, etinil östradiol veya yağda çözünen vitaminlerin (A ve D) emilimi üzerinde hiçbir etkİ göstermemiştir.
Epidemiyolojik çalışmalar kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin total-K ve LDL-K düzeyiyle doğru orantılı ve HDL-K düzeyiyle ters orantılı şekilde değiştiğini ortaya koymuştur. EZETEC'in kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerinde yararlı etkisi henüz gösterilmemiştir. .

Klinik Çalışmalar

Kontrollü klinik çalışmalarda, monoterapi şeklinde veya bir statin ile birlikte uygulanan ezetimib hiperkolesterolemili hastalarda total kolesterol (total-K), düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K), apolipoprotein B (Apo B) ve trigliseridleri (TG) anlamlı olarak düşürmüş ve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolü (HDL-K) yükseltmiştir.

Primer Hiperkolesterolemi

Sekiz haftalık çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada, statin monoterapisi alan ve Ulusal Kolesterol Eğitim Programının (NCEP) LDL-K hedefinde olmayan (başlangıç özelliklerine bağlı olarak 2.6 - 4.1 mmol/1 [100 - 160 mg/dl]) 769 hiperkolesterolemili hasta devam eden statin tedavisine ek olarak ezetimib 10 mg veya plasebo almak üzere randomize edildiler.
Başlangıçta LDL-K hedefinde olmayan, statin tedavisi alan hastalarda (~%82), ezetimibe randomize edilenlerde çalışmanın son noktasında LDL-K hedefine ulaşanların oranı plaseboya randomize edilenlere göre anlamlı olarak daha yüksekti (sırasıyla %72 ve %19). LDL-K azaltımlan birbirinden anlamlı olarak farklıydı (ezetimib için %25, plasebo için %4). Aynca, devam eden statin tedavisine eklenen ezetimib total-K, Apo B, TG'yi plaseboya göre anlamlı olarak düşürürken HDL-K'yı yükseltmiştir. Statin tedavisine eklenen ezetimib veya plasebo medyan C-reaktif proteini başlangıca göre sırasıyla %10 ve %0 azaltmıştır.
Primer hiperkolesterolemili 1719 hastada yürütülen iki çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü, 12 haftalık çalışmada ezetimib 10 mg, total-K (%13), LDL-K (%19), Apo B (%14) ve TG'yi (%8) plaseboya göre anlamlı olarak düşürmüş ve HDL-K'yı yükseltmiştir (%3). Aynca, ezetimib yağda eriyen vitaminlerin (A, D ve E) plazma konsantrasyonları ve protrombİn zamanı üzerinde hiçbir etki göstermemiş ve diğer lipid düşürücü ajanlar gibi adrenokortikal steroid hormon üretimini bozmamıştır.
Çok-merkezli, çift-kör, kontrollü bir klinik çalışmada (ENHANCE), heterozigot ailevi hiperkolesterolemili 720 hasta 2 yıl süreyle ezetimib 10 mg İle simvastatin 80 mg kombinasyonu (n = 357) veya sadece simvastatin 80 mg (n = 363) almak üzere randomize edilmiştir. Çalışmanın birincil amacı ezetimib/simvastatin kombinasyon tedavisinin karotid arter intİma-media kalınlığı (İMK) üzerindeki etkisini simvastatin monoterapi siyle karşılaştırmaktı. Bu dolaylı markerin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi henüz gösterilmemiştir.
Birincil son nokta olan altı karotid segmentinin tümünde ortalama İMK değişimi B-mod ultrasonla ölçüldüğünde iki tedavi grubu arasmda anlamlı olarak farklı bulunmamıştır (p=0.29). Ezetimib 10 mg ile simvastatin 80 mg kombinasyonu veya tek başma simvastatin 80 mg ile intima-media kalınlığı çalışmanın 2 yılında sırasıyla 0.0111 mm ve 0.0058 mm artmıştır (başlangıçtaki ortalama karotid İMK sırasıyla 0.68 mm ve 0.69 mm).
Ezetimib 10 mg ile simvastatin 80 mg kombinasyonu LDL-K, total-C, Apo B ve TG'yi simvastatin 80 mg'ye göre anlamlı olarak daha fazla düşürmüştür. HDL-K'de yüzde artış iki tedavi grubunda benzerdi. Ezetimib 10 mg ile simvastatin 80 mg kombinasyonu için bildirilen istenmeyen olaylar onun bilinen güvenilirlik profiliyle uyumludur.

Pedivatrik hastalarda yürütülen klinik çalışmalar

Çok-merkezli, çift-kör, kontrollü bir çalışmada, başlangıçtaki LDL-K düzeyleri 4.1 ile 10.4 mmol/1 arasında olan, heterozigot ailevi hiperkolesterolemili (HeFH) 10-17 yaş arası (ortalama yaş 14.2) 142 erkek (Taımer evresi II ve üzeri) ve menarş sonrası 106 kız 6 hafta boyunca ezetimib 10 mg ile birlikte simvastatin (10, 20 veya 40 mg) ya da tek başma simvastatin (10, 20 veya 40 mg); sonraki 27 haftada ezetimib ile birlikte 40 mg simvastatin veya tek başına 40 mg simvastatin ve sonraki 20 hafta boyunca açık etiketli olarak birlikte uygulanan ezetimib ve simvastatin (10 mg, 20 mg veya 40 mg) tedavisine randomize edilmiştir.
Altıncı haftada, ezetimib ile birlikte simvastatin uygulanması (tüm dozlar) total-K (%38'e karşı %26), LDL-K (%49'a karşı %34), Apo B (%39'a karşı %27) ve non-HDL-K'yi (%47'ye karşı %33) tek başına simvastatine (tüm dozlar) göre anlamlı olarak düşürmüştür, İki tedavi grubunda TG ve HDL-K sonuçlan benzerdi (-%17'ye karşı -%12 ve + %7'ye karşı +%6). 33. haftadaki sonuçlar 6. haftadakilerle benzerdi ve NCEP AAP'nin ideal LDL-K hedefine (< 2.8 mmol/L [110 mg/dL]) ulaşanlann sayısı ezetimib ile 40 mg simvastatin alan (%62) hastalarda 40 mg simvastatin (%25) alanlara kıyasla anlamlı olarak daha fazlaydı. Açık etiketli fazın sonu olan 53. haftada lipid parametreleri üzerindeki etkiler korunmuştu.
Günde 40 mg'dan yüksek simvastatin dozlanyla birlikte uygulanan EZETEC'İn güvenlilik ve etkililiği 10-17 yaş arası pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır. 17 yaşından küçük hastalarda
EZETEC ile uzun süreli tedavinin erişkin çağda morbidite ve mortaliteyi azaltmadaki etkililiği incelenmemiştir.

Homozigot ailevi hiperkoiesteroiemi (HoFH)

Çift-kör, randomize, 12 haftalık bir çalışma klinik ve/veya genotipik HoFH tanısı koyulmuş, eş zamanlı LDL afereziyle birlikte veya aferez olmaksızın atorvastatin veya simvastatin (40 mg) alan 50 hastayı incelemiştir. Atorvastatin (40 veya 80 mg) veya simvastatin (40 veya 80 mg) ile birlikte uygulanan ezetimib LDL-K'yı simvastatin veya atorvastatin monoterapi dozunun 40 mg'den 80 mg'ye yükseltilmesine göre %15 oranında anlamlı olarak düşürmüş ttir.

Homozigot sitosteroiemi (Fitosterolemi)

Çift-kör, plasebo-kontrollü, 8 haftalık bir çalışmada homozigot sitosterolemili 37 hasta ezetimib 10 mg (n=30) veya plasebo (n=7) almak üzere randomize edilmiştir. Bazı hastalar başka tedaviler alıyorlardı (öm. statinler, reçineler). Ezetimib iki önemli bitki sterolünü (sitosterol ve kampesterol) başlangıca göre sırasıyla % 21 ve % 24 oranında azalttı. Bu popülasyonda sitosterol düşürümünün morbidite ve mortalite üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

Aort stenozu

Aort Stenozunda Simvastatin ve Ezetimib (SEAS) çalışması, Doppler ile ölçülen 2.5 - 4.0 m/s aralığında aort pik akış hızıyla belgelenen asemptomatik aort stenozu (AS) olan 1873 hastada ortalama 4.4 yıl yürütülen çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmaydı. Çalışmaya sadece, statin tedavisinin aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini azaltmak amacıyla gerekli olduğu düşünülmeyen hastalar dahil edilmiştir. Hastalar plasebo veya ezetimib 10 mg ile birlikte uygulanan simvastatin 40 mg/gün tedavisi almak üzere randomize edilmiştir.
Birincil son nokta kardiyovasküler ölüm, aort kapağı değiştirme (AVR) cerrahisi, AS'nin ilerlemesine bağlı konjestif kalp yetmezliği (KKY), ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, koroner arter bypass graftı (CABG), perkutan koroner girişim (PCI), kararsız angina nedeniyle hospitalizasyon ve hemorajik olmayan inmeyi İçeren majör kardiyovasküler olayların bir bileşimiydi. Önemli ikincil son noktalar, birincil son nokta olay kategorilerinin alt kümelerinin bileşimleriydi.
Plaseboya kıyasla, ezetimib/simvastatin 10/40 mg majör kardiyovasküler olaylann riskini anlamlı olarak azaltmamıştır. Birincil sonuç ezetimib / simvastatin grubunda 333 hastada (%35.3) ve plasebo grubunda 355 hastada (%28.3) görülmüştür (ezetimib / simvastatin grubunda risk oranı (HR), 0.96; %95 güven aralığı, 0.83 - 1.12; p = 0.59). Aort kapağı değişimi ezetimib / simvastatin grubunda 267 hastada (%28.3) ve plasebo grubunda 278 hastada (%29.9) yapılmıştır (tehlike oranı, 1.00; %95 GA, 0.84 - 1.18; p - 0.97). Ezetimib / simvastatin grubunda iskemik kardiyovasküler olaylar (n=148) plasebo grubuna kıyasla (n=187) daha az hastada görülmüştür (tehlike oranı, 0.78; %95 GA, 0.63 - 0.97; p = 0.02); bunun ana nedeni, koroner arter bypass graftı yapılan hasta sayısının daha az olmasıydı.
Ezetimib / simvastatin grubunda kanser daha sıklıkla görülmüştür (105'e karşı 70, p=0.01). Bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir. Ezetimib / simvastatin ile devam eden iki büyük, uzun süreli çalışmanın ara dönem sonuçlannın incelendiği bir meta-analizde (aktif tedavi alanlar n=10,319; tedavi edilen 10,298 kontrol; hasta-yıl = aktif tedavi alan 18,246, tedavi edilen 18,255 kontrol) kanser insidans oranında bir artış s