KISA URUN BİLGİSİ
1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
DORO® 245 mg film kaplı tablet
2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Her film kaplı tablet, 300 mg tenofovir disoproksil fumarata eşdeğer 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak), veya 136 mg tenofovir içerir.
Yardımcı maddeler:
Her film kaplı tablet 153.33 mg laktoz monohidrat içerir.
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.
3.FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.
Açık mavi renkli badem şeklinde, film kaplı tabletlerdir.
4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Doro®, yetişkinlerde akut viral replikasyon kanıtı ve serum alanintransferaz (ALT) düzeylerinde yükselme veya histolojik olarak aktif hastalıkla birlikte kompanze karaciğer hastalığı olan, kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.
Bu endikasyon, kompanse karaciğer fonksiyonuna sahip HbeAg pozitif ve Hbe Ag negatif kronik hepatit B'si ve dekompanze karaciğer fonksiyonlu kronik hepatit B' si bulunan, nükleozid almamış ve nükleozid deneyimine sahip yetişkin hastalardaki histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik cevaplara dayanmaktadır.
Doro®, HFV-l ile enfekte olmuş 18 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.
Tenofovir'in faydasının gösteriminde, viral yükü yüksek (> 100,000 kopya/ml) hastalar dahil, daha önce tedavi görmemiş hastalardaki bir çalışmanın ve önceden antiretroviralle tedavi edilmiş, erken virolojik başarısızlık gözlenen (< 10, 000 kopya/ml, çoğu hastada <5,000 kopya/ml) hastalardaki düzenli tedaviye (genellikle üçlü tedavi) Tenofovir eklendiği çalışmalann sonuçları esas alınmaktadır.
Antiretroviral rejimin başarısız olduğu hastalar için yeni bir rejime karar verilirken, farklı tıbbi ürünlerle ilişkili mutasyonların biçimlerine ve hastaların tedavi hikayesine dikkat edilmelidir. Uygun olduğunda, direnç testi yapılmalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Tedavi, kronik hepatik B ve/veya HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.
istisnai durumlarda, yutmada zorluk çeken hastalarda, DORO® 245 mg film kaplı tablet en az 100 mİ su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritildikten sonra kullanılabilir.
Yetişkinler
Kronik hepatit B tedavisi veya HFV tedavisi için önerilen doz, günde bir kez yiyeceklerle beraber veya aç kamına alınan bir tablettir.
Kronik hepatit B: HbsAg kaybı veya HbsAg serokonversiyonu varsa, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi kesilebilir; diğer taraftan optimum tedavi süresi bilinmemektedir (bkz.
Bölüm 4.4).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:
Tenofovir, böbrek yoluyla atılır ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tenofovire maruziyet artar (bkz. Bölüm
4.4
ve 5.2). Klinik çalışmalardan elde edilen sınırh veriler, hafif böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak.) hastalarda günde bir kez tenofovir disoproksil fumarat uygulanmasını desteklemektedir. Kreatinin klerensi <50 ml/dak. olan tüm hastalarda, aşağıda ayrıntılarıyla belirtildiği gibi doz aralığı ayarlaması gerekmektedir.
Aşağıdaki, bu popülasyona yönelik doz aralığını ayarlama kılavuzları, hemodiyaliz gerektiren son safha böbrek hastalığı dahil değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunan HFV ve hepatit B virüsü ile enfekte olmamış hastalarda tek doz farmakokinetik verilerinin modellenmesine dayanmaktadır ve optimal olmayabilir. Dolayısıyla, bu hastalarda tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm
4.4).
| Kreatinin Klerensi (ml/dak)*
| Hemodiyaliz Hastalan
|
| 50-80
| 30-49
| 10-29
|
|
Önerilen Tenofovir Disoproksil 245 mg Doz Aralığı
| Her 24 saatte bir tablet (ayarlama gerekmez)
| Her 48 saatte bir tablet
| Her 72-96 saatte bir tablet
| Hemodiyaliz seansınm tamamlanmasından sonra her 7 günde bir tablet**
|
*İdeal vücut ağırlığı kullanılarak hesaplanmıştır.
**Genel olarak, her biri yaklaşık
4
saat süren haftada üç hemodiyaliz seansı olduğu varsayılarak veya kümülatif 12 saatlik hemodiyaliz sonrasında haftada bir doz.
Kreatinin klerensi 10 ml/dak.'dan daha az olan, hemodiyalize girmeyen hastalar için hiçbir doz önerisi oluştunılamanuştır.
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak ilgili farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek duyulmaz (bkz. Bölüm 5.2).
DORO®, HIV ko-enfeksiyonu olan veya olmayan kronik hepatit B'li hastalarda kesilirse, hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm
4.4).
Çocuklarda ve 18 yaşma kadar olan gençlerde:
18 yaşın altındaki hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın etkinlik ve güvenilirliği tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm
4.4).
18 yaşın altındaki hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın
etkinlik ve güvenilirliğini gösteren başka veriler elde edilene kadar, DORO®, çocuklarda veya 18 yaşına kadar olan gençlerde kullanılmannalıdır.
Yaşlılar:
65 yaşın üzerindeki hastalar için üzerinde doz önerilerinde bulunulacak herhangi bir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4).
4.3. Kontrendikasyonlar
DORO , içerdiği etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (bkz.
HİV-l ve hepatit B'nin ko-enfeksiyonu).
DORO®, tenofovir disoproksil fumarat (Truvada) içeren başka herhangi bir ilaçla birlikte alınmamalıdır.
Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil (Hepsera) ile beraber uygulanmamalıdır.
Tenofovir disoproksil fumarat, 18 yaşın altındaki hastalarda incelenmemiştir.
Böbrek fonksiyonu:
Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, yüksek kreatinin, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).
Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) ilk yılda her dört haftada bir ve ardından her üç ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkat edilmelidir.
Günlük dozlarda tenofovir disoproksil fumarat alan, orta veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak), tenofovire maruziyet artabilir ve bu hastalarda doz aralığı ayarlaması gerekir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin güvenilirliği ve etkinliği orta veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda belirlenmemiştir ve dolayısıyla tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin olası faydası olası renal toksisite riskine karşı değerlendirilmelidir. Önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda, uzun doz aralıklı tenofovir disoproksil fumarat tedavisine başlandıktan sonra, böbrek fonsiyonlarında kötüleşme gibi toksisite belirtilerine ek olarak viral yük değişimleri de dikkatle izlenmelidir.
Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi <1.5 mg/dl (0.48 mmol/1) veya kreatinin klerensi <50 mİ/ dak olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrarda şeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi <50 ml/dak. olur ise tenofovir disoproksil fumaratm doz aralığı ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Kreatinin klerensi 50 ml/dak'nın veya serum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl'nin (0.32 mmol/1) altına düşen hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir.
Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. Aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullanan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat ve nefrotoksik ajanların eşzamanlı kullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonları her hafta izlenmelidir.
Aynı böbrek taşıyıcı, insan organik anyon taşıyıcısı 1 (hOATI) tarafından salgılanan ilaçlan (örn. nefrotoksik bir ilaç olarak bilinen sidofovir) kullanan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrek taşıyıcısı (hOATI), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renal eliminasyonundan sorumlu olabilir. Sonuç olarak, eşzamanlı uygulandıklarında, bu ilaçların farmakokinetiği değişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, bu ilaçların eş zamanlı kullanımı önerilmez, fakat eşzamanlı kullanımları kaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonları haftada bir izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).
Kemik etkileri:
HIV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalça ve omurganın kemik mineral yoğunluğunda küçük azalmalar gözlenmiştir. Omurganın kemik mineral dansitesindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişimler, 144. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda daha büyüktür. Kalçanın kemik mineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlamlı oranda daha büyüktür. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemik anormallikleri açısından kırık riski artmamıştır. Eğer kemik anormalliklerinden şüpheleniliyor ise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.
Direnç:
K65R mutasyonunu barındıran HIV suşlarıyla enfekte olmuş, antiretroviral deneyimine sahip hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).
Yaşlı hastalar:
Tenofovir disoproksil fumarat 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.
Karaciğer hastalığı
Tenofovir ve tenofovir disoproksil fumarat, karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilmez.
Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi:
Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, şiddetli akut hepatit kötüleşmeleriyle ilişkili olabilir.
Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalar, tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibi açısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.
Hepatitveya D ile ko-enfeksiyon:
Hepatik C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkinliği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.
HIV-1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon:
Tenofovir disoroksil fumarat, HlV/hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviral kombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır.
Laktik asidoz:
Nükleozid analoglarının kullanımı ile genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Klinik öncesi ve klinik veriler, nükleozid analoglarının bir sınıf etkisi olan laktik asidozun görülme riskinin tenofovir disoproksil fumarat için düşük olduğunu düşündürmektedir. Bununla beraber, tenofovir, nükleozid analogları ile yapısal olarak ilişkili olduğu için bu risk göz ardı edilemez. Erken semptomlar (semptomatik hiperlaktatemi) iyi huylu sindirim semptomları (bulantı, kusma ve abdominal ağrı), spesifik olmayan kırıklık, iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomları (hızlı ve/veya derin nefes alma) veya nörolojik semptomları (motor zayıflık dahil) içerir. Laktik asidozun mortalitesi yüksektir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir.
Laktik asidoz genel olarak tedaviden birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır.
Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla artan aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye son verilmelidir.
Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörleri ve hepatosteatozu olan (alkole bağlı olanlar dahil bazı tıbbi ürünler) hastalara (özellikle obez kadınlar) nükleozid analogları uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile ko-enfekte olan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da bir risk oluşturabilirler.
Yüksek risk altında bulunan hastalar yakından izlenmelidir.
_
HIV ile enfekte olmuş hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şu anda bilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ile proteaz inhibitörleri ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında bir bağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ilerlemiş yaş gibi bireysel faktörler, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolik bozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fiziksel belirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerinin ölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).
Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV ile enfekte hastalardan elde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikte uygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofi riskinin daha düşük olduğunu göstermiştir.
Nükleozid ve nükleotid analoglarının,
in vitroin vivoİn utero
ve/veya postnatal olarak nükleozid analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitonkondriyal fonksiyon bozukluğu rapor edilmiştir. Rapor edilen başlıca advers etkiler hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik (hiperlaktatemi, hiperlipazemi) bozukluklardır. Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir.
Nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir.
İn utero
olarak nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIV negatif çocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomların görülmesi durumunda olası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarak incelenmelidirler. Bu bulgular, HIV'in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcut antiretroviral tedavi kullanım kurallarını etkilemez.
İmmün Reaktivasyon Sendromu:Pneumocystis carinii pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.
Osteonekroz:
Etiolojinin cok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosüpresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen,osteonekroz vakaları Özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı, eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.
Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması% 40-60'lık bir artışla sonuçlanır (bkz. Bölüm 4.5). Bazen Ölümcül olan, nadir pankreatit ve laktik asidoz vakaları rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozunda birlikte uygulanması, muhtemelen fosforile (yani, aktif) didanozini artıran intrasellüler bir etkileşimden dolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle birlikte uygulanan azaltılmış 250 mg didanozin dozajı, test edilen birkaç kombinasyon dahilinde yüksek oranlarda virolojik başarısızlık bildirimleriyle ilişkilendirilmiştir.
Üçlü nükleozid tedavisi:
Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalarında yüksek oranda virolojik yetmezlik ve erken aşamada direnç geliştiği rapor edilmiştir.
Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kan kontaminasyonu aracılığıyla diğer insanlara HFV veya hepatit B virusu bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalara bildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.
DORO®, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.
Bu tıbbi ürün her film tablette 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
in vitro
deneylerin sonuçlarına ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileşimleri potansiyeli düşüktür.
Tenofovir, hem filtrasyon hem de anyonik taşıyıcı (hOATI) aracılığıyla aktif sekresyonla böbreklerden atılır. Anyonik taşıyıcıdan aktif olarak salgılanan diğer tıbbi ürünler (örn. sidofovir) ile tenofovir disoproksil fumaratın birlikte uygulanması, tenofovirin veya birlikte uygulanan tıbbi ürünün konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir (bkz. Bölüm 4,4).
Antiviral ürünler ile birlikte kullanım
Emtrisitabin, lamivudin, entekavir, indinavir ve efavirenzin tenofovir disoproksil fumaratla birlikte uygulanmaları herhangi bir etkileşmeye yol açmamıştır.
Tenofovir disoproksil fumarat, lopinavir/ritonavir ile birlikte uygulandığında, lopinavir ve ritonavirin farmakokinetiğinde hiçbir değişiklik gözlenmemiştir. Tenofovir disoproksil fumarat, lopinavir/ritonavir ile birlikte uygulandığında, tenofovir EAA'ı yaklaşık
%30
artmıştır. Daha yüksek tenofovir konsantrasyonları böbrek hastalıkları dahil tenofovirle ilişkili advers olayları güçlendirebilmiştir.
Didanozinin mide ortamına dayanıklı kapsülleri, tenofovir disoproksil fumarattan 2 saat önce veya birlikte uygulandığında, didanozin EAA'ı sırasıyla ortalama %48 ve %60 artmıştır. Tamponlanmış tabletler tenofovirden 1 saat önce uygulandığında didanozinin EAA'ındaki ortalama artış %44'tur. Her iki durumda da, hafif bir yemekle birlikte verilen tenofovir için farmakokinetik parametreler değişmemiştir.
Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir
(bkz. Bölüm 4.4).
Tenofovir disoproksil fumarat atazanavirle birlikte uygulandığında, atazanavir konsantrasyonlarında düşüş gözlenmiştir (atazanavir 400 mg'ye kıyasla, EAA ve Cmin'de sırasıyla %25 ve %40 oranında düşüş). Atazanavire ritonavir eklendiğinde, tenofovirin atazanavir Cmin üzerindeki olumsuz etkisi anlamlı oranda düşmüşken, EAA'ındaki düşüş aynı büyüklükte olmuştur (atazanavir/ritonavir 300/100 mg'ye kıyasla EAA ve Cmin'de sırasıyla %25 ve
%26
oranında düşüş). Atazanavir/ritonavirin tenofovir ile birlikte uygulanması tenofovir maruziyetinde artışla sonuçlanmıştır. Daha yüksek tenofovir konsantrasyonları, böbrek hastalıkları dahil tenofovirle ilişkili advers olayları güçlendirebilmiştir. Atazanavirin tenofovirle kombinasyon halinde ritonavirle birlikte uygulanması klinik bir çalışmada gerçekleştirilmiştir.
Diğer etkileşimler
Tenofovir disoproksil fumarat, metadon, ribavirin, rifampisin (bkz. Bölüm 4.4) veya hormonal kontraseptif norgestimat/etinil östradiolün birlikte uygulanması herhangi bir farmakokinetik etkileşime yol açmamıştır.
Kombinasyon ürünü emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında takrolimusun farmakokinetiği değişmemiştir. Tek başına veya takrolimusla kombinasyon halinde uygulandığında tenofovirin farmakokinetik parametrelerinde klinik olarak anlamlı değişiklikler olmamıştır.
4.6 Gebelik ve laktasyonda kullanım Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)
Tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan gebelerle ilgili hiçbir klinik veri yoktur.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratın gebelik, fetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir (bkz. Bolum 5.3).
Gelişen insan fetüslerine yönelik olası risklerin bilinmediği göz önünde bulundurulduğunda, tenofovir disoproksil fumarat, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili kontrasepsiyon ile beraber kullanılmalıdır.
Gebelik dönemi
Tenofovir disoproksil fumarat, gebelik sırasında yalnızca gerekli olduğu durumlarda ve olası faydası fetüse yönelik olası riske üstün olduğunda kullanılmalıdır.
Laktasyon dönemi
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, tenofovirin süte geçtiği gösterilmiştir. Tenofovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle, tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen annelerin bebeklerini emzirmemeleri önerilir.
Genel bir kural olarak, bebeğe HIV ve hepatit B virusu bulaşmasmı engellemek için, HIV ve hepatit B virusu ile enfekte kadmlar bebeklerini hiçbir koşulda emzirmemelidir. Fertilite
Sıçanlarda çiftleşme veya fertilite üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamıştır.
4.7 Araç ve makine kullamnu üzerindeki etkileri
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Aşağıda belirtilen advers etkiler HIV ve HBV hastalarının dahil olduğu klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime aittir. Sıklıklar çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) veya “bilinmiyor” raporları dahil çok seyrek (<1/10.000) olarak tanımlanmaktadır. Bazı olaylar, bilinmeyen büyüklükte bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, her zaman sıklık tahminleri yapılamayabilir.
HIV-1
İstenmeyen etkilerin değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon şeklinde tenofovir disoproksil fumarat (n = 443) veya plasebo (n = 210) ile tedavi edilen, 653 tedavi deneyimine sahip hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600 hastanın 144 hafta süreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil fumarat (n = 299) veya stavudin (n = 301) tedavisi aldığı bir çift-kör karşılaştırmalı kontrollü çalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır.
Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında istenmeyen etkiler yaşaması beklenebilir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddette gastrointestinal olaylardır.
Tedaviyle ilişkisi şüpheli (en azından olası) istenmeyen etkiler vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir.
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: baş dönmesi
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın: ishal, bulantı, kusma Yaygın: gaz
Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'i, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakmıştır.
Kombine antiretroviral tedavi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ilişkilendirilmektedir (bkz. 4.4).
Kombine antiretroviral tedavi, HIV hastalarında periferal ve fasyal subkütan yağ kaybı, intraabdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi (buffalo kamburu) dahil vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmektedir.
Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, tenofovir disoproksil alan hastalar, stavudin alan hastalara kıyasla daha düşük lipodistrofi insidansı göstermiştir. Tenofovir disoproksil fumarat kolu da, karşılaştırma koluna kıyasla, trigliserid ve toplam kolesterolde anlamlı oranda daha küçük ortalama artışlar göstermiştir.
Kombine antiretroviral tedavi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immun yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya reziduel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir (bkz. 4.4).
Özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda osteonekroz vakaları rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bolum 4.4).
Hepatit B
Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, kronik hepatit B'li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641 hastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil (n = 215) tedavisi aldığı çift kör, karşılaştırmalı, kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır.
Tedaviyle şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir.
Gastrointestinal hastalıkları;
Yaygın: bulantı
• Pazarlama sonrası deneyim:
Klinik çalışmalara ait advers reaksiyon raporlarına ek olarak, tenofovir disoproksil fumaratın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki olası advers reaksiyonlar da tanımlanmıştır. Bu olaylar, bilinmeyen büyüklükte bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, her zaman sıklık tahminleri yapılamayabilir.
Bağışıklık sistemi hastalıkları;
Çok seyrek: alerjik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları;
Çok yaygın: hipofosfatemi Seyrek: laktik asidoz
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:
Çok seyrek: dispne
Gastrointestinal hastalıkları:
Yaygın: amilaz düzeyinde artış Seyrek: pankreatit Çok seyrek: karın ağrısı
Hepato-bilier hastalıkları:
Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış (en cok AST, ALT, GGT)
Çok seyrek: hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Seyrek: döküntü
Müsküloskeletal ve bağ dokusu hastalıkları;
Bilinmiyor: miyopati, osteomalazi (her ikisi de proksimal renal tübülopatiyle ilişkilidir)
Böbrek ve idrar yolları hastalıkları:
Seyrek: böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil), kreatinin düzeyinde artış, proteinuri, böbrek yetersizliği Çok seyrek: akut tübüler nekroz, poliuri
Bilinmiyor: nefrit (akut interstisyel nefrit dahil), nefrojenik diabetes insipidus.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:
Çok seyrek: as teni
4.9 Doz Aşmu ve tedavisi
Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri için izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.
Tenofovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134ml/dak'tır. Tenofovirin peritonal diyaliz ile eliminasyonu araştırılmamıştır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup:
Sistemik kullanım için antiviral, ATC kodu: J05AF07
Tenofovir disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin madde tenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra dinlenme halinde ve aktive T hücrelerinde iki fosforilasyon reaksiyonu sonucu sellüler enzimlerle zorunlu bir zincir sonlandıncısı olan etkin metabolit tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovir difosfatın intrasellüler yarı ömrü, aktive periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC'Ier) 10 saat, dinlenme halindeki periferal kan mononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovir difosfat, doğal deoksiribonukleotid substratı ile doğrudan bağlanma rekabeti yaparak viral polimerazları inhibe eder ve DNA'ya girdikten sonra DNA zincirini sonlandırır. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar a, p ve y'nm zayıf bir inhibitörüdür. Tenofovir difosfatın HIV-1 revers transkriptaza karşı kinetik inhibisyon sabitiyle (Ki) (0.02 [imol/l) karşılaştırıldığında, insan DNA polimeraz a'ya karşı Ki değeri bundan 200 kat daha fazla (5.2 fxmol/l), insan DNA polimeraz p ve y'ya karşı Ki değeri ise bundan 3,000 kat daha fazladır (sırasıyla 81.7 ve 59.5 [imol/1). Tenofovir difosfat, 0.18 nmol/l'lik Ki değeriyle HBV polimerazı inhibe eder. 300 fxmol/l'ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir,
in vitro
tayinlerde, mitokondriyal DNA sentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.
Tenofovirin, retrovirüsler ve hepadnovinişlere karşı
in vitro
antiviral aktivitesi vardır.
HIV-1: HrV-lIIIB'ninin vitro aktivite gösterir.
Tenofovirin aktivitesi, didanozin direnci (L74V), zalsitabin direnci (T69D) ve multinükleozid ilaç direnci (Q151M kompleksi) mutasyonlarını gösteren rekombinant HlV-l'e karşı doğal tip IC50'nin iki katı dahilinde kalır. Tenofovirin HFV-1 sarmallarına ve zidovudinle ilişkili mutasyonlara karşı aktivitesinin, bu direnç mutasyonlarının tipine ve sayısına bağlı olduğu görülmektedir. T215Y mutasyonu olması halinde, ICSO'nin iki kat arttığı gözlenmiştir. Zidovudinle ilişkih birden çok mutasyonu (ortalama 3.4) bulunan 10 numunede, IC50'nin ortalama 3.7 kat arttığı gözlenmiştir (aralık: 0.8 ila 8.4).
T69S çift eklemeli multinukleozid dirençli HlV-l'in tenofovire duyarlılığı azalmıştır (IC50 >10 kat), Tenofovir, K103N veya Y181C mutasyonları ile nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitöre dirençli HlV-l'e karşı tam aktivite gösterir. Hedeflenen farklı viral enzimlerden dolayı proteaz inhibitörü direnç mutasyonlarına karşı çapraz direnç beklenmemektedir.
Tenofovire duyarlılığı 3-4 kat azalmış HIV-1 suşları ve revers transkriptazdaki K65R mutasyonu in vitro olarak belirlenmiştir. Revers transkriptazdaki K65R mutasyonu da zalsitabin, didanozin ve abakavir tarafından seçilebilir ve zalsitabin, didanozin, abakavir ve lamivudine duyarlılığın azalmasına neden olur (sırasıyla 14, 4, 3 ve 25 kat). K65R mu tasyonunu banndıran izolatları bulunan, antiretroviral deneyimine sahip hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bolum 4.4).
Hepatit B virüsü:in vitro antiviral aktivitesi HepG2.2.2.15 hücre dizisinde değerlendirilmiştir. Tenofovire yönelik EC50 değerleri 0.14 ila
1.5 ^mol/1 aralığındadır. CC50 (%50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri >100 ı^mol/l'dir, Tenofovir difosfat, 0.18 p,mol/l Ki (inhibisyon sabiti) değeriyle rekombinant HBV polimerazı inhibe eder. Nükleozid anti- hepatit B virüsü revers transkriptaz inhibitorleri lamivudin, telbivudin ve entekavir ile tenofıvirinin
in vitro
ilaç kombinasyon çalışmalarında, ilave anti-hepatit B virüsü aktivitesi gözlenmiştir. Tenofovir ve emtrisitabin kombinasyonuyla sinerjistik etkilere hafif katkı gözlenmiştir.
HlV-l'deki klinik etkinlik:
Tenofovir disoproksil fumaratın tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi, tedavi deneyimine sahip, HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki 48 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir,
GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı 427 hücre/nmı3, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 3.4 l
