KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
BONVIVA ROCHE 150 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Bir film kaplı tablet 150 mg ibandronik aside eşdeğer miktarda ibandronik asit, monosodyum tuzu, monohidrat içerir.
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için bkz. bölüm 6.1.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Beyaz ile kırık beyaz arası renkte, oblong şekilli, bir tarafında “BNVA” diğer tarafında “150” baskılı film kaplı tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
BONVIVA kırık riski yüksek postmenapozal kadınlarda kırıkların önlenmesi için osteoporoz tedavisinde endikedir.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Tavsiye edilen doz ayda bir defa bir 150 mg film kaplı tablettir. Tablet tercihen her ay aynı tarihte alınmalıdır.
Uygulama şekli:
BONVIVA günün ilk yiyecek ya da (içme suyu dışında) günün içilen ilk sıvısından (bkz. bölüm 4.5) ya da herhangi bir oral yolla alınan ilaç ya da destekleyiciden (kalsiyum dahil olmak üzere) 60 dakika önce alınmalıdır:
• Tabletler hasta otururken ya da dik dururken bir bardak içme suyu ile (180 ila 240 mL) bütün halde yutulmalıdır. Hastalar BONVIVA aldıktan sonra 60 dakika süreyle dik pozisyonda kalmalı, yatmamalıdırlar.
• BONVIVA sadece içme suyuyla alınmalıdır. Bazı maden sularının yüksek kalsiyum konsantrasyonuna sahip olduklarını ve dolayısıyla BONVIVA'yla birlikte kullanılmaması gerektiğini unutmayınız.
• Orofarengeal ülserasyon potansiyeli nedeniyle hastalar tableti çiğnememeli ya da emmemelidirler.
Günlük alımın yetersiz olduğu durumlarda hastalar destekleyici kalsiyum ve/veya D vitamini almalıdırlar.
Bir dozun atlanması durumunda, planlanmış olan bir sonraki doz takip eden 7 gün içinde olmadığı sürece, hastalar bunun farkına varmalarından sonraki sabah bir BONVIVA 150 mg tablet almalıdırlar. Bunun ardından hastalar ayda bir dozlarını başlangıçta belirlenen tarihte almaya devam etmelidir.
Eğer bir sonraki doz takip eden 7 gün içinde ise, hastalar bu süreyi bekleyip, dozlarını planlanan tarihte almalı ve bunun sonrasında da ilk planlanan şekilde ayda bir tablet kullanmaya devam etmelidirler. Hastalar aynı hafta içinde iki tablet almamalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Kreatinin klerensi >30 mL/dk olan hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Kreatinin klerensi 30 mL/dk'nın altındaki hastalarda, klinik deneyimin sınırlı olması nedeniyle, BONVIVA uygulaması önerilmemektedir.
Karaciğer yetmezliği:
Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).
Pediyatrik popülasyon:
18 yaşın altındaki hastalarda BONVIVA'nın güvenlilik ve etkinliği araştırılmamıştır. Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
4.3 Kontrendikasyonlar
- BONVIVA ibandronata veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir.
- BONVIVA tedavi edilmeyen hipokalsemisi bulunan hastalarda kontrendikedir.
Diğer tüm bisfosfonatlarda olduğu gibi, osteoporoz tedavisinde BONVIVA
kullanmaya başlamadan önce, önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir.
- BONVIVA, birçok bisfosfonatlarda olduğu gibi, özofagus darlığı veya akalazia gibi,
özofagusun boşalmasını geciktiren özofagus anormalilerinde (bkz. bölüm 4.4)
kontrendikedir.
- BONVIVA, en az 60 dakika ayakta duramayan veya dik oturamayan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ile gelişmektedir. Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalar atipik kırık şüphesi ile değerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizine göre bifosfonat tedavisinin kesilmesi gündeme gelebilir.
Oral bifosfonat kullanımı ile özofagus kanseri riskinin artabileceği bildirilmiştir. Bu nedenle, Barrett özofagusu veya gastroözofageal reflü gibi zemininde artmış özofagus kanser riski olan hastalarda bu ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.
Hipokalsemi ve diğer kemik ve mineral metabolizma rahatsızlıkları BONVIVA tedavisine başlamadan önce etkili şekilde tedavi edilmelidir. Bütün hastalar için yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önemlidir.
Oral yoldan uygulanan bisfosfonatlar üst gastrointestinal mukozada lokal iritasyona neden olabilirler. Tahriş edici olabilecek bu etkiler ve altta yatan hastalığın kötüleşme potansiyeli nedeniyle, BONVIVA aktif üst gastrointestinal sorunları (örn. bilinen Barrett özofagusu, disfaji, diğer özofajiyal hastalıklar, gastrit, duodenit veya ülserler) olan hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır.
Oral bisfosfonatlarla tedavi gören hastalarda, bazıları ciddi olan ve hastaneye yatırılmayı gerektiren, nadiren kanamayla veya ardından özofagus darlığı veya yırtılmasıyla seyreden, özofajit, özofagus ülseri ve özofagus erozyonu gibi advers olaylar bildirilmiştir. Ciddi özofagus advers olay yaşama riskinin, doz talimatlarına uymayan ve/veya özofagus iritasyonunu düşündürecek semptomlar geliştirdikten sonra oral bisfosfonatlar almaya devam eden hastalarda daha yüksek olduğu görülmektedir. Hastaların doz talimatlarına özellikle dikkat etmesi ve bunlara uyabilmesi gerekir (bkz. bölüm 4.2).
Hekimler olası özofagus reaksiyonuna işaret eden belirti ve semptomlara karşı dikkatli olmalıdır, hastalara da disfaji, odinofaji, retrosternal ağrı veya yeni ya da kötüleşen mide yanması olursa BONVIVA tedavisini kesip tıbbi yardım almaları gerektiği belirtilmelidir.
Kontrollü klinik çalışmalarda artan risk gözlenmemiş olsa da, pazarlama sonrasında oral bisfosfonat kullanımıyla bazıları ciddi ve komplikasyonla birlikte seyreden gastrik ve duodenum ülserleri rapor edilmiştir.
NSAİİ'lar (Non-steroid Antiinflamatuvar İlaçlar) ve bisfosfonatlar gastrointestinal rahatsızlıkla ilişkilendirildiğinden bunların BONVIVA ile birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.
Bisfosfonatlarla tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakaları rapor edilmiştir. Bu vakalar çoğunlukla dental tedavi gören kanser hastalarında görülmekle birlikte, bazıları da postmenopozal osteoporoz hastalarında ve diğer vakalarda görülmüştür. Kanser teşhisi, birlikte sürdürülen tedaviler (örn. kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve birlikte görülen hastalıklar (örn. anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olan dental rahatsızlık) çene osteonekrozu için bilinen risk faktörleridir. Vakaların büyük çoğunluğu intravenöz bisfosfonatlarla tedavi gören hastalarda raporlanmıştır ancak bazıları oral tedavi gören hastalarda da görülmüştür.
Bisfosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dental ameliyat durumu kötüleştirebilir. Dental prosedürlere ihtiyaç duyan hastalarda bisfosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azalttığına dair veri bulunmamaktadır. Tedaviyi sürdüren hekim, her hasta için yarar/risk değerlendirmesini yaparak tedavi planına karar vermelidir.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
İlaç-Gıda Etkileşmeleri
Kalsiyum ve diğer multivalent katyonları içeren ürünler (alüminyum, magnezyum, demir gibi) süt ve gıda dahil olmak üzere, yapılan hayvan çalışmalarıyla tutarlı olarak, BONVIVA'nın absorpsiyonu ile etkileşebilmektedir. Bu nedenle, BONVIVA'nın alımını takiben gıda alımı 60 dakika süresince ertelenmelidir.
İlaç-İlaç Etkileşmeleri
Kalsiyum destekleyicileri, antiasitler ve multivalent katyonlar (alüminyum, magnezyum, demir gibi) içeren bazı oral tıbbi ürünler BONVIVA'nın absorpsiyonuyla etkileşebilirler. Bu nedenle, hastalar BONVIVA aldıktan sonra 60 dakika süreyle başka oral bir ilaç almamalıdırlar.
Postmenopozal kadınlarda yapılan farmakokinetik etkileşim çalışmaları tamoksifen ya da hormon replasman tedavisinin (östrojen) etkileşim potansiyelinin olmadığını kanıtlamıştır. Multipl miyeloma hastalarında melfalan/prednisolon ile birlikte uygulandığında etkileşim görülmemiştir.
Sağlıklı erkek gönüllülerde ve postmenopozal kadınlarda ranitidinin intravenöz uygulaması, muhtemelen azalan gastrik asidite sebebiyle, ibandronatın biyoyararlanımında %20 oranında artışa neden olmuştur. Ancak bu artış ibandronatın biyoyararlanımında normal değişkenliği içinde olduğundan BONVIVA'nın H
2-antagonistleri ya da gastrik pH artıran diğer etkin maddelerle uygulanmasında doz ayarlanmasına gerek görülmemiştir.
İbandronat insan hepatik P450 izoenzimlerini inhibe etmediğinden ve sıçanlarda hepatik sitokrom P450 sistemini uyardığı gösterilmediğinden, klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri olası görünmemektedir. Ayrıca, plazma proteinlerine bağlanması terapötik konsantrasyonlarda düşüktür ve bu nedenle diğer ilaçlarla yer değiştirmesi beklenmez. İbandronat yalnızca renal atılımla elenir ve herhangi bir biyotransformasyondan geçmez. Atılım yolu, diğer ilaçların atılımında yer aldığı bilinen asidik ya da bazik transport sistemlerini içermemektedir.
Osteoporozlu postmenopozal kadınlardaki bir-yıllık bir çalışmada (BM16549), eş zamanlı olarak aspirin veya NSAİİ'lar kullanan hastalardaki üst gastrointestinal olaylar insidansı, günlük olarak BONVIVA 2.5 mg veya ayda bir 150 mg kullanan hastalar arasında benzer olmuştur.
İbandronik asidin aylık kullanımını günlük doz rejimi ile karşılaştırılan BM16549 çalışmasına katılan 1500'den fazla hastanın %14'ü histamin (H2) blokerleri veya proton pompa inhibitörleri kullanmıştır. Bu hastalar arasında ayda bir kez BONVIVA 150 mg ile tedavi edilen hastalardaki üst gastrointestinal olaylar görülme sıklığı, günlük BONVIVA 2.5 mg ile tedavi edilen hastalardaki ile benzer olmuştur.
4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C
Emniyeti ve etkililiği gösterilmediğinden gebelerde kullanılmamalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Her gün oral olarak tedavi edilen sıçanlarda ve tavşanlarda ibandronik asidin direkt bir fetal toksik veya teratojenik etkisi olduğu yönünde bir kanıt yoktur ve sıçanlarda 1. jenarasyon yavruların gelişimi üzerinde advers bir etki yoktur.
Gebelik dönemi
BONVIVA gebelik dönemi boyunca kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
Gebelerde BONVIVA ile edinilmiş klinik deneyim yoktur.
Laktasyon dönemi
BONVIVA emzirme dönemi boyunca kullanılmamalıdır.
0.08 mg/kg/gün i.v. ibandronat ile tedavi edilen emziren sıçanlarda, anne sütündeki en yüksek ibandronat konsantrasyonu 8.1 ng/mL'dir ve i.v. uygulamadan sonraki ilk 2 saat içinde görülmüştür. 24 saat sonra, süt ve plazmadaki konsantrasyon benzerdir ve 2 saat sonra ölçülen konsantrasyonun yaklaşık %5'i kadardır.
BONVIVA'nın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Üreme toksisite çalışmalarında ibandronik asidin sıçanlardaki vücut ağırlığının azalması dışındaki advers etkileri, bir sınıf olarak bisfosfonatlarda gözlenenlerdir. Bunlar implantasyon bölgelerinin sayısındaki düşüş, doğal doğumun engellenmesi (distosi) ve visseral varyasyonlardaki artıştır (renal pelvis üreter sendromu). Aylık rejim için özel çalışmalar yapılmamıştır.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
BONVIVA'nın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi ile ilgili yapılmış herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.
4.8 İstenmeyen etkiler
Postmenopozal osteoporoz tedavisi
Günlük doz: Günlük BONVIVA 2.5 mg'nin güvenliliği 4 plasebo kontrollü klinik çalışmada tedavi edilen 1251 hastada değerlendirilmiştir; bu hastaların %73'ü pivotal üç-yıllık tedavi çalışmasından (MF 4411) gelmektedir. Günlük BONVIVA 2.5 mg'nin genel güvenlilik profili tüm bu çalışmalarda plasebo ile benzer olmuştur. Bir advers ilaç reaksiyonu, yani çalışma ilacı ile olası veya muhtemel ilişki içindeki advers olay yaşayan hastaların oranı pivotal tedavi çalışmasında (MF 4411) BONVIVA için %19.8 ve plasebo için %17.9 olmuştur.
Aylık doz:
Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda yapılan iki yıllık pivotal çalışmada (BM16549) ayda bir 150 mg BONVIVA ile günlük 2.5 mg BONVIVA'nın genel güvenliliklerinin benzer olduğu gösterilmiştir. Bir advers ilaç reaksiyonu, yani çalışma ilacı ile olası veya muhtemel ilişki içindeki advers olay yaşayan hastaların oranı, bir yıl ve iki yıl sonra ayda bir 150 mg BONVIVA için sırasıyla %22.7 ile %25 iken, günlük 2.5 mg oral BONVIVA için sırasıyla %21.5 ile %22.5 olmuştur. Advers ilaç reaksiyonlarının çoğunluğu şiddet açısından hafif ile orta şiddette olmuştur. Çoğu vakada tedavinin kesilmesine gerek olmamıştır.
En sık rapor edilen advers reaksiyon artralji olmuştur.
Tablo 1 ve 2'de, çalışma BM 16549'da aylık 150 mg veya günlük 2.5 mg BONVIVA ile tedavi gören hastaların %1'inden fazlasında ve çalışma MF 4411'de günlük 2.5 mg BONVIVA ile tedavi gören hastalarda görülen advers ilaç reaksiyonları listelenmektedir. Tablolar, iki çalışmada, çalışma MF 4411'de plasebo alan hastalarda görülenden daha yüksek bir insidans ile meydana gelen advers ilaç reaksiyonlarını göstermektedir. Her sıklık gruplaması içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.
BM 16549'dan bir yılda elde edilen veriler Tablo 1'de, BM 16549'dan iki yıl süreyle elde edilen kümülatif veriler Tablo 2'de sunulmaktadır.
Tablo 1: Faz III osteoporoz çalışmalarında araştırmacının muhtemelen veya olasılıkla tedavi ile bağlantılı olduğunu düşündüğü, yaygın görülen advers ilaç reaksiyonları (>1/100, <1/10) - BM 16549'dan elde edilen bir yıllık veriler ve plasebo kontrollü kırığa karşı çalışması MF 4411'den elde edilen üç yıllık veriler
Üç yıllık çalışma (MF 4411)
Sistem Organ Sınıfı/Advers ilaç
reaksiyonu
BONVIVA 150 mg, ayda bir kez
(N=396)
(%)
BONVIVA 2.5
mg, günlük
(N=395)
(%)
BONVIVA 2.5 mg, günlük
(N=977)
(%)
Tablo 2: Faz III osteoporoz çalışmalarında araştırmacının muhtemelen veya olasılıkla tedavi ile bağlantılı olduğunu düşündüğü, kümülatif yaygın görülen advers ilaç reaksiyonları (>1/100, <1/10) - BM 16549'dan elde edilen iki yıllık veriler ve plasebo kontrollü kırığa karşı çalışması MF 4411'den elde edilen üç yıllık veriler
| İki yıllık kümülatif veri (Çalışma BM 16549)
| Uç yıllık veri (Çalışma MF 4411)
|
Sistem Organ Sınıfı/Advers ilaç reaksiyonu
| BONVIVA 150 mg, ayda bir kez
(N=396)
(%)
| BONVIVA 2.5 mg, günlük
(N=395)
(%)
| BONVIVA 2.5 mg, günlük
(N=977)
(%)
| Plasebo
(N=975)
(%)
|
Gastrointestinalhastalıklar |
|
|
|
|
Gastrit
| 1.0
| 0.3
| 0.7
| 0.5
|
Gastro-özofajiyal reflü hastalığı
| 0.8
| 1.0
| 0.5
| 0.1
|
Ozofajit
| 0
| 1.0
| 0.5
| 0.4
|
Diyare
| 2.5
| 2.0
| 1.4
| 1.0
|
Karın ağrısı
| 4.0
| 3.0
| 2.1
| 2.9
|
Hazımsızlık
| 4.0
| 6.3
| 4.0
| 2.7
|
Bulantı
| 3.0
| 3.5
| 1.8
| 2.3
|
Sinir Sistemi Hastalıkları |
|
|
|
|
Baş ağrısı
| 0.8
| 1.5
| 0.8
| 0.6
|
Genel Sistem Bozuklukları |
|
|
|
|
Grip-benzeri
hastalık*
| 3.3
| 0.3
| 0.3
| 0.2
|
Kas-skelet Bozuklukları badoku ve kemik hastalıkları |
|
|
|
|
Kas krampı
| 0.5
| 1.0
| 0.1
| 0.4
|
İskelet-kas ağrısı
| 1.0
| 0.5
| 0
| 0
|
Artralji
| 1.0
| 0.5
| 0.4
| 0.4
|
Miyalji
| 1.5
| 0.3
| 1.8
| 0.8
|
İskelet-kas
tutulması
| 1.0
| 0
| 0
| 0
|
Deri ve Deri Altı Doku Hastalıkları |
|
|
|
|
Döküntü
| 0.8
| 1.0
| 1.2
| 0.7
|
Ayda bir kez BONVIVA 150 mg ile geçici, grip-benzeri semptomlar bildirilmiş olup, bunlar tipik olarak ilk doz ile birliktelik göstermiştir. Bu semptomlar genel olarak kısa süreli, hafif veya orta şiddette olmuş ve ek önlemler almaya gerek kalmadan, tedavinin devamı sırasında ortadan kalkmıştır.
Gribe benzer hastalıklar, akut faz reaksiyonu olarak bildirilen olayları veya miyalji, artralji, ateş, üşüme, bitkinlik, bulantı, iştah kaybı veya kemik ağrısını kapsayan semptomları içermektedir.
%1'e eşit veya %1'den daha az sıklıkta görülen advers ilaç reaksiyonları
Aşağıdaki listede, çalışma MF 4411'de plaseboya göre günlük BONVIVA 2.5 mg ile daha sık görüldüğü ve çalışma BM16549'da günlük BONVIVA 2.5 mg'ye göre ayda bir BONVIVA 150 mg ile daha sık görüldüğü rapor edilen (araştırmacının muhtemelen veya olasılıkla tedavi ile bağlantılı olduğunu düşündüğü) advers ilaç reaksiyonlarına ilişkin bilgiler sunulmaktadır. Her sıklık gruplaması içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır:
Yaygın olmayan (1/100 - 1/1,000)
Gastrointestinal Bozukluklar:
Gastrit, özofajit, bu hastalıklar arasında özofajiyal ülserasyon veya daralmalar, kusma, disfalji bulunur.
Sinir Sistemi Bozuklukları:
Kas-lskelet ve Bağ Dokusu Bozuklukları: Sırt ağrısı
Seyrek (1/1,000 - 1/10,000)
Gastrointestinal Bozukluklar:
Aşırı duyarlılık reaksiyonları Anjiyoödem, yüz ödemi, ürtiker
Ayda bir doz uygulama
Yakın zamanda kanama veya hastaneye yatış öyküsü bulunmayan peptik ülserli hastalar da dahil olmak üzere, geçirilmiş gastrointestinal hastalık öyküsü bulunan hastalar ve ilaçlarla kontrol altında olan dispepsi ve reflüsü bulunan hastalar ayda bir kez tedavi çalışmasına dahil edilmiştir. Bu hastalarda, üst gastrointestinal advers olaylar görülme sıklığı açısından, 2.5 mg günlük tedavi rejimi ile karşılaştırıldığında ayda bir kez 150 mg ile bir farklılık gözlenmemiştir.
Postmenopozal osteoporozun önlenmesi
Önleme faz II/III çalışması MF 4499'da (N=163 hasta BONVIVA 2.5 mg, N=159 hasta plasebo) günlük BONVIVA 2.5 mg'nin güvenlilik profili, tutarlılık açısından pivotal kemik kırık çalışması MF4411 ile karşılaştırılmıştır ve herhangi ilave bir güvenlilik güncellemesine gerek görülmemiştir.
Laboratuar Anormallikleri
Günlük BONVIVA 2.5 mg ile pivotal üç-yıllık çalışmada (MF 4411) laboratuvar anormalliklerinde plaseboya kıyasla hepatik ya da renal yetmezlik, bozuk hematolojik sistem, hipokalsemi ya da hipofosfatemi göstergesi olabilecek bir farklılık görülmemiştir. Benzer şekilde, bir ve iki yıl sonra BM16549 çalışmasında gruplar arasında bir farklılık saptanmamıştır.
Pazarlama Sonrası Deneyim
İskelet-kas ve bağ dokusu hastalıkları:
İbandronik asitle tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Göz bozuklukları
İbandronik asit dahil bisfosfonatlarla tedavi sırasında, üveit, episklerit, sklerit gibi oküler enflamasyon vakaları bildirilmiştir. Bazı vakalarda bisfosfonat kullanımı sonlandırılmadan bu olaylar düzelmemiştir.
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
BONVIVA ile tedavide doz aşımı ile ilgili özel bir bilgi bulunmamaktadır.
Ancak bu bileşik sınıfı hakkındaki bilgiler doğrultusunda oral doz aşımı üst gastrointestinal advers reaksiyon (mide bozukluğu, dispepsi, özofajit, gastrit ya da ülser) ile sonuçlanabilir. BONVIVA'yı bağlamak için süt ya da antasitler verilmelidir. Özofajiyal iritasyon riski dolayısıyla hasta kusturulmamalı ve tamamen dik durumda kalmalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Bisfosfonatlar ATC kodu: M05BA06 Farmakodinamik etkiler
İbandronatın farmakodinamik etkisi, kemik yıkımının inhibisyonudur. Deneysel in vivo çalışmalarda, ibandronat, gonadal fonksiyonun durmasından, retinoidler, tümor ya da tümör kaynaklı ürünlerden kaynaklanan kemik hasarı engellemiştir. Genç (hızlı büyüyen) sıçanlarda da endojen kemik hasarı veya rezorpsiyonu inhibe edilmiştir, bu da tedavi edilmeyen hayvanlara kıyasla artan normal kemik kütlesiyle sonuçlanmıştır. Hayvan modelleri, ibandronatın osteoklastik etkinliğin son derecede güçlü bir inhibitörü olduğunu doğrulamaktadır. Gelişmekte olan sıçanlarda, osteoporoz tedavisinin gerektirdiği dozun 5.000 katı olan dozlarda bile mineralizasyon bozulmamıştır. İbandronatın yüksek potensi ve terapötik alanı doz ayarlamalarında daha esnek olabilmeye ve nispeten düşük dozlarda ve uzun ilaçsız dönemleri olan aralıklı tedavi uygulanmasına imkan sağlamaktadır.
Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda günlük ve aralıklı (uzamış dozsuz aralıklarla) uzun dönem ilaç uygulaması, toksik seviyeler dahil olmak üzere farmakolojik olarak planlanmış dozlardan daha yüksek dozlarda bile, normal kalitede ve/veya mekanik gücü artmış yeni kemik oluşumuna neden olmuştur. İnsanlarda günlük ve 9-10 haftaya varan dozsuz aralıklarla ibandronik asit uygulamasının her ikisinde de, BONVIVA'nın kırık azaltıcı etkililik gösterdiği, klinik çalışma (MF 4411) ile doğrulanmıştır.
Postmenopozal kadınlarda hem günlük hem de aralıklı (üç ay başına 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan) oral BONVIVA dozları, kemik hasarı idrar biyokimyasal göstergelerinin doza bağımlı olarak azaltılmasına (deoksipiridinolin ve tip I kollajenin çapraz bağlı C (CTX) ve N telopeptidlerinde) sebep olmuştur.
Tedavinin kesilmesinin ardından, postmenopozal osteoporozla ilişkili olarak, tedavi öncesi patolojik yüksek kemik yıkımı oranlarına dönüş olmuştur .
Postmenopozal kadınlarda iki ve üç yıllık tedaviden sonra yapılan kemik biyopsilerinin histolojik analizleri, kemiklerin normal kalitede olduğunu göstermiştir ve mineralizasyon bozukluğu belirtisi bulunmamıştır .
Toplam dört doz olmak üzere, her 28 günde bir oral olarak 150 mg verilen 72 postmenopozal kadında gerçekleştirilen bir faz I biyoeşdeğerlilik çalışmasında ilk dozu takiben serum CTX'inde inhibisyon henüz daha dozun 24 saat sonrasında gözlenmiş (ortalama inhibisyon %28) ve ortalama azami inhibisyon (%69) bunun 6 gün sonrasında görülmüştür. Uçüncü ve dördüncü dozları takiben, doz sonrası 6. gündeki ortalama azami inhibisyon %74 olurken, dördüncü doz sonrasındaki 28. günde ortalama inhibisyon %56'ya düşmüştür. Dozlara devam edilmemesi ile kemik yıkımı biyokimyasal işaretlerinin baskılanmasında bir kayıp görülmüştür.
Etki Mekanizması
İbandronat bisfosfonatların nitrojen içeren grubuna ait olan çok güçlü bir bisfosfonattır, kemik dokuları üzerinde seçici olarak etki eder ve kemik oluşumunu direkt olarak etkilemeden özel olarak osteoklast etkinliğini inhibe eder. Osteoklast aktivitesi azalırken kemik oluşumu etkilenmez. İbandronatın kemik dokusu üzerindeki seçici etkisi, bu bileşiğin kemiğin mineral matriksini gösteren hidroksiapatit için olan yüksek afinitesine dayanmaktadır.
İbandronat kemik oluşumu üzerinde doğrudan bir etkisi olmaksızın kemik yıkımını azaltır. Postmenopozal kadınlarda, artmış kemik döngüsünü premenopozal seviyelere düşürür ve kemik kütlesinde progresif bir net kazanç sağlar.
Günlük veya aralıklı ibandronat uygulaması, serum ve üriner kemik döngüsü biyokimyasal gösterge seviyelerinde azalma, artmış kemik mineral yoğunluğu (KMY; BMD: Bone mineral density) ve kırık insidansında düşme ile kendini gösteren azalmış kemik yıkımı ile sonuçlanır.
Etkinlilik/Klinik çalışmalar
Postmenopozal osteoporoz tedavisi
Günlük BONVIVA 2.5 mg
İlk üç-yıllık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, kırık çalışmasında (MF 4411) yeni radyografik morfometrik ve klinik vertebral kırık insidansında, istatistiksel olarak anlamlı tıbbi olarak da uygun bir düşüş ortaya konmuştur. Bu çalışmada, BONVIVA oral olarak günlük 2.5 mg ve deneysel bir rejim olarak aralıklı 20 mg (her 3 aylık siklüs boyunca 12 doz boyunca her iki günde bir 20 mg, 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan) dozunda değerlendirilmiştir. BONVIVA sabah günün ilk yiyecek veya içeceğinden 60 dakika önce alınmıştır (doz sonrası perhiz periyodu). Çalışmada 55 ila 80 yaşları arasında, en az 5 yıldır postmenopozal dönemdeki, KMY lomber omurgada en az bir vertebrada (L1 - L4) menopoz öncesi ortalamanın (T - skoru) 2 ila 5 SD (standart sapma) altında olan ve bir ila dört yaygın vertebral kırığı olan 2946 kadında (etkinlik için 2928 hasta uygundur) uygulanmıştır. Bütün hastalar günde 500 mg kalsiyum ve 400 IU D vitamini almıştır.
Günlük uygulanan BONVIVA, test edilen her iki tedavi rejiminde de, yeni vertebral kırıkların sıklığında istatistiksel olarak anlamlı ve tıbbi olarak uygun bir azalma göstermiştir. Günlük 2.5 mg'lık rejim, çalışmanın üç yıllık süresi boyunca yeni radyografik vertebral kırıkların oluşumunu %62 oranında düşürmüştür. Klinik vertebral kırıkların sıklığı da %49 oranında azaltılmıştır. Vertebral kırıkların üzerindeki güçlü
etkisi vertebral uzunluk kaybında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak dikkate değer bir azalmayla kendini göstermiştir.
Kırık oluşumunu engelleyici etkisi çalışma boyunca tutarlı kalmıştır. Etkinin zamanla zayıflamasına dair bir belirti görülmemiştir.
İbandronat için klinik kırık çalışması vertebra dışı kırıklardaki kırık etkinliğini ortaya koyacak şekilde tasarlanmamasına rağmen, vertebral kırıklarda olduğu gibi, yüksek kırık riski bulunan (femoral boyun KMY T-skoru <-3.0 SD) yüksek-risk alt gruplarında vertebra dışı kırıklarda da göreceli olarak benzer oranda (%69) risk azalması gözlenmiştir. Klinik çalışma verileriyle, yüksek risk alt gruplarında vertebra dışı kırıklardaki etkinliğinin, diğer bisfosfonatlarla tutarlı olduğu gözlenmiştir.
Günlük dozun plaseboya kıyasla üç yıllık lomber omurga KMY artışı %5.3'tür. Baz çizgisine kıyasla bu artış %6.5'tir.
Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretleri (üriner CTX ve serum Osteokalsin gibi) premenopozal düzeylere düşüş göstermiş ve 3-6 aylık bir dönem içinde maksimum düşüşe ulaşmıştır. Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretlerinin sırasıyla %50 ve %78 oranlarındaki klinik olarak anlamlı düşüşü BONVIVA 2.5 mg ve aralıklı 20 mg ile tedaviye başlanmasından bir ay sonra görülmüştür. Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretlerindeki düşüş tedaviye başladıktan 7 gün sonra belirgin olmuştur.
BONVIVA 150 mg ayda bir kez
Kemik mineral yoğunluğu (KMY)
Osteoporozlu (başlangıçtaki lomber omurga KMY T-skoru -2.5 SD'nin altında) postmenopozal kadınlarla yapılan iki yıllık, çift kör, çok merkezli bir çalışmada (BM 16549) ayda bir kez BONVIVA 150 mg'nin KMY'yi arttırmada en az günlük BONVIVA 2.5 mg kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Bu durum, hem bir yıllık sonlanım noktasında yapılan birincil analizde, hem de iki yıllık sonlanım noktasında yapılan doğrulayıcı analizde ispatlanmıştır (Tablo 3).
Tablo 3: BM 16549 çalışmasında bir yıllık (primer analiz) ve iki yıllık tedavi (uygun protokol popülasyonu) sonunda, lomber omurga, total kalça, femoral boyun ve trokanter KMY'sinde başlangıçtan itibaren görülen ortalama bağıl değişme
|
| Çalışma BM 16549'dan elde edilen bir yıllık veriler
| Çalışma BM 16549'dan elde edilen iki yıllık veriler
|
Başlangıçtan itibaren ortalama bağıl değişme % [%95 GA]
| Günlük
BONVIVA 2.5
mg
(N=318)
| Ayda bir BONVIVA 150 mg
(N=320)
| Günlük
BONVIVA 2.5
mg
(N=294)
| Ayda bir BONVIVA 150 mg
(N=291)
|
Lomber omurga L2-L4 KMY'si
| 3.9 [3.4, 4.3]
| 4.9 [4.4, 5.3]
| 5.0 [4.4, 5.5]
| 6.6 [6.0, 7.1]
|
Total kalça KMY'si
| 2.0 [1.7, 2.3]
| 3.1 [2.8, 3.4]
| 2.5 [2.1, 2.9]
| 4.2 [3.8, 4.5]
|
Femoral boyun KMY'si
| 1.7 [1.3, 2.1]
| 2.2 [1.9, 2.6]
| 1.9 [1.4, 2.4]
| 3.1 [2.7, 3.6]
|
Trokanter KMY'si
| 3.2 [2.8, 3.7]
| 4.6 [4.2, 5.1]
| 4.0 [3.5, 4.5]
| 6.2 [5.7, 6.7]
|
Üstelik bir yılda, p=0.002 ve iki yılda, p<0.001, yapılan geleceğe dönük planlı analizde, 3 ayda bir uygulanan BONVIVA 150 mg enjeksiyonunun, lomber omurga KMY'sindeki artışlar açısından, günlük uygulanan oral BONVIVA 2.5 mg'den üstün olduğu kanıtlanmıştır.
Bir yılda (birincil analiz), ayda bir BONVIVA 150 mg alan hastaların %91.3'ünde (p=0.005), günlük BONVIVA 2.5 mg alan hastaların ise %84.0'ında, lomber omurga
KMY'sinde başlangıcın üstünde veya başlangıca eşit artış (KMY yanıt verenler) görülmüştür. İki yılda, ayda bir BONVIVA 150 mg alan veya günlük BONVIVA 2.5 mg alan hastaların, sırasıyla, %93.5'i (p=0.004) ve %86.4'ü tedaviye yanıt vermiştir.
Bir yılda, ayda bir BONVIVA 150 mg alan hastaların %90.0'ının (p<0.001), günlük olarak BONVIVA 2.5 mg alan hastaların ise %76.7'sinin total kalça KMY'sinde başlangıcın üzerinde veya başlangıca eşit artış görülmüştür. İki yılda, ayda bir BONVIVA 150 mg alan hastaların %93.4'ünün (p<0.001), günlük olarak BONVIVA
2.5 mg alan hastaların ise %78.4'ünün total kalça KMY'sinde başlangıcın üzerinde veya başlangıca eşit artış görülmüştür.
Hem lomber omurga hem de total kalça KMY'sini birleştiren daha zorlu bir kriter düşünüldüğünde, bir yılda, ayda bir BONVIVA 150 mg alan veya günlük BONVIVA
2.5 mg alan hastaların, sırasıyla, %83.9'u (p<0.001) ve %65.7'si tedaviye yanıt vermiştir. İki yılda, aylık 150 mg ve günlük 2.5 mg kollarındaki hastaların, sırasıyla, %87.1'i (p<0.001) ve %70.5'i bu kriteri karşılamıştır.
Kemik döngüsü biyokimyasal göstergeleri
Ölçülen tüm zaman noktalarında, yani 3, 6, 12 ve 24 ayda serum CTX seviyelerinde klinik olarak anlamlı azalmalar gözlenmiştir. Bir yılda (birincil analiz), başlangıçtan itibaren görülen ortalama bağıl değişmeler, ayda birlik BONVIVA 150 mg için -%76, günlük BONVIVA 2.5 mg için -%67'dir. İki yılda, aylık 150 mg ve günlük 2.5 mg kollarındaki ortalama bağıl değişme, sırasıyla, -%68 ve -%62'dir. Bir yılda, ayda bir BONVIVA 150 mg alan hastaların %83.5'i (p=0.006), günlük olarak BONVIVA 2.5 mg alan hastaların ise %73.9'u tedaviye yanıt veren (başlangıçtan itibaren >%50 azalma olarak tanımlanmaktadır) olarak değerlendirimiştir. İki yılda, aylık 150 mg ve günlük
2.5 mg kollarındaki hastaların, sırasıyla, %78.7'si (p=0.002) ve %65.6'sı tedaviye yanıt veren olarak değerlendirilmiştir. Çalışma BM 16549'un son
