KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
DİVATOR 20 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
20 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 41,32 mg
Kroskarmeloz sodyum 45,00 mg
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.
3. FA^^ASÖTİK FORMU
Film tablet
Beyaz, film kaplı tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Hiperkolesterolemi
Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma) hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir. HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarım düşürür.
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolestrol, LDL kolestrol ve apolipoprotein B'nin düşürülmesinde endikedir.
Kardiyovasküler olaylardan koruma
Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:
Hasta DİVATOR tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti DİVATOR tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığı ^mde bir defa 10 ila 80 mg'dır. Divator ile tedaviye başlangıç ve idame dozlan, başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özelliklere göre bireyselleştirilmelidir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri 2-4 hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.
Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi
Bu hastaların çoğunda günde bir defa lOmg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hasta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4 hafta içinde maksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.
Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi
Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg' a ayarlanmalıdır.
Bundan sonra, ya doz günde maximum 80 m' a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safra asidi bağlayan reçine takviyesi eklenebilir.
Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi
Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (Bkz.Kısım 5.1)
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg' dır (Bkz. Kısım 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşmicü tedavilere (LDL aferezi gibi) ek olarak veya diğer tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.
Kardiyovasküler olaylardan koruma
Primer koruma çalışmalarında doz 10 m/gün' dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL-) kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.
Uygulama şekli:
Sadece ağızdan kullanım içindir. DİVATOR günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tek doz halinde a
lınilir
.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Kısım 4.4 ve 5.2).
Karaciğer yetmezliği:
Bkz. Kısım 4.3 ve 4.4.
Pediyatrik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozigot Ailesel Hiperkolestrolemi:
DİVATOR'un tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır; tavsiye edilen maksimum dozu günde 20 mg'dır (bu hasta popülasyonunda 20 mg'ın üzerindeki dozlar ve kombine tedavi çalışılmamıştır). Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir (Bkz. Kısım 5). Ayarlamalar en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.
Geriyatrik popülasyon:
Emniyet ve e
tkinlik
açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiç bir farklılık gözlenmemiştir (Bkz. Kısım 4.4).
Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı
Aditif etki sağlamak için DİVATOR, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile fibratlann (gemfibrozil, fenofibrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına
Etkileri ve 4.5).
Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj
Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, Divator ile tedaviden kaçınılmalıdır. Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavir kombinasyonu, fosamprenavir, veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, Divator ile tedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır, ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için
klinikklinik
değerlendirme yapılması önerilir (Bkz. Kısım 4.4, İskelet kasma etkileri ve 4.5).
4.3. Kontrendikasyonlar
DİVATOR, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:
- Bu ilacın herhangi bir komponentine aşın duyarlılığı olan,
- Aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti 3 kat aşan açıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olan,
- Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda
4.4.
Özel kullanım uyarılan ve önlemleri
Karaciğere etkileri:
Aynı sınıfa dahil diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatin tedavisini takiben serum transaminazlannda orta derecede yükselmeler (normal üst limitinin (ULN) 3 katından daha fazla) rapor edilmiştir. Bu durumda dozun azaltılması veya atorvastatin tedavisinin kesilmesi önerilir. Hem pazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20, 40 ve 80 mg dozları ile yapılan klinik çalışmalarda, karaciğer fonksiyonları izlenmiştir.
Atorvastatin alan hastaların %0.7' sinde serum transaminazlannda sürekli yükselme (normal üst limitin 3 katında fazla olmak üzere, İki veya daha fazla durumda) gözlenmiştir. Bu anormalliklerin insidansı 10, 20, 40 ve 80 mg dozlar için sırasıyla % 0.2, % 0.2, % 0.6 ve % 2.3 olmuştur. Bu artışlara genelde sanlık veya diğer klinik belirti ve semptomlar eşlik etmemiştir. Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavi kesildiğinde transaminaz seviyeleri tedavi öncesi değerlere dönmüştür. Hastaların çoğu daha düşük dozda atorvastatin ile tedaviye sekelsiz devam edebilmiştir.
Divator ile tedavinin başlatılmasından önce ve
klinik
olarak gerekli olduğunda (karaciğer hasarının belirti veya septomlan oluşursa) tekrar edecek şekilde karaciğer enzim testlerinin yapılması önerilir. Atorvastatini de içeren statinleri alan hastalarda pazarlama sonrası seyrek olarak ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Eğer Divator ile tedavi sırasında klinik semptom veren karaciğer hasarı ve/veya hiperbilirubinemi veya sanlık oluşursa, acilen tedavi durdurulmalıdır. Alternatif bir etiyoloji bulunmazsa; Divator tedavisi yeniden başlatılmamalıdır.
Divator ile tedavi edilen tüm hastalar; halsizlik, anoreksi, sağ üst abdominal rahatsızlık, koyu renkli idrar ve sanlığı içeren karaciğer hasannı gösteren herhangi bir semptomu acilen bildirneleri konusunda uyanlmalıdır.
Atorvastatin transaminaz seviyelerinde yükselmeye sebep olabilir (Bkz. Kısım 4.8)
Atorvastatin önemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan
sürekli transaminaz yükselmesi olanlarda atorvastatin kontrendikedir (Bkz. Kısım 4.3).
İskelet kasına etkileri:
Bu sınıftaki diğer ilaçlar gibi nadir vakalarda, miyoglobinüriye sekonder akut böbrek bozukluğu ile beraber rabdomiyoliz bildirilmiştir. Böbrek bozukluğu hikayesi, rabdomiyoliz gelişimi için bir risk faktörü olabilir. Böyle hastalar; iskelet kasına etkileri için yakından izlenmelidir.
Diğer statinler gibi atorvastatin nadiren; CPK seviyelerinde normal üst limitin (ULN) 10 katından fazla artış ile ilişkili kas ağnlan kas güçsüzlüğü ile tanımlanan miyopatiye
neden olur. Siklosporin ve CYP3A4' ün güçlü inhibitörleri (örn. klaritromisin, itrakonazol, ve HIV proteaz inhibitörleri) gibi belli ilaçlarla atorvastatin yüksek dozla
rınınkini
arttınr.
Statin kullanımı ile bir otoimmün miyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (immune mediated necrotizing myopathy-IMNM) seyrek olarak raporlanmıştır. IMNM; statin tedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen proksimal kas güçsüzlüğü ve artmış serum kreatin kinaz seviyeleri, belirgin inflamasyon olmayan nekrotizan myopatiyi işaret eden kas biyopsisi, immunsupresan ajanlarla gelişim ile karakterizedir.
Diffüz miyalji, kas hassasiyeti ve güçsüzlüğü, ve/veya CPK değerlerinde artış olan herhangi bir hastada miyopati göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalara; özellikle halsizlik veya ateş eşlik ettiği durumlarda veya DİVATOR tedavisi kesilmesine rağmen kas belirti ve işaretlerin devam ettiği durumlarda açıklanamayan kas ağrısı, hassaslığı ve güçsüzlüğünü hemen bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Belirgin olarak yüksek CPK seviyeleri oluşursa veya miyopati teşhisi konulur veya şüphe edilirse; DİVATOR tedavisi kesilmelidir.
Miyopati riski bu sınıfa ait ilaçlar ile beraber siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfirbozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir, saquinavir ile ritonavir, lopinavir ile ritonavir, tipranavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonaviri içeren HIV proteaz inhibitörü kombinasyonları, niasin, kolşisin, veya azol antifiıngaller kullanıldığında artar. DİVATOR' un fibrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, saquinavir ile ritonavir, lopinavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir ya da fosamprenavir ile ritonavir, azol antifungalleri veya niasinin lipid modifiye edici dozları ile kombine kullanımını düşünen hekimler, potansiyel fayda ve riskleri göz önüne almalı ve özellikle tedavinin ilk aylarında olmak üzere herhangi bir ilacın arttırılması yönündeki doz titrasyonu dönemi boyunca, hastalan kas ağrısı, gerginliği veya zayıflığının belirti ve semptomları için dikkatle izlenmelidir. Bahsi geçen ürünlerle eş zamanlı atorvastatin kullanımı durumunda düşük başlangıç ve devam dozları dikkate alınmalıdır (Bkz Bölüm 4.5). Bu durumda periyodik kreatin fosfokinaz ölçümleri düşünülmelidir; fakat bu izlemenin ciddi miyopati oluşumunu engelleyeceğinin garantisi yoktur.
Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:
Atorvastatin, rabdomiyoliz için predisposan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir CPK ölçümü yapılmalıdır;
- Böbrek yetmezliği
- Hipotiroidi
- Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye
- Daha önce statin veya fibrat ile kas toksisitesi hikayesi
- Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi
- Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle bir ölçümün gerektiği düşünülmelidir.
İlaç etkileşimleri (bkz.bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonlan içeren özel popülasyonlarda (bkz. Bölüm 5.2), artmış plazma CPK düzeyleri görülmüştür.
Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri faydalan ile ilişkilendirilerek düşünümeli ve
klinik monitorizasyon önerilmelidir.
Eğer CPK düzeyleri, alt değere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi başlatılmamalıdır.
Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri
Etkileşen ajanlar
| Reçeteleme önerisi
|
Siklosporin, HTV proteaz inhibitörleri
(tipranavir ile ritonavir), hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir)
| Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır.
|
HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile ritonavir)
| Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız.
|
Klaritromisin, itrakonazol, HIV proteaz inhibitörleri (sakinavir ile ritonavir*, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir ile ritonavir)
| Günlük 20 mg atorvastatin aşılmamalıdır.
|
HIV proteaz inhibitörleri (nelfinavir) Hepatit C proteaz inhibitörü (boceprevir)
| Günlük 40 mg atorvastatin aşılmamalıdır.
|
* Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız
|
Atorvastatin ile kolşisin bir
lik
te uygulandığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakalan bildirilmiştir; kolşisin ile atorvastatin birlikte reçetelendiğinde dikkat
edilmelidir.
Akut, miyopatiyi düşündürecek ciddi durumlan olan hastalarda veya rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği oluşma eğ
ilimini
artıracak predispozan bir faktörü (örneğin, ciddi akut enfeksiyon, hipotansiyon,önemli cerrahi müdahale, travma, ciddi metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları ve kontrol edilemeyen krizler) olan
hastalarda atorvastastin tedavisi geçici olarak veya tamamen kesilmelidir.
Diabetes Mellitus ve diğer endokrin etkileri:
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi DİVATOR ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda, DİVATOR ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir. Bununla birlikte, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin majör kardiyovasküler olay s
ıklığını
azaltarak sağladıkları fayda göz önüne alındığında, toplamda yarar zarar dengesi belirgin olarak olumlu görünmektedir ve bu nedenle statin tedavisinin kesilmesi için bir neden olmamalıdır. Riskli hastalar (açlık kan şekeri
5.6 ila 6.9 mmol/L, BMI> 30 mg/m
2, trigliseritlerde artış, hipertansiyon)
klinik
ve biyokimyasal açıdan izlenmelidir.
HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, kolesterol sentezine karışır ve teorik olarak adrenal ve/veya gonadal steroid üretimini etkiliyor olabilirler. Klinik çalışmalar atorvastatinin bazal plazma kortizol düzeyini azaltmadığını veya adrenal rezervini zayıflatmadığını göstermiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri yeterli sayıda hasta üzerinde çalışılmamıştır. Eğer varsa, premenopozal kadınlarda pitüiter-gonadal eksen üzerindeki etkiler bilinmemektedir. Eğer HMG-KoA redüktaz inhibitörü, ketokonazol, spironolakton ve simetidin gibi endojen steroid hormonların seviyelerini veya aktivitesini düşürebilecek ilaçlarla birlikte kullanılırsa dikkate alınmalıdır.
Hemorajik inme:
Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay içinde inme veya geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada yapılan bir klinik çalışmanın post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajik inme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33 plaseboya karşı 55 atorvastatin). Başlangıçta hemorajik inmesi olan hastalar, reküran hemorajik inme açısından daha fazla risk altında gibi görünmektedir (2 plaseboya karşı 7 atorvastatin). Bununla birlikte atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (Atorvastatin ile
265'e
karşı plaseboda 311) ve KKH'na bağlı olay (123'e karşı 311) daha düşük oranda idi (Bkz. Kısım 5.1, Tekrarlayan inme).
Hasta için uyanlar:
Özellikle halsizlik veya ateş ile beraber görünen açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı olması durumunda hastaların durumu ivedilikle bildirmeleri öğütlenmelidir.
Pediyatrik kullanım:
10-17 yaş arasında heterozigot ailesel hiperkolesteremili hastalarda güvenlik ve etkinlik; 6 ay süreli kontrollü bir
klinik
deneyde değerlendirilmiştir. DİVATOR ile tedavi edilen hastalarda genellikle plasebo verilen hastalannkine benzer bir advers deneyim profili görülmüştür; en sık görülen advers deneyimler, nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, enfeksiyonlardır. Bu hasta popülasyonunda 20 mg üzeri dozlar çalışılmamıştır. Bu sınırlı kontrollü çalışmada, erkeklerde büyüme veya seksüel gelişme ile kızlarda menstrual siklus uzunluğu üzerine hiçbir kaydedilebilir etki olmamıştır. Ergen kızlara DİVATOR tedavisi uygulanırken uygun bir kontraseptif yöntem tavsiye edilmelidir (Bkz. Kısım 4.3, 4.4 ve 4.6). DİVATOR, ergenlik öncesi veya 10 yaşında küçük hastalan kapsayan kontrollü klinik deneylerde incelenmemiştir. Pediyatrik popülasyonda büyüme ve gelişmeye etkilerinin güvenliliği konusundaki bilgiler yeterli değildir.
Geriyatrik kullanım:
Atorvastatinin pl^ma konsantrasyonlan sağlıklı yaşlılarda (65 yaş ve üstü) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (Cmax için yaklaşık %40 ve EAA için yaklaşık % 30). LDL-K düşüşü, eşit dozda DİVATOR verilen daha genç hasta popülasyonlannda görülen oranlarla benzer olmuştur (Bkz. Kısım 5.2).
Interstisyel akciğer hastalığı:
Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavide interstisyel akciğer hastalığının istisnai vakalan rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu hastalığın göstergeleri; dispne, nonprodüktif öksürük ve genel sağlık durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eğer bir hastanın interstisyel akciğer hastalığı geliştirdiğinden şüphelenirse, statin tedavisi kesilmelidir.
Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastalann bu ilacı kull
anmam
aları gerekir.
Bu tıbbi ürün sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), niasin veya sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin, eritromisin, klaritromisin (aşağıya bakınız) ve azol antifungalleri) birlikte uygulanması miyopati riskini arttırmaktadır (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri).
Atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttıran ilaç alan hastalarda atorvastatin günlük başlangıç dozu 10 mg olmalıdır. Klrnttomisin ve itrakonazol alınması halinde daha düşük bir maksimum atorvastatin dozu kullanılmalıdır.
Sitokrom P450 3A4 inhibitörleri:
Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Etkileşimin derecesi ve etkinin artması sitokrom P450 3A4 üzerindeki etkinin değişkenliğine bağlıdır.
Eritromi sin/kl aritromi sin:
Sitokrom P450 3A4'ün bilinen inhibitörleri olan eritromisinin (günde 4 kez, 500 mg) veya klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanması, yüksek plazma atorvastatin konsantrasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri). Klaritromisinin atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 20 mg'ı geçmemelidir.
Proteaz İnhibitörleri:
Divator' un birçok HIV proteaz inhibitörü kombinasyonu ve hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir ile birlikte kullanımı atorvastatin EAA' sim Divator' un tek başına kullanımı ile karşılaştırıldığında belirgin olarak arttırmıştır. Bu nedenle HIV proteaz inhibitörü tipranavir ile ritonavir veya hepatit C proteaz inhibitörü telprevir alan hastalarda; Divator' un birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü lopinavir ile ritonavir alan hastalarda DİVATOR reçetelenirken dikkatli olunmalıdır ve gerekli olan en düşük doz kullanılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda, DİVATOR dozu 40 m' ı aşmamalıdır ve yalın
klinik
izleme önerilmektedir.
Diltiazem hidroklorid:
Atorvastatin (40mg) ve diltiazemin (240mg) birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır.
Simetidin:
Simetidin ile etkileşim çalışması yapılmış ve
klinikanlamlı
hiçbir etkileşim görülmemiştir.
İtrakonazol:
Atorvastatin (20-40 mg) ile itrakonazolun (200 mg) eş zamanlı kullanımı atorvastatinin EAA değerlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. İtrakonazolün atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 40 mg'ı
geçmemelidir.
Greyfurt Suyu:
Greyfurt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4'ü inhibe eder ve özellikle
fazla tüketilirse (>1.2 litre/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebep olur.
Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri:
Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 indükleyicileri ile (örneğin; Efavirenz, rifampin) birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişik oranlarda azalmaya neden olabilir. Rifampinin çift yönlü etki mekanizması nedeniyle, (sitokrom P450 3A4 indüksiyonu ve hepatosit alım transporteri OATP1B1 inhibisyonu), atorvastatinin rifampinle bir
likazalmalara
neden olmaktadır.
Antasitler:
Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren bir oral antasit süspansiyonun atorvastatinle birlikte uygulanması atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %35 azaltmıştır, bununla birlikte LDL-K düşme oranı değişmemiştir.
Antipirin:
Atorvastatin, antipirin farmakokinetiğini etkilemez. Bu sebeple aynı sitokrom izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim beklenmez.
Azitromisin:
Günde tek doz 10 mg atorvastatin ile günde tek doz 500 mg azitromisinin beraber uygulanması sonucunda atorvastatinin plazma konsantrasyonları değişmemiştir.
Oral kontraseptifler:
Noretindron ve etinil östradiol içeren bir oral kontraseptifle birlikte uygulama, noretindron ve etinil östradiole ait EAA değerlerinde sırasıyla yaklaşık %30 ve %20 artışa sebep olmuştur. Atorvastatin kullanan bir kadın için oral kontraseptif dozlan seçilirken, bu artmış konsantrasyonlar göz önüne alınmalıdır.
Varfarin:
Atorvastatin kro
nikklinik
olarak belirgin bir etkide bulunmadığı gözlenmiştir. Ancak varfarin kullanan hastaların DİVATOR kullanması gerektiğinde, hastalar yakından takip
edilmelidir.
Amlodipin:
Sağlıklı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinin beraber kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18'lik artış klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.
Kolşisin:
Atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanıldığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; bu nedenle atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanılacağı zaman dikkatli olunmalıdır.
Taşıyıcı protein inhibitörleri:
Atorvastatin ve metabolitleri OATP1B1 taşıyıcılarının substratlandır. OATP1B1
inhi
bitörleri (örn. Siklosporin) atorvastatinin biyoyararlanımını arttın. 10 mg atorvastatin ve 5.2 mg/kg/gün siklosporinin eş zamanlı kullanımı atorvastatine maruziyette 7.7 kat artışa sebep olmuştur.
Atorvastatin ile siklosporinin beraber kullanımından kaçınılmalıdır. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasma Etkileri)
Gemfibrozil:
HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gemfibrozilin birlikte kullanımındaki artmış
miyopati/ rabdomiyoliz riski nedeniyle, Divator' un gemfibrozil ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.
Ezetimib:
Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastat
ininimiilirklinik
izlenmesi önerilir.
Kolestipol:
Kolestipol atorvastatinle bir
likt
e uygulandığında atorvastatin plazma konsantrasyonlan daha düşük olmuştur (yaklaşık %25). Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipolün birlikte uygulandığında görülen LDL-K azalması, ilaçlardan herhangi biri tek başına verildiğinde görülenden daha fazla olmuştur.
Fusidik asit:
Atorvastatin ve fusidik asit ile etkileşim çalışmalan yapılmamış olsa da, pazarlama sonrası deneyimlerde bu kombinasyon ile rabdomiyaliz gibi şiddetli kas problemleri rapor edilmiştir. Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülebilir.
Digoksin:
Atorvastatin 10 mg ve digoksinin multipl dozlarının birlikte uygulanması, kararlı hal plazma digoksin konsantrasyonlannı etkilememiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasını takiben, digoksin konsantrasyonları yaklaşık
%20
artmıştır. Digoksin
alan hastalar dikkatle izlenmelidir.
Diğer fibratlar:
Diğer fibratlarla HMG-KoA redüktaz inhibitörleri birlikte kullanıldığında miyopati riskinin arttığı bilindiğinden, Divator diğer fibratlarla bir
lik
te kullanılacağı zaman
dikkat edilmelidir.
Niasin:
Divator niasin ile birlikte kullanıldığında iskelet kasına etki riski artabilir; bu durumda Divator dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Birlikte kullanılan diğer ilaçlar:
Antihipertansif ajanlar ile ve östrojen replasman tedavilerinde atorvastatinin beraber kullanıldığı
klinikklinik
olarak önemli istenmeyen etkileşimlere ait kanıtlar bildirilmemiştir. Tüm spesifik ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: X
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz. Kısım 4.3). Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olan kadınlarda, sadece gebe kalması büyük ölçüde mümkün görülmeyenlerde ve fetüse olabilecek potansiyel zararlar konusunda bilgilendirildiğinde kullanılmalıdır.
Gebelik dönemi:
Atorvastatin gebelikte kontrendikedir.
Laktasyon dönemi:
Atorvastatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, ato^astatin kullanan kadınla emzirmemelidirler (Bkz. Kısım 4.3).
Üreme yeteneği / Fertilite
Bkz. Kısım 5.3.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Atorvastatin alan hastaların araç sürme ve tehlikeli makineleri kullanma yeteneklerinde herhangi bir bozulma olacağını düşündüren bildirilmiş hiçbir advers
olay yoktur.
4.8. İstenmeyen etkiler
Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ve geçici olmuştur. 16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin ve 7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranlan atorvastatin grubunda
%5.2,%
4 olmuştur.
Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki tablo DİVATOR için yan etki profilini göstermektedir.
Tahmini yan etki sıklıkları şu sıklıklara göre sıralanmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek ( <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahminle hareket edilemiyor).
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Yaygın: nazofaranjit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Seyrek : trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Yaygın: : alerjik reaksiyonlar Çok seyrek : anafilaksi
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Yaygın : hiperglisemi
Yaygın olmayan : hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi
Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın olmayan : kabus görme, uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın : baş ağrısı
Yaygın olmayan : sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi Seyrek : periferal nöropati
Göz hastalıkları:
Yaygın olmayan : bulanık görme Seyrek : görme bozukluğu
Kulak ve iç kulak hastalıkları:
Yaygın olmayan : kulak çınlaması
Çok seyrek : işitme kaybı
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:
Yaygın : fmngolmngeal ağrı, epistaksis
Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın : konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı,
diyare
Yaygın olmayan : kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit
Hapeto-bilier hastalıklar:
Yaygın olmayan :hepatit
Seyrek :kolestaz
Çok seyrek :karaciğer yetmezliği
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın olmayan : ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi
Seyrek : anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema mültiforme,
Stevens Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik bozuklukları:
Yaygın : miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları, eklem
şişmesi, sırt ağrısı
Yaygın olmayan : boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü
Seyrek : miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, bazen rüptür ile seyreden
tendonopati
Üreme sistemi ve meme hastalıkları:
Yaygın olmayan : impotans Çok seyrek : jinekomasti
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:
Yaygın olmayan : halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk, ateş
Araştırmalar:
Yaygın : anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz
değerleri
Yaygın olmayan : idrarda pozitif beyaz kan hücreleri
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, DİVATOR alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçici olmuştur ve tedaviye müdahale edilmesini gerektirmemiştir. DİVATOR alan hastaların
%klinik
olarak önemli artışlar (normal üst limitin 3 katından fazla) gözlenmiştir. Bu artışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlü olduğu görülmüştür.
Normal üst limitin üç katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri;
klinik
çalışmalarda diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde DİVATOR alan hastaların % 2.5' unda görülmüştür. Normal üst limitin 10 katından fazla değerler DİVATOR ile tedavi edilen hastaların % 0.4' ünde görülmüştür (bkz.
bölüm 4.4).
Pediyatrik popülasyon:
Klinik güvenlilik veritabanı atorvastatin alan 249 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalarda 7' si 6 yaşından küçük, 14' ü 6-9 yaş masında, 228' i 1017 yaş arasındaydı.
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın : baş ağrısı
Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın : abdominal ağrı
Araştırmalar:
Yaygın : artmış alanin aminotransferaz, artmış kan kreatin fosfokinaz değerleri Elde olan verilere dayanarak, çocuklarda gözlenen yan etki sıklık, tip ve şiddetinin yetişkinlerde görülenlerle aynı olması beklenmektedir. Pediyatrik popülasyonda uzun dönem güvenlilik açısından halihazırda sınırlı deneyim bulunmaktadır.
Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:
• Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil.
• Hafıza kaybı.
• Seksüel disfonksiyon.
• Depresyon
• Nadir interstisyal akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (bkz.
Bölüm 4.4).
• Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlığı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan şekeri >5.6 mmol/L, BMI>30 kg/m
2 , trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)
Pazarlama sonrası deneyimde nadir olarak, statin kullanımıyla bağlantılı kognitif bozukluk (örn: hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konfüzyon) bildirilmiştir. Bildirimler genellikle ciddi değildir, statin kull
anımının
bırakılmasıyla geri dönüşlüdür, semptomların ortaya çıkması (1 gün- yıllar) ve semptomların kaybolması (medyan 3 hafta) için geçen süreler değişkendir.
Statin kullanımı ile bağlantılı immün aracılı nekrotizan miyopati nadir olarak rapor edilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
DİVATOR'un doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımmm oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve CPK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine fazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olarak hemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamlı olarak arttırması beklenmez.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü ilaçlar, HMG-KoA Redüktaz İnhibitörleri
ATC Kodu: C10AA05
Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koe^im A'nın (HMG-KoA), kolesterolü de içeren sterollerin bir prekürsörü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı enzim olan HMG-K
