4.Olası yan etkiler nelerdir ?
olapilir.
I
Özellikle hastalarda aşağıdaki ciddi yan etkiler gözlenmiştir:
Kalp yetmezliği, DİALİC’i insülin ile birlikte kullanan hastalarda yaygın olarak (100 hastadan 1-10 kişide) gözlenmiştir. Belirtileri, nefes darlığı veya ani kilo artışı ya da lokalize şişkjnliktir (ödem). Bu belirtileri fark edersiniz, özellikle de 65 yaşın üzerindeyseniz, en kısa
süreke doktorunuza bildiriniz.
I
Mesjane kanseri, DİALİC kullanan hastalarda yaygın olmayan bir sıklıkta (her 1000 hastanın 1-10’unda) görülmüştür. İdrarınızda kan bulunması, idrar yaparken ağn hissetmeniz ve birdenbire idrara çıkma isteği duymanız, mesane kanserinin belirti ve semptomları
arasındadır. Bunlardan herhangi biri sizde gelişirse, mümkün olan en kısa zamanda
doktorunuza başvurunuz.
S
Befli bir bölgede şişkinlik (ödem) özellikle Dİ ALİCİ insülin ile birlikte kullanan hastalarda
t
çolf yaygın olarak gözlenmiştir. Bu yan etki sizde görülürse, en kısa sürede doktorunuza
başvurunuz,
1
Keklik kırıklan, DİALİC kullanan kadın hastalarda yaygın olarak bildirilmiştir (her 100 hastadan 1-10’unda). Bu yan etki sizde görülürse, en kısa sürede doktorunuza başvurunuz. Gö^ün arka kısmında şişmeye (sıvı toplanmasına) bağlı bulanık görme, DİALİC kullanan hastalarda bildirilmiştir (sıklığı bilinmemektedir). Eğer böyle bir belirti ile ilk kez karşılaşıyorsanız veya zaten bu belirti sizde varsa ve kötüleşirse doktorunuza en kısa sürede bildiriniz.
DİALİC kullanımı ile gözlenen diğer yan etkiler şunlardır:
i
Yalgın (100 hastadan 1-10’unda)
- scjlunum yolu enfeksiyonu
- gcjrme bozukluğu
-ki
o alımı
- uyuşukluk
Yaygın olmayan (1000 hastadan 1-10’unda)
- sipüzit
- uykusuzluk
Göıjülme sıklığı belli olmayan
t
- karaciğer enzimlerinde artış
!
DİALİC diğer şeker ilaçlan ile kullanıldığında gözlenen yan etkiler şunlardır: Çokj yaygın (10 kişiden 1 ’inden fazlasında)
- Kan şekerinde düşme (hipoglisemi)
Yayjgm (100 hastadan 1-10 unda)
- ba| ağnsı
- sersemlik
- ekjem ağnsı
- cihsel güçsüzlük
i
- Sıjrt ağrısı
t
- Ntfes darlığı
- kırmızı kan hücrelerinin sayısında küçük bir azalma
- Gfcza bağlı mide-bağırsakta şişkinlik
Yajgın olmayan (1000 hastadan 1-10’unda)
- idfarda şeker ve protein görülmesi
- enzimlerde artış
- baş dönmesi (vertigo)
- teıjleme
- yorgunluk
- iştkh artışı
EğeY bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.
Yan; etkilerin raporlanması
Kullanma Talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi durıjmunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yan etkileri www.titck.gov.tr sitesinde yer alan “İlaç Yan Etki Bildirimi” ikonuna tıklayarak ya da 0 80b 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattım arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın
güv^nliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.
i
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
DİALİC 30 mg efervesan tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Her efervesan tablet 30 mg pioglitazona eşdeğer miktarda 33,08 mg pioglitazon HCl içerir.
Yardımcı maddeler;
Potasyum hidrojen karbonat 156,62 mg
Sorbitol (E 420) 50,00 mg
Aspartam (E 951) 30,00 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Efervesan tablet.
Beyaz veya beyaza yakın renkte düz yüzeyli, yuvarlak efervesan tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapotik endikasyonlar
Pioglitazon Tip 11 Diabetes Mellitus'ta yalnızca diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına ya da diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kombine kullamlır.
Pioglitazon tedavisine başlanmasından 3-6 ay sonra hastalar, tedaviye alman yanıtın yeterliliğinin (örn. HbAlc azalmasının) değerlendirilmesi amacıyla gözden geçirilmelidir. Yeterli yamt alınamayan hastalarda, pioglitazon tedavisi kesilmelidir. Doktorlar uzun süreli tedaviye eşlik edebilecek potansiyel riskler nedeniyle, daha sonraki rutin değerlendirmelerinde pioglitazonla sağlanan faydanın devam ettiğini doğrulamalıdır.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
DİALİC tedavisine günde bir kez 15 mg ya da 30 mg olarak başlanabilir. Doz kademeli olarak günde bir kez 45 mg'a kadar artınlabilir.
Uygulama şekli:
DİALİC efervesan tabletler tek başına ya da yiyeceklerle birlikte günde bir kez oral yolla alınır. DİALİC efervesan tabletler bir bardak suda eritildikten sonra bekletilmeden içilmelidir. İnsülin ile kombine edileceği durumda, mevcut insülin dozuna pioglitazon tedavisine başlayıncaya kadar devam edilebilir. Eğer hastada hipoglisemi bildirilirse, insülin dozu azaltılmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi >4 mL/dak) doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Diyalizdeki hastalara ilişkin yeterli bilgi bulunmadığından pioglitazon bu hastalarda kullanılmamalıdır.
DİALİC karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Pediyatrik popüiasyon:
On sekiz yaş altındaki hastalarda pioglitazon kullammma ilişkin veri olmadığından, bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir,
Geriyatrik popüiasyon:
Doktorlar tedaviye, özellikle pioglitazonun insûlinle birlikte kullanıldığı hastalarda olmak üzere, mevcut en düşük dozda başlamalı ve doz daha sonra yavaş yavaş artınimalıdır (Bkz bolüm 4.4 Sıvı retansiyonu ve kalp yetersizliği).
4.3 Kontrendikasy onlar
Pioglitazon aşağıda belirtilen durumlarda kontrendikedir:
- Pioglitazona ya da tabletin bileşenlerinden herhangi birine karşı aşın duyarlılık
- Kalp yetmezliği veya kalp yetmezliği öyküsü (NYHA sınıf 1-lV) olan hastalarda
- Karaciğer yetmezliği
- Diyabetik ketoasidoz
- Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikayesi
- Nedeni araştınlmamış makroskopik hematüri
4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri
İnsülin ile birlikte sadece metforminin kontrendike olduğu durumlarda sıkı kontrol altmda kullanılabilir.
Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği:
Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grup ilaçların kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4) kontrendikedir.
Pioglitazon kalp yetmezliğini alevlendirebilecek ya da hızlandırabilecek sıvı retansiyonuna yol açabilir. Konjestif kalp yetmezliği gelişimi açısından en az bir risk faktörü bulunan hastalar (örn. daha önceden miyokard infarktüsü ya da semptomatik koroner arter hastalığı) tedavi edilirken, hekimler mevcut en düşük doz ile başlamak ve dozu kademeli olarak artırmalıdır. Hastalar ve özellikle kardiyak rezervi azalmış olanlar, kalp yetmezliği belirti ve semptomları, kilo alımı veya ödem yönünden gözlenmelidir. İlaç pazara verildikten sonra, pioglitazonun insülin ile kombine olarak kullanılması durumunda ya da önceden kardiyak yetmezlik öyküsü bulunan hastalarda kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir.
Pioglitazon insülin ile birlikte kullanıldığında ya da kalp yetmezliği geçmişi olan hastalarda kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Pioglitazon insülin ile birlikte kullanıldığında hastalar kalp yetmezliği, kilo artışı ve ödem belirti ve semptomları açısından gözlenmelidir. Sıvı retansiyonu ile ilişkili olduklarından insülin ve pioglitazonun birlikte uygulanmaları ödem riskini artırabilir. Eğer kardiyak durumda herhangi bir bozulma ortaya çıkarsa pioglitazon tedavisi sonlandınlmalıdır.
Tip 2 diabetes mellitus ve daha önceden majör kardİyovasküler hastalığı bulunan 75 yaş altı hastalarda pioglitazon ile bir kardİyovasküler sonuç çalışması yapılmıştır. Mevcut antidiyabetik ve kardİyovasküler tedaviye 3.5 yıla kadar uzanan süreyle pioglitazon ya da plasebo ilave edilmiştir. Bu çahşma, kalp yetmezliği bildiriminde bir artış olduğunu göstermiştir, ancak bu durum bu çalışmada bir mortalité artışına yol açmamıştır. 75 yaş üzerindeki hastalardaki sınırlı deneyim nedeniyle bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.
Karaciğer fonksiyonunun izlenmesi:
Pazarlama sonrası deneyim sırasında ortaya çıkan hepatoselüler fonksiyon bozukluğuna ilişkin seyrek bildirimler mevcuttur (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle, pioglitazon ile tedavi edilen hastaların karaciğer enzimlerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Tüm hastaların pioglitazon ile tedaviye başlanmadan önce karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir.
Başlangıçta yükselmiş karaciğer enzim düzeyleri (ALT >normalin üst sınırının 2.5 katı) ya da başka bir karaciğer hastalığı bulgusu olan hastalarda pioglitazon tedavisine başlanmamahdır.
Pioglitazon tedavisine başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin klinik değerlendirmeye göre periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Eğer pioglitazon tedavisi sırasında, ALT düzeyleri normalin üst sınırının 3 katına kadar yükselirse karaciğer enzim düzeyleri bir an önce yeniden değerlendirilmelidir. Eğer ALT düzeyleri normalin üst sınırının 3 katında kalırsa tedavi kesilmelidir. Eğer herhangi bir hastada, açıklanamayan bulantı, kusma, kann ağnsı, halsizlik, anoreksi ve/veya koyu idrar gibi karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar ortaya çıkarsa, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada pioglitazon tedavisine devam edip etmeme karan laboratuvar sonuçlan elde edilinceye kadar klinik olarak değerlendirilmelidir. Eğer sanbk gözlenirse ilaç tedavisine son verilmelidir.
Kınk riski:
Pioglitazon klinik çalışma veri tabanı değerlendirildiğinde, pioglitazon ile tedavi edilen kadın hastalarda kınk insidansının arttığı görülmüştür. Bu hastidar, plasebo ya da aktif farklı bir İlaç grubu ile kıyaslandığında bu kınklann çoğunluğunun distal alt ekstremite (ayak, ayak bileği, fıbula, tibia) ya da distal üst ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgelerini içerdiği saptanmıştır. Artmış kınk riskleri erkeklerde gözlenmemektedir.
3.5 yıla kadar olan tedavi süresince 8100 pioglitazon ve 7400 karşılaştınlan ilaç İle tedavi edilen hastanın kullanıldığı randomize, kontrollü, çift kör klinik çalışmalardan elde edilen kemik kınğı advers olay raporlannm analizinde kadınlarda kemik kınğı insidansında artış görülmüştür.
Pioglitazon kullanan kadınlann %2.6'sında, karşılaştınlan ilaçla tedavi edilen kadınlannsa %1.7'sinde kınk gözlenmiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde kınk görülme sıklığında, karşılaştınlan ilaçlar ile tedavi edilenlere göre artış görülmemiştir (sırasıyla %1,3, %1.5)
Hesaplanan kınk insidansı, pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda 1.9 kınk/ 100 hasta yılı iken, karşılaştınlan ilaç ile tedavi edilen kadınlarda ise 1.1 kınk/ 100 hasta yılı olarak hesaplanmıştır.
3.5 yıl süreli kardiyovasküler risk PROactive çalışmasında, pioglitazonla tedavi edilen kadın hastalann 44/870 (% 5.1; 100 hasta yılı başına 1.0 kınk)'ünde kınk görülürken, karşılaştınlan ilaç İle tedavi edilen kadınlarda ise bu oran bu 23/905 (%2.5; 100 hasta yılı başına 0,5 kınk)'dir.
Pioglitazon (% 1.7) ile tedavi edilen erkeklerde, karşılaştınlan ilaç (% 2.1) İle kıyaslandığında kınk oramnda herhangi bir artış gözlenmemiştir.
Kınk riski pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda uzun süreli olarak dikkate alınmalıdır.
Kilo artışı;
Pioglitazon ile yapılan klİnİk çalışmalarda doza bağımlı, yağ birikimine ve bazı vakalarda birlikte olan sıvı retansiyonuna bağlı olabilen kilo artışı kamtı ortaya çıkmıştır. Bazı vakalarda kilo artışı kalp yetmezliğinin bir semptomu olabilir, bu nedenle kilo yakinen izlenmelidir. Diyetin kontrol edilmesi diyabet tedavisinin bir bölümünü oluşturur. Hastalann kalori kontrollü bir diyete kesinlikle uymalan önerilmelidir.
Hematoloji:
Pioglitazon İle tedavi sırasında hemodilüsyon ile uyumlu şekilde ortalama hemoglobinde (%4 bağıl düşüş) ve hematokritte (%4.1 bağıl düşüş) küçük bir düşüş olmuştur. Benzer değişiklikler, pioglitazon ile karşılaştırmalı çalışmalarda, metformin ile (hemoglobinde %3-4 ve hematokritte %3.6-4.1 göreceli düşüş) ve daha az oranda sülfonilüre ve insülin İle (hemoglobinde %l-2 ve hematokritte %1- 3.2 göreceli düşüş) tedavi edilen hastalarda da görülmüştür.
Hipoglisemi:
Artmış insülin duyarlılığı nedeniyle İkili ya da üçlü oral tedavi şeklinde sülfonilüre ile birlikte pioglitazon kullanan ya da insülin İle İkili tedavi gören hastalar doza bağlı hipoglisemi açısından risk altında olabilir ve bu durumda sülfonilüre ya da insülin dozunun azaltılmasına gerek duyulabilir.
Göz hastalıklan:
Pazarlama sonrasında, pioglitazon da dahil olmak üzere tiazolidindionlar ile azalmış görme keskinliği ile birlikte yeni gelişen ya da var olan diyabetik maküler ödemin kötüleşmesi olaylan bildirilmiştir. Bu hastalann birçoğunda eşzamanlı olarak periferik ödem de bildirilmiştir.
Pioglitazonun maküler ödem ile doğrudan ilişkisi olup olmadığı kesin olmamakla birlikte ilacı reçeteleyen doktorlar hastalann görme keskinliği ile ilgili rahatsızlık bildirmeleri olasılığına karşı dikkatli olmalıdır ve hasta uygun oftalmolojik muayeneye yönlendirilmelidir.
Yaşlılar:
tnsülinle birlikte kullanım, ciddi kalp yetmezliği riskinin artmış olması nedeniyle yaşlılarda dikkatle değerlendirilmelidir.
İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kınklar ve kalp yetersizliği) ışığında, faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sonrasında dikkatle değerlendirilmelidir.
Mesane kanseri:
Pioglitazonla yapılan klinik çalışmalann bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon kullanan hastalarda (19 vaka/ 12506 hasta, 0.15%), kontrol gruplanna kıyasla (7 vaka/10212 hasta/0.07%) daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı [HR]=2.64 (%95 güven aralığı 1.11-6.31. P=0.029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredir kullanmakta olan hastalar analiz-dışı bırakıldığında, mesane kanserinin, pioglitazon kullananlarda 7 hastada (%0.06), kontrol gruplannda 2 hastada (%0.02) görüldüğü belirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksek kümülatif dozlarda kullananlarda olmak üzere pioglitazon ile tedavi edilen diyabet hastalanndaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğu izlenimini vermektedir. Kısa süreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.
Pioglitazon tedavisine başlanmadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün kullanma hikayesi, bazı mesleki ya da kemoterapotik ajanlara maruz kalınması örneğin, siklofosfamid ya da pelvis bölgesine daha önce ışın tedavisi uygulanmış olması) değerlendirilmelidir. Mevcut herhangi bir makroskopik hematüri, pioglitazon tedavisine başlanmadan önce tetkik edilmelidir.
Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir.
Diğerleri:
İnsülin etkisinin artması sonucu olarak, pioglitazon tedavisi polikistik över sendromu olan hastalarda ovülasyonun yeniden başlamasına yol açabilir. Bu hastalar gebelik riski altında olabilirler. Hastalar gebelik riskinin farkında olmalı ve eğer bir hasta gebe kalmak istiyorsa ya da gebelik oluşursa tedaviye son verilmelidir (bkz. bölüm 4.6).
Pioglitazon, sitokrom P4502C8 inhibitörlerinin (ömeğin gemfıbrozil) ya da indükleyicilerinin (öm. rifampisin) eş zamanlı uygulanması sırasında dikkatle kullanılmalıdır. Glisemik kontrol yakından izlenmelidir. Önerilen pozoloji içerisinde pioglitazon dozunun ayarlanması ya da diyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.5).
Potasyum için uyan
DİALİC 30 mg efervesan tablet her dozunda 61,14 mg (1,56 mmol) potasyum ihtiva eder; Bu durum, böbrek fonksiyonlannda azalma olan hastalar ya da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
Aspartam için uyan
DİALİC 30 mg efervesan tablet her dozunda 30 mg aspartam (E951) içermektedir. Fenilalanin için bir kaynak içermektedir. Fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.
Sorbitol için uyan
DİALİC 30 mg efervesan tablet her dozunda 50 mg sorbitol (E420) içermektedir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Etkileşim çalışmalan pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik ya da farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bİr önemli etkisi olmadığını göstermiştir. Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımıyla sülfonilürenin farmakokinetik özelliklerinin etkilenmediği görülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalar, başlıca indüklenebilir sitokromlar olan sitokrom P4501A, P4502C8/9 ve P4503A4'ün indüksiyonunu düşündürmemektedir.
In vitro
çalışmalar sitokrom P450'nin herhangi bİr alt tipinde inhibisyon göstermemiştir. Bu enzimler ile metabolize olan oral kontraseptifler, siklosporin, kalsiyum kanal blokörleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibi maddelerle etkileşim beklenmemektedir.
Pioglitazonun gemfibrozil (sitokrom P4502C8'in bİr inhibitörü) ile birlikte uygulanmasının pioglitazonun eğri altı alan (EAA) değerinin 3 kat artmasına neden olduğu bildirilmiştir. Doza bağlı advers olaylar artabileceğinden, eş zamanlı olarak gemfibrozil uygulandığı takdirde pioglitazon dozunun azaltılması gerekebilir. Glisemik kontrolün yakından izlenmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4,4). Pioglitazonun rifampisin (sitokrom P4502C8'in bir indükleyicisi) ile birlikte uygulanmasının pioglitazonun EAA değerinin %54 oranında düşmesine neden olduğu bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak rifampisin uygulandığı takdirde pioglitazon dozunun artıniması gerekebilir. Glİsemik kontrolün yakından izlenmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).
4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Bkz.- Bölüm 4.4 “Diğerleri” alt başlığı
Gebelik donemi
Pioglitazonun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya / embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3).
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Yapılan hayvan çalışmalannda pioglitazonun fetal büyümeyi engellediği belirgindir. Bu, pioglitazonun gebelikteki maternal hİperinsülinemiyi ve artmış insülin direncini azaltmasına ve böylece fetal büyüme için gerekli metabolik substratlan azaltıcı etkisine bağlanmıştır. Bu tür bir mekanizmanın insanlardaki önemi iyi bilinmemektedir. Pioglitazon gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Pioglitazonun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, pioglitazonun sütle atıldığını göstermektedir. Bu nedenle, pioglitazon emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
üreme yeteneği/Fertilite
DİALİC'in insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı becerisi üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Anciik görme ile ilgili rahatsızlığı olanlar araç ve makine kullanırken dikkatli olmalıdırlar.
4.8 İstenmeyen etkiler
Çift kör çalışmalarda pioglitazon alan hastalarda plasebodan daha fazla (> %0.5) ve izole bir vakadan daha sık bildirilen advers reaksiyonlar MedDRA sistemine ve mutlak sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Sıklıklar şöyle tammlanmıştır:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden heıreketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplamasındaki istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.
İstenmeyenetkiler | Pioglitazon tedavi rejimine göre advers reaksiyonların sıklığı |
Mono-terapi | Kombinasyon |
Metfonninile | Sülfonilür e ile | Metforminvesülfonilüreile | insülin ile |
Enfeksiyonlarveenfestasyonlar |
|
Ust solunum yolu
enfeksiyonu
| yaygın
| yaygın
| yaygın
| yaygın
| yaygın
|
Bronşit
|
|
|
|
| yaygın
|
Sinüzit
| Yaygın
olmayan
| Yaygın
olmayan
| Yaygın
olmayan
| Yaygın
olmayan
| Yaygın
olmayan
|
Kan ve lenfatiksistemhastahkları |
|
Anemi
| yaygın
|
|
|
Metabolizma ve beslenme bozukluklan |
|
Hipoglisemi
|
|
| Yaygın
olmayan
| Çok
yaygın
| yaygın
|
İştah artışı
|
|
| Yaygın
olmayan
|
|
|
Sinir sistemi bozuldukları |
|
Hipoestezİ
| yaygın
| yaygın
| yaygın
| yaygın
| yaygın
|
Başağnsı
|
| yaygın
| yaygın
olmayan
|
|
|
Sersemlik
|
|
| yaygın
|
|
|
Uykusuzluk
| Yaygın
olmayan
| Yaygın
olmayan
| Yaygın
olmayan
| Yaygın
olmayan
| Yaygın
olmayan
|
Gözbozuklukları |
|
|
|
|
|
Görme
bozukluğu
| yaygın
| yaygın
| yaygın
olmayan
|
|
|
Maküler ödem
| bilinmiyor
| bilinmiyor
| bilinmiyor
| bilinmiyor
| bilinmiyor
|
Kulak ve iç kulakbozuklukları |
|
|
|
|
|
Vertigo
|
|
| yaygın
olmayan
|
|
|
Kardiyakhastalıklar |
|
|
|
|
|
Kalp yetmezliği
|
|
|
|
| yaygın
|
Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (kist ve polipler dahil) |
|
|
|
|
|
Mesane kanseri
| Yaygın
olmayan
| Yaygın
olmayan
| Yaygın
olmayan
| Yaygın
olmayan
| Yaygın
olmayan
|
Solunum,göğüshastalıkları vemediastinalhastalıkları |
|
|
|
|
|
Dispne
|
|
|
|
| yaygın
|
Gasttrointestin al bozukluklar |
|
|
|
|
|
Şişkinlik
|
| Yaygın
olmayan
| yaygın
|
|
|
Deri ve derialtı dokubozuklukları |
|
|
|
|
|
Terleme
|
|
| Yaygın
olmayan
|
|
|
Kas iskelet ve bağ dokusu hastalıkları |
|
|
|
|
|
Kemik kınğı
| yaygın
| yaygm
| yaygın
| yaygm
| yaygın
|
Artralji
|
| yaygın
|
| yaygın
| yaygın
|
Sırt Ağnsı
|
|
|
|
| yaygın
|
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları |
|
|
|
|
|
Hematüri
|
| yaygın
|
|
|
|
Glikozüri
|
|
| Yaygın
olmayan
|
|
|
Proteinüri
|
|
| Yaygın
olmayan
|
|
|
Üreme sistemi ve meme hastalıkları |
|
|
|
|
|
Erektil
disfonksiyon
|
| yaygın
|
|
|
|
Geneluygulamabölgesineilişkinbozukluklar |
|
|
|
|
|
Ödem
|
|
|
|
| Çok yaygın
|
Yorgunluk
|
|
| Yaygın
olmayan
|
|
|
Araştırmalar |
|
|
|
|
|
Kilo artışı
| yaygın
| yaygın
| yaygın
| yaygın
| yaygın
|
Kan keratin fosfokinaz artışı
|
|
|
| yaygın
|
|
Laktik
dehidrogenaz düzeyinde artış
|
|
| Yaygın
olmayan
|
|
|
Alanin
amİnotransferaz
artışı
| bilinmiyor
| bilinmiyor
| bilinmiyor
| bilinmiyor
| bilinmiyor
|
Pazarlama Som-ası Veriler
Kontrollü klinik çalışmalarda bir yıldan fazla süreyle pioglitazon ile tedavi edilen hastalann %6- 9'unda ödem bildirilmiştir. Karşılaştınlan gruplarda (sülfonilüre, metformin) ödem oranlan %2-5 arasmda bulunmuştur. Ödem bildirimleri genellikle hafif ila orta düzeydedir ve çoğunlukla tedavinin bırakılmasını gerektirmemiştir.
Aktif karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda monoterapi şeklinde verilen pioglitazon ile ortalama kilo artışı bir yılda 2-3 kg olmuştur. Bu, sülfonilüre ile aktif karşılaştırmalı grupta görülenle benzerdir.
Görme bozukluklan tedavinin erken döneminde bildirilmiştir ve diğer hipoglisemik bileşiklerde görüldüğü gibi kan glukozu değişiklikleri ile ilişkilidir.
Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda ALT'de normalin üst sınınnın üç katından daha fazla yükselmelerin insidansı plaseboya eşit, ancak metformin ya da sülfonilüre karşılaştırma gruplannda görülenlerden daha düşük olmuştur. Ortalama karaciğer enzimleri düzeyleri pioglitazon tedavisi ile düşmüştür. Pazarlama sonrası deneyimler sırasında karaciğer enzimlerinde seyrek olarak yükselme ve karaciğer fonksiyon bozukluğu vakalan gözlenmiştir. Her ne kadar çok az vakada fatal sonuç bildirilmişse de, nedensel ilişki ortaya konmamıştır.
Daha önceden majör makrovasküler hastalığı olan hastalarla yapılan bir sonuç çalışmasında, ciddi kalp yetmezliği insidansı, insülin tedavisine eklendiğinde pioglitazon ile plaseboya göre % 1.6 daha yüksek bulunmuştur. Ancak, bu durum bu çalışmada bir mortalité artışına yol açmamıştır.
3.5 yıllık bir sürede 8100 pioglitazonla ve 7400 karşılaştmlan ilaç ile tedavi edilen gruplann kullanıldığı randomize, karşılaştınlmalı, çift kör klinik çalışmalardan elde edilen kemik kınğı advers olay raporlan analiz edilmiştir. Pioglitazon kullanan kadınlarda (%2.6), karşılaştmlan ilaç kullananlara (%1.7) göre kınklarda yüksek bir oran gözlenmiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen erkekler (%1.3) karşılaştmlan ilaç ile tedavi edilenlerle (%1.5) kıyaslandığında kınklarda bir artış gözlenmemiştir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Pioglitazonu Önerilen en yüksek doz olan günde 45 mg'ın üstünde alan hastalar olmuştur. Bildirilen en yüksek doz olan dört gün boyunca günde 120 mg ve daha sonra yedi gün boyunca günde 180 mg uygulanmasının herhangi bir semptom ile İlişkisi bulunmamıştır.
Hipoglisemi, sülfonilüreler ya da İnsülin ile kombine olarak kullanıldığında ortaya çıkabilir. Doz aşımı halinde semptomatik ve genel destekleyici tedaviler yapılmalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Famıakoterapotik grup: Oral hipoglisemik ilaçlar; tiazolidindionlar ATC kodu; AlO BG 03
Pioglitazonun etkileri insülin direncinde azalmayla ilişkili olabilir. Pioglitazon hayvanlarda karaciğer, yağ ve iskelet kası hücrelerinde artmış insülin duyarlılığma yol açan spesifik nükleer reseptörlerin (peroksizom proliferator aktive eden reseptör gama) aktivasyonu yoluyla etki ediyor gibi görünmektedir. İnsülin direnci durumunda pioglitazon tedavisinin hepatik glukoz çıkışım azalttığı ve periferik glukoz kullammmı artırdığı gösterilmiştir.
Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda açlık ve tokluk glisemik kontrolü ilaçla düzelmiştir. Düzelmiş glisemik kontrol hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsantrasyonlarında bir azalma İle ilişkilidir. Pioglitazon ile gliklazid monoterapisinin karşılaştınidığı bir klinik çalışma tedavi başansızlığına (tedavinin ilk altı ayından sonra
HbAic'nin
>%8.0 olarak görülmesi şeklinde tanımlamnıştır) dek geçen sürenin değerlendirilmesi amacıyla iki yıla uzatılmıştır. Kaplan-Meier analizinde, gliklazid ile tedavi edilen hastalarda tedavi başarısızlığına dek gecen süre pioglitazon ile tedavi edilenlere göre daha kısa bulunmuştur. İkinci yılda glisemik kontrol (HbAjc <%8 olarak tanımlanmıştır) pioglitazon ile tedavi edilen hastaların %69'unda ve gliklazid ile tedavi edilenlerin %50'sinde devam etmiştir.
HOMA analizi pioglitazonun beta hücre fonksiyonunu düzeltmesi yanısıra insülin duyarlılığını artırdığını göstermektedir. İkİ yıllık klinik çalışmalar bu etkinin sürdüğünü göstermiştir.
Bir yıllık klinik çalışmalarda pioglitazon, sürekli olarak, albümin/kreatinin oranında başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı bİr azalma sağlamıştır.
Pioglitazonun etkisi (45 mg monoterapiye karşın plasebo) tip 2 diyabetlilerde 18 haftalık küçük bir çalışmada incelenmiştir. Pioglitazon anlamlı kilo artışı ile İlişkili bulunmuştur. Viseral yağ anlamlı şekilde azalmışken ekstra-abdominal yağ kütlesinde artış olmuştur. Pioglitazon kullanımı sırasında vücut yağ dağılımında benzer değişikliklere insülin duyarlılığında artış eşlik etmiştir. Çoğu klinik çalışmada plaseboya göre total plazma triglİseridleri ve serbest yağ asidlerinde azalma ve HDL-kolesterol düzeylerinde artış gözlenmiş olup LDL-kolesterol düzeylerinde küçük ancak klinik olarak anlamlı olmayan artışlar saptanmıştır.
iki yıla kadar süren klinik çalışmalarda pioglitazon, plaseboya, metformine ya da gliklazide göre total plazma trigliseridlerini ve serbest yağ asidlerini azaltmış ve HDL kolesterol düzeylerini artırmıştır. LDL kolesterol düzeylerinde pioglitazon plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı artışlara neden olmamış, buna karşın metformin ve gliklazid ile azalmalar gözlenmiştir. 20 haftalık bir çalışmada pioglitazon, açlık trigliseridlerini azaltması yam sıra, lıem emilmiş hem de hepatik olarak sentezlenen trigliseridler üzerinde etki ederek postprandiyal hipertrigliseridemiyi de azaltmıştır.
Bir kardiyovasküler sonuç çalışması olan PROactive'de tip 2 diabetes mellitus ve önceden mevcut majör kardiyovasküler lıastalığı bulıman 5238 hasta, 3.5 yıla kadar uzanan bir süreyle mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye ek olarak pioglitazon ya da plasebo almak üzere randomize edildi. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 62 ve ortalama diyabet süresi
9.5 yıldı. Çalışmaya alınmaya uygun olabilmek için hastalarda miyokard İnfarktüsü, inme, perkutan kardiyak girişim ya da koroner arter bypass grefti, akut koroner sendrom, koroner arter hastalığı ya da periferik arteriyel obstrüktif hastalıklardan biri ya da daha fazlasının bulunması gerekiyordu. Hastalann yaklaşık yansı daha önce miyokard infarktüsü geçirmişti ve yaklaşık % 20'si bir inme yaşamıştı. Hastalann hemen hemen tümü (% 95) kardiyovasküler ilaçlar (beta blokörler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, kiilsiyum kanal blokörleri, nitratlar, diüretikler, aspirin, statinler, fıbratlar) alıyordu.
Çalışma, tüm nedenlere bağlı mortalité, fatal olmayan miyokard infarktüsü, inme, akut koroner sendrom, majör bacak ampütasyonu, koroner revaskülarizasyon ve bacak revaskülarizasyonu bileşiminden oluşan primer son noktası açısından başansız olsa da, sonuçlar pioglitazon kullammıyla ilgili olarak uzun vadeli kardiyovasküler kaygılar olmadığını düşündürmektedir. Bununla birlikte, ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliği insİdanslan artmıştır. Kalp yetmezliğine bağlı mortalité artışı gözlenmemiştir.
5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler
Emil im:
Pioglitazon, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve değişime uğramamış pioglitazonun doruk plazma konsantrasyonlarına genellikle uygulamadan 2 saat sonra erişilir. 2-60 mg arasındaki dozlarda plazma konsantrasyonlannda orantısal artışlar gözlenmiştir. Kararlı durum düzeyine tedavinin 4-7. gününde ulaşılmaktadır. Tekrarlanan dozlar bileşiğin ya da metabolitlerinin birikimine yol açmamaktadır. Emilim besin alımmdan etkilenmez. Mutlak biyoyararlanım %80'den fazladır.
Dağılım:
İnsanlarda sanal dağılım hacmi 0.25 L/kg'dır.
Pioglitazonun ve tüm aktif metabolitlerinin plazma proteinlerine bağlanma oram yüksektir (>%99).
Bivotransformasvon:
Pioglitazon alifatik metilen gruplannm hidroksilasyonu ile yaygın olarak karaciğerde metaboHze edilmektedir. Bu esas olarak sitokrom P4502C8 yoluyla olsa da daha az düzeyde birçok başka izoform görev yapmaktadır. Tanımlanmış altı metabolitin üçü aktiftir (M-II, MIII ve M-IV). Aktivite, konsantrasyonlar ve proteine bağlanma dikkate alındığında, pioglitazon ve metabolit MIH etkinliğe eşit katkıda bulunmaktadır. Buna dayanarak, M-IV'ün etkinliğe katkısı pioglitazonun yaklaşık üç katı iken M-II'nin göreceli etkinliği çok azdır.
in vitro
çalışmalarda pioglitazonun herhangi bİr sitokrom P450 alt tipini inhibe ettiğine ilişkin herhangi bir bulgu gösterilmemiştir. İnsanlarda başlıca indüklenebilen P450 izoenzimleri olan P4501 A, P4502C8/9 ve P4503A4'ün indüksiyonu saptanmamıştır.
Etkileşim çalışmalan pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik ya da farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bir önemli etkisi olmadığını göstermiştir. Pioglitazonun gemfıbrozille (sitokrom P4502C8 inhibitörü) ya da rifampisinle sitokrom P4502C8 indükleyicisi) eş zamanlı kullanımının pioglitazon pl
