KISA URUN BILGILERI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DOZYL EASY 5 mg ağızda dağılan tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Donepezil hidroklorür 5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 131.25 mg/tablet
Monosodyum sitrat anhidr 7.5 mg/tablet
Aspartam 5.0 mg/tablet
Kroskarmelloz sodyum 7.5 mg/tablet
Poİakrilin potasyum 20 mg/tablet
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakımz.

3. FARMASÖTİK FORM

Ağızda dağılan tablet.
Yuvarlak tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DOZYL EASY ağızda dağılan tablet, hafif ve orta şiddette Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir.
Bu endikasyonda kullanımına dair Özel uyan ve önlemler için, 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri bölümüne bakınız.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Y etişkinİer/Y aşlılar

Tedaviye günde tek doz 5 mg ile başlamr. Tedaviye verilecek en erken klinik yamtlann alınması ve donepezil hidroklorürün kararlı durum konsantrasyonlanna ulaşabilmesi için 5 mg/gün'lük doza en az bir ay süreyle devam edilmelidir. Bir ay süreyle günde 5 mg dozun sağladığı klinik cevabın değerlendirilmesi ile DOZYL EASY'nin dozu, günde tek doz 10 mg'a yükseltilebilir. Önerilen en yüksek günlük doz 10 mg'dır. 10 mg/gün'ün üstündeki dozlar klinik çalışmalarda incelenmemiştir.
Tedaviye ara verilmesi durumunda DOZYL EASY'nin yararlı etkilerinde tedrici bir azalma görülür. Tedavinin aniden kesilmesinden sonra görülen herhangi bir "rebound" etki veya geri çekilme etkisi ile karşılaşılmamıştır.

Uygulama şekli;

DOZYL EASY oral olarak, günde tek doz ve gece yatmadan hemen önce alınmalıdır. Tablet dil üzerine yerleştirilmeli, erimesi beklenmeli ve daha sonra hastanın tercihine göre bir miktar su ile veya susuz yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :

Böbrek yetmezliği;

Donepezil hidroklorürün klerensi böbrek bozukluğu durumundan etkilenmediğinden, bu hastalara benzer bir doz programı uygulanabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde ilaca olası maruziyet artışı nedeniyle, bireysel tolerabiliteye göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Stabil alkolik sirozu olan 10 hastamn yer aldığı bir çalışmada DOZYL EASY'nin klerensi, yaş ve cinsiyet yönünden eşlenmiş 10 sağlıklı bireyinkine göre %20 azalmıştır.

Pediyatrik popûlasyon:

Donepezil hidroklorürün çocuklardaki etkililik ve güvenliliği ortaya konulmadığından, çocuklarda kullamiması önerilmemektedir.

Geriyatrik popûlasyon;

Aslen DOZYL EASY'nin farmakokinetiğinin yaş ile olan ilişkisini incelemek amacıyla bir çalışma yapılmamıştır. Ancak ilacın tedavi süresince Alzheimer'lı yaşlı hastalarda takip edilen ortalama plazma konsantrasyonlan genç sağlıklı gönüllülerde görülen ile karşılaştınlabilir durumdadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

DOZYL EASY; donepezil hidroklorür, piperidin türevleri veya bu preparatın bileşiminde bulunan herhangi bir maddeye karşı aşın duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4.Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Tedavi, Alzheimer tipi demans tanışım koymakta ve hastalığı tedavi etmekte deneyimli olan bir doktor tarafından başlatılmalı ve yönlendirilmelidir. Tam, kabul edilen yönergelere(ömek; DSM IV, ICD 10) göre konulmalıdır. Donepezil tedavisi, sadece hastanın ilaç alimim düzenli kontrol edebilecek sorumlu bir kişi (hasta yakım, bakıcı v.b.) olduğu zaman başlatılmalıdır. Hasta ilaçtan terapötik fayda sağladığı müddetçe, tedavi, devam etmelidir. Bu sebeple, donepezilin klinik avantaj lan belli sürelerle tekrar değerlendirilmelidir. Terapötik etkinin varlığına dair kamt kalmadığı zaman ilacın kesilmesine karar verilmelidir. Kişilerin donepezile verecekleri yanıt önceden tahmin edilemez.
DOZYL EASY'nin diğer demans tipleri ve diğer hafıza bozukluklan (öm. Amnestik Hafif Kognitif Bozukluk) olan hastalarda kullammı araştırma aşamasındadır.

Anestezi:

Bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil hidroklorürün, anestezi sırasındaki süksinilkolin tipi kas gevşemesini artırabilir.

Kardiyovasküler durumlar:

Kolinesteraz inhibitörleri farmakolojik etkileri nedeniyle kalp atışı üzerinde vagotonik etkiler (bradikardi gibi) oluşturabilir. Bu etkinin görülme potansiyeli "hasta sinüs sendromu'*, sinoatrial veya atriyoventriküler blok gibi diğer supraventriküler kardiyak iletim bozukluğu durumlan bulunan hastalar için özellikle önemli olabilir.
Senkop ve konvülsiyonlara ait raporlar mevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüs duraksaması üzerinde düşünülmelidir.

Gastrointestinal durumlar:

Kolinomimetikler gastrik asit üretimini yükseltebilir. Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAÜ) alanlar gibi ülser gelişme riski yüksek olan hastalar belirtileri bakımmdan yakmdan takip edilmelidir. Bununla birlikte donepezil hidroklorürün plasebo ile karşılaştınIdığı klinik çalışmalarda, peptik ülser veya gastrointestinal kanama insidansında hiçbir artış gösterilmemiştir.

Genitoüriner sistem:

Donepezil hidroklorürün klinik çalışmalannda gözlemlenmemekle beraber, kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.

Santral sinir sistemi: Nöbetler:

Kolinomimetiklerin jeneralize konvülsiyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklanna inamimaktadır. Ancak, nöbetler Alzheimer hastalığımn göstergesi de olabilir. Kolinomimetiklerin ekstrapiramidal belirtileti indükleme veya artırma potansiyeli vardır.

Pulmoner sistem:

Kolinomimetik etkilerine bağlı olarak, kolinesteraz inhibitörleri astım veya obstruktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır, Donepezil hidroklorürün, diğer asetilkolinesteraz (AchE) inhibitörleri ile, kolineıjik sistem agonist veya antagonistleri ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Vasküler demans klinik araştırmalarında mortalite:

Yüksek ihtimalli veya olası vasküler demans (VaD) için NINDS-AIREN kriterlerini sağlayan bireylerin incelendiği 6 ay süreli 3 klinik çalışma yürütülmüştür. NINDS-AIREN kriterleri, demansı tamamen vasküler sebeplerden kaynaklanan hastalan belirlemek ve Alzheimer hastalığı olan hastalan çalışmanın dışında bırakmak üzere tasarlanmıştır.
Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranlan verileri birleştirildiğinde donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oram (%1,7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortalite oranından (%1,1) yüksektir. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenin çeşitli vasküler kaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıklan olan yaşlı populasyon için beklenen bir sonuçtur.
Ölümcül olan

ya

da olmayan vasküler olaylann analizi, donepezil hidroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında bir fark göstermemiştir.
Alzheimer hastalığı çalışmalan birleştirildiğinde (n=4146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalanyla birleştirildiğinde (n=6888) plasebo grubundaki mortalite sıklığımn rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalite sıklığım aştığı görülmüştür.
DOZYL EASY laktoz içerdiğinden; nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği, ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamalan gerekir.
Bu ürün 7.5 mg/tablet kroskarmelloz sodyum ve 7.5 mg/tablet monosodyum sitrat anhidr içermektedir bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulımdurulmalıdır.
Her bir ağızda dağılan tablet 20 mg polakrilin potasyum içermektedir bu durum, böbrek fonksiyonlannda azalma olan hastalar ya da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
Ürünün bileşiminde aspartam bulunmakta olup fenilalanin için bir kaynak içermektedir. Fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Donepezil hidroklorür ile diğer kolinesretaz inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımından kaçımlmalıdır.
Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri insanda teofilin, varfarin, simetidin, digoksin tiyoridazin, risperidon ve sertralinin metabolizmasım inhibe etmez..Donepezil hidroklorür, birlikte alındığı digoksin, simetidin, tiyoridazin, risperidon ve sertralinle eş zamanlı kullanılmasından etkilenmemektedir,
L-Dopa/karbidopa ile optimum tedaviyi alan Parkinsonlu hastalarda yapılan bir çalışmada, 21 gün süresince donepezil hidroklorür uygulanması L-Dopa veya karbidopa kan seviyelerinde hiçbir etki oluşturmamıştu*. Bu çalışmada motor aktivitede hiçbir etki görülmemiştir.

in vitrovitro

ilaç etkileşim çalışmalan, CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ve CYP2D6 inhibitörü olan kinidinin, donepezil metabolizmasını inhibe ettiğini gösterir. Bu sebeple, bu ve diğer CYP3A4 inhibhörleri (itrakonazol ve eritromisin gibi) ve CYP2D6 inhibitörleri (fluoksetin gibi) donepezil metabolizmasım inhibe edebilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, ketokonazol, ortalama donepezil konsantrasyonlanm % 30 oramnda artırmıştır. Bu yükselmeler, ketokonazolün CYP3A4 sistemini paylaşan diğer ajanlar üzerinde oluşturduğu artıştan daha azdır ve klinik olarak bir ilgi olması muhtemel değidir. Donepezil verilmesi ketokonazolün farmakokinetiği üzerine bir etki yapmamıştır.
Rifampisin, fenitoin, karbamazepin ve alkol gibi enzim indükleyiciler, donepezil seviyelerini düşürebilir. İnhibe etme veya indükleme etkisinin önemi bilinmediğinden, bu tür ilaç kombinasyonlan dikkatle kullanılmalıdır. Donepezil hidroklorür antikolineıjik aktiviteye sahip ilaçlarla etkileşme potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, süksinilkolin, diğer nöromusküler kavşağı bloke edici ajanlar ya da kolineıjik agonistler veya kardiyak iletim üzerine etkileri olan beta-bloker ajanlar gibi ilaçlarla eşzamanlı tedavilerde sineıjistik aktivite potansiyeli de bulunmaktadır.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

HamUe kadınlarda yapılmış yeterli ve tam kontrollü çalışma mevcut değildir. Donepezil kesin olarak gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

İnsanlara verilen dozun yaklaşık 80 katım bulan dozlarla hamile sıçanlar ve yine insan dozunun yaklaşık 50 katını bulan dozlarla hamile tavşanlar üzerinde yapılan teratojenite çalışmalannda, herhangi bir teratojenik potansiyele dair hiçbir kamt ortaya çıkmamıştır Ancak, bir çalışmada gebeliğin 17. gününden doğumdan sonraki 20. güne kadar geçen sürede, insan dozunun yaklaşık 50 katı ilaç uygulanan hamile sıçanlarda, ölü doğumlarda bir artış ve doğumdan sonraki 4 gün içerisinde yaşayan yavrulann sayısında bir azalma olmuştur. Bir sonraki testte daha düşük doz kullamimış (insan dozunun yaklaşık 15 katı) ve hiçbir etki gözlenmemiştir.

Laktasyon dönemi

Donepezil hidroklorürün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemekte olup emziren kadınlarda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Donepezil, emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Donepezil hidroklorürün sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alzheimer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak, donepezil özellikle başlangıçta veya doz arttmmı esnasında yorgunluk, sersemlik ve kas kramplan yapabilir Tedaviyi uygulayan hekim, donepezil tedavisi alan hastalann araç veya kompleks makine kullanma kabiliyetini, düzenli olarak değerlendirmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

En sık görülen istenmeyen etkiler diyare, kas kramplan, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.
Aşağıda DOZYL EASY kullanan tüm evrelerdeki Alzheimer hastalanmn istenmeyen etkilerle karşılaşma sıklığı belirtilmiştir.
Bir kereden fazla bildirilen vakalar aşağıda, görülme sıklığı ve sistem organ sımfına göre listelenmiştir: [Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)].

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın; Soğuk algınlığı

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik bozukluklar:

Yaygın: Halusinasyon**, ajitasyon* *, agresif davranışlar* *, anormal rüyalar

Sinir sistemi bozuklukları:

Yaygın: Senkop*, sersemlik hali, uykusuzluk
Yaygın olmayan: Nöbet*
Seyrek: Ekstrapiramidal semptomlar

Kardiyak bozukluklar:

Yaygın olmayan: Bradikardi
Seyrek: Sinoatrial blok, atrioventriküler blok

Gastrointestinal bozukluklar;

Çok yaygın: Diyare, bulantı
Yaygın: Kusma, abdominal rahatsızlık
Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastrik ve duodenal ülserler

Hepato-bllier bozukluklar:

Seyrek: Hepatiti de içeren karaciğer disfonksiyonu ***

Deri ve deri altı doku bozuklukları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik bozuklukları:

Yaygın: Kas kramplan

Böbrek ve üriner sistem bozuklukları:

Yaygın: Üriner inkontinans

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:

Çok yaygın: Baş ağrısı
Yaygın: Ağn, bitkinlik

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Serumdaki kas kreatin kinaz konsantrasyonlannda hafif yükselmeler

Yaralanma ve zehirlenme:

Yaygın: Kaza
* Hastalann senkop veya nöbet için incelenmesinde kalp bloğu veya sinüs ritminde uzun duraklama olasılığı düşünülmelidir, (bkz. Bölüm 4.4)
** Halusinasyon, ajitasyon ve agresif davramşlar ile ilgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.
**¦Açıklanamayan karaciğer disfonksiyonu durumunda DOZYL EASY tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.

4,9. Doz aşımı ve tedavisi

Hayvan çalışma verileri:
Fare, sıçan ve köpeklerde tek bir oral doz olarak alman donepezil hİdroklorürün tahmin edilen ortalama öldürücü dozu sırasıyla 45, 32 ve 15 mg/kg olup, bunlar insan için önerilen azami doz olan günde 10 mg'lık değerin sırasıyla yaklaşık 225, 160 ve 75 katıdır. Kolineıjik stimülasyonun dozla ilgili belirtileri hayvanlarda gözlemlenmiş olup, bunlara ani harekette azalma, yüzükoyun yatma pozisyonu, yürürken sendeleme, gözyaşı salgılama, klonik konvulsiyonlar, solunum zorluğu, tükürük salgılama, miyozis, fasikülasyon ve vücut yüzeyi sıcaklığında düşme dahildir.

Doz aşımının semptomları / Kolinerjik kriz

Kolinesteraz inhibitörleriyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma, tükürük salgılama, terleme, bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvulsiyonlarla karakterize kolineıjik krizle sonuçlanabilir. Kas zayıflamasınm artması bir ihtimal olup, solunum kaslanmn dahil olması halinde ölümle sonuçlanabilir.

Tedavi

Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün doz aşımında antidot olarak atropin (1 ila 2 mg'lık bir intravenöz başlangıç dozunu klinik cevaba bağlı olarak sonraki dozlar takip edebilir) gibi tersiyer (üçüncül) yapıdaki antikolineıjikler kullamlabilir. Glikopirolat gibi kuatemer (dördüncül) yapıdaki antikolineıjiklerle birlikte alındığında, diğer kolinomimetiklerle kan basıncı ve kalp atışında atipik cevaplar bildirilmiştir. Donepezil hidroklorürün ve/veya metabolitlerinin diyalizle (hemodiyaliz, periton diyalizi veya hemofiltrasyon) atılıp atılamayacağı bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kolinesteraz İnhibitörleri ATC kodu: N06DA02.
Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazm selektif ve geri dönüşlü (tersinir) bir inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak santral sinir sisteminin dışında bulunan bir enzim olan butirilkolinesteraza kıyasla, asetilkolinesterazm

in vitro

olarak 1000 kat daha güçlü bir inhibitörüdür.

Klinik çalışmalar

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı

Alzheimer tipi demanslı hastalann katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg veya 10 mg'lık donepezil hidroklorürün günde tek doz olarak alınması, dozu takiben yapılan ölçümlerde sırasıyla %63.6 ve %77.3'lük asetilkolinesteraz aktivitesinin (eritrosit membranlannda ölçülen) kararlı durum inhibisyonunu ortaya çıkarmıştır. Alyuvarlardaki AChE donepezil hidroklorür taralından inhibisyonu, ile kognitif fonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyen hassas bir ölçek olan ADAS-cog Ölçeğindeki değişimlere uyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezil hidroklorürün altta yatan nöropatolojinin seyrinde değişiklik yapma potansiyeli incelenmemiştir. Bu sebeple donepezil hidroklorürün hastalığın ilerleyişine bir etkisi olduğu düşünülemez.
Donepezilin Alzheimer tipi demans tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada (6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.
Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullamimıştır. ADAS cog hasta yakınından gelen bilgiler dahilinde klinisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ - global fonksiyon ölçer). Klinik Demans Ölçüm Skalasınm Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası (CDR -sosyal ortamdaki, evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).
Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar, tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir. Cevap: ADAS-Cog'da en az 4 puanlık gelişme,
CIBIC +'da kötüleşme olmaması,
Klinik Demans Ölçüm Skalasmm Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası'nda kötüleşme olmaması
Plasebo Grubu DOZYL EASY DOZYL EASY 5 mg Grubu lOmg Grubu
% Cevap
Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon N = 365 %10 % 18*

%21*

Değerlendirilen popülasyon
N = 352
%10

%18*

%

22**

*p<0.05 **p<0.01
DOZYL EASY tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastalann yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.

5.2. FarmakokİDetik özellikler

1. Emilim:4

saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonlan ve eğri altında kalan alan (EAA), dozla orantılı olarak artmaktadır. Yanlanma ömrü yaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınması kararlı duruma aşamalı olarak yaklaşılmasıyla sonuçlamr. Tedaviye başlandıktan sonra yaklaşık 2-3 hafta içinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Bir kere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, plazmadaki donepezil hidroklorür konsantrasyonları ve onunla ilgili farmakodinamik aktivite, gün içinde çok az değişme gösterir.
Donepezil hidroklorürün emilimi yiyeceklerden etkilenmemektedir.

2. Dağılım:

Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan 6-0-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilinmemektedir. Donepezil hidroklorürün muhtelif vücut dokulanna dağılıması kesin şekilde incelenmemiştir. Bımunla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan kütle dengesi incelemesinde ^''C - işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasından 240 saat sonra ilacın yaklaşık %28'i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinin vücutta 10 günden uzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir.
3.

Biyotransformasyoıı:

Donepezil hidroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 ve daha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tammlanmamış olan çok sayıda metabolite çevrilir. ^''C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'hk tek bir dozunun alıımiasının ardından, alınan dozun yüzde oramyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göre temel olarak, bozulmamış donepezil hidroklorür (%30), 6-O-desmetil donepezil (%11 -donepezil hidroklorür aktivitesine benzer aktivite gösteren tek metaboliti), donepezil-cis-N-oksid (%9), 5-O-desmetil donepezil (%7), 5-O-desmetil donepezil glukuronit konjugatı (%3) belirlenmiştir.

4. Eliminasyon:

Plazma yanlanma ömrü yaklaşık 70 saattir. Alman donepezil hidroklorür dozunun yaklaşık %57'si idrardan atılırken (%17'si değişmemiş donepezildir), %14,5'i dışkı ile atılmış olup, bu da biyotransformasyon ve idrarla itrahın esas atılım yollan olduğunu göstermektedir, Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi birinin enterohepatik dolaşıma girdiğini gösterecek bir kanıt bulunmamaktadır.

Özel gruplar:

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığmm donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonlan üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiği sağlıklı yaşlılarda, Alzheimer hastalannda veya vasküler demanslı hastalarda tam olarak incelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri, sağlıklı genç gönüllülerdekine yakındır.
Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezil kararlı durum konsantrasyonu artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, Cmax ortalamasında %39. (bakımz Bölüm

4.2

Pozoloji ve uygulama şekli).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel
Deney hayvanlan üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolineıjik stimülatör etkisi haricinde çok az etki yaptığım göstermiştir.
Mutajenite
Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksik değildir. Kromozomal değişim testlerinde,

in vitroin vivo/in vitro

UDS testlerinde hiçbir DNA haşan gözlenmemiştir.
Karsinojenite
Donepezil hidroklorür için CD-I farelerinde yapılan ve 180 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 1100 katı veya mg/m cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 90 katı) dozuna kadar ilaç verilen 88 haftalık bir karsinojenite çalışmasında, veya Sprague-Davvley sıçanlanna 30 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 180 katı veya mg/m cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 30 katı) dozuna kadar ilaç verilen 104 haftalık bir karsinojenite çalışmasında karsinojenik potansiyeli olabileceğine dair bir kamt elde edilmemiştir.
Doğurganlık
Donepezil hidroklorür, 10 mg/kg/gün (mg/m cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 8 katı) dozuna kadar olan dozlarda sıçanlarda doğurgarılık üzerinde, çiftleşme dönemi siklusunun hafifçe uzaması dışında hiçbir etki yapmamıştır. Donepezil hidroklorür sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etkili bulunmamıştır. Hamile sıçanlara 10 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda, ölü doğumlar ve yeni doğanın hayatta kalması üzerine hafif etkileri olmuştur (bkz. Bölüm 4.6 - Gebelik ve laktasyon).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polakrilin potas>xım Mikrokristalin selüloz Laktoz monohidrat Monosodyum sitrat anhidr Aspartam
Kroskarmeİioz sodyum Silika kolloidal anhidr Magnezyum stearat Hidroklorik asit Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 ^C'nin altmdaki oda sıcaklığında saklaymız.

6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği

Kutuda, Al/Al blister ambalajda, 14, 28 ve 84 tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullamimamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak / Sanyer / İSTANBUL 0212 366 84 00 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

247/17

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.12.2012 Ruhsat yenileme tarihi;

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ