BENDAMUS 25 mg IV İNFÜZYON İÇİN LİYOFİLİZE TOZ İÇEREN FLAKON

Damar içine uygulanır.

Etken Madde

Yardımcı maddeler

Bu Kullanma Talimatında:

1. BENDAMUS nedir ve ne için kullanılır?

2. BENDAMUS’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. BENDAMUS nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. BENDAMUS’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.BENDAMUS nedir ve ne için kullanılır?

-    BENDAMUS içerisinde bendamustin hidroklorür adı verilen bir etkin maddeyi içeren flakondur. 20 mL amber renkli cam içerisinde beyaz renkte liyofılize tozdur.

-    BENDAMUS bazı kanser tiplerinin tedavisinde kullanılan bir ilaçtır (sitotoksik ilaç). BENDAMUS aşağıda yer alan kanser tipinde tek başına (monoterapi) veya diğer ilaçlarla birlikte kullanılabilir:

• Kronik lenfositik lösemi hastalığınızda,
• İleri evre foliküler lenfoma olgularının başlangıç tedavisinde rituksimab ile kombine olarak,
• İlk seri tedavi sonrası yamtsızlık veya tekrarlayan otolog kök hücre nakli için uygun olmayan multipl miyelom olgularının ikinci sıra tedavisinde,

3.BENDAMUS nasıl kullanılır ?

Yaşlılarda kullanımı

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

BENDAMUS vücut yüzey alanınıza (boyunuz ve kilonuza göre belirlenir) göre hesaplanan dozlarda tek başına (monoterapi) veya diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulanmaktadır.

Eğer beyaz kan hücre (lökositler) sayınız 3000 hücre/mikroL ve/veya trombosit sayınız 75000 hücre/mikroL altına düşerse tedaviye başlanmamalıdır.

Doktorunuz düzenli aralıklarla bu kan değerlerini kontrol edecektir.

Kronik lenfositik lösemi (bir çeşit kan kanseri)

BENDAMUS ilk kürde her metre kare vücut yüzey alanı başına 70 mg dozda, takip eden kürlerde tolere edilirse her metre kare vücut yüzey alanı başına 90 mg dozda 6 uygulamaya kadar tekrarlanır.

Tekrarlayan ya da tedaviye cevap vermeyen kronik lenfositk lösemi

BENDAMUS ilk kürde her metre kare vücut yüzey alanı başına 70 mg dozda, takip eden kürlerde her metre kare vücut yüzey alanı başına 90 mg dozda uygulanır.

İleri evre foliküler lenfoma’nın başlangıç tedavisinde rituksimab ile kombine olarak

BENDAMUS 28 günde bir 1. ve 2. günlerde her metre kare vücut yüzey alanı başına 90 mg dozda uygulanır.

Multipl mivelomanm ikinci sıra tedavisinde

BENDAMUS her metre kare vücut yüzey alanı başına maksimum 100 mg dozunda 4 haftada bir 1. ve 2. günlerde tek başına veya kombine olarak kullanılır.

Beyaz kan hücre sayısı ve trombosit sayısı sırasıyla <3000/mikroL ve <75000/mikroL düşerse tedavi durdurulur. Beyaz kan hücresi sayısı >4000/mikroL ve trombosit sayısı >100000/mikroL çıkarsa tedaviye devam edilebilir.

Uygulama yolu ve metodu

BENDAMUS çeşitli dozlarda, bir damar (ven) içerisine 30-60 dakika boyunca enjekte edilmek suretiyle uygulanır.

BENDAMUS ile tedavi tümör tedavisinde uzman bir hekimin kontrolünde yapılmalıdır. Doktorunuz size gereken dozda BENDAMUS verecek ve gerekli önlemleri alacaktır.

Size reçetelenen dozda infüzyon çözeltisi uzman sağlık personeli tarafından uygulanacaktır.

Uygulama süresi

BENDAMUS tedavisi için kesin olarak belirlenmiş genel bir zaman sınırlaması yoktur. Tedavi süresi hastalığa ve tedaviye alman yanıta bağlıdır.

BENDAMUS tedaviniz ile ilgili endişeleriniz veya sorularınız varsa hekiminizle iletişime geçiniz.

Çocuklarda kullanımı

Yaşlılarda kullanım: Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerektiğine dair herhangi bir veri mevcut değildir

Özel kullanım durumları

Karaciğer veya böbrek işlevi bozuklukları

Karaciğer işlev bozukluğunuzun derecesine bağlı olarak size uygulanan BENDAMUS dozunun düşürülmesi (orta dereceli karaciğer yetmezliğinde yaklaşık %30) gerekebilir. Doktorunuz dozunuzda herhangi bir düzenleme yapılması gerekip gerekmediği ile ilgili karar verecektir.

Doktorunuz ayrı bir tavsiyede bulunmadıkça, bu talimatları takip ediniz.

İlacınızı zamanında almayı unutmayınız.

Eğer BENDAMUS ’un etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla BENDAMUS kullanırsanız

BENDAMUS’tan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

BENDAMUS'i kullanmayı unuttuysanız

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

BENDAMUS uygulaması atlanırsa doktorunuz genellikle normal uygulama takvimine devam edecektir.

BENDAMUS ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

Sizi tedavi eden doktorunuz tedavinin kesilmesi ya da başka bir ilaca geçilmesi gerekip gerekmediği ile ilgili karar verecektir.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi BENDAMUS’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Yan etkileri değerlendirirken, bu yan etkilerin sıklıkları ile ilgili aşağıda yer alan tanımlar kullanılır:

Çok yaygın : 10 hastadan 1 ’ini etkiler

Yaygın    : 100 hastadan 1 ila 10’unu etkiler

Yaygın olmayan : 1000 hastadan 1 ila 10’unu etkiler

Seyrek    : 10000 hastadan 1 ila 10’unu etkiler

Çok seyrek : 10000 hastada 1 ’den daha azını etkiler

Bilinmiyor : Eldeki mevcut verilere göre sıklığı tahmin edilemeyen

Kan damarının dışına (ekstravasküler) istemsiz olarak yapılan uygulama sonrası çok seyrek olarak doku değişiklikleri (nekroz) gözlenmiştir. Yanma hissi infüzyon iğnesinin kan damarı dışına yerleştirildiğini gösteren bir işaret olabilir. Bu şekilde uygulamanın sonucu ağrı ve cilt hasarlarında zayıf iyileşme olabilir.

BENDAMUS’un doz sınırlayıcı yan etkisi bozulmuş kemik iliği işlevidir, genellikle tedavi sonrasında normale döner. Baskılanmış kemik iliği işlevi enfeksiyon riskini artırır.

Çok yaygın:

-    Düşük sayıda beyaz kan hücresi (lökositopeni)

-    Kanın kırmızı renk pigmentinde (hemoglobin) azalma

-    Düşük sayıda trombosit (trombositopeni)

-    Enfeksiyonlar

-    Bulantı

-    Kusma

-    Mukozal enflamasyon (iltihap)

-    Kreatinin kan değerlerinde yükselme

-    Üre kan değerlerinde yükselme

-    Ateş

-    Yorgunluk

Yaygın:

-    Kanama (hemoraj i)

-    Ölen kan hücrelerinin kendi içeriklerini kan dolaşımına yayması sonucu oluşan metabolizmadaki bozulma

-    Solgun cilde ve zayıflığa veya nefessizliğe (anemi) neden olabilen, kırmızı kan hücre sayısında düşüş

-    Nötrofil (bir çeşit kan hücresi)sayısında azalma (nötropeni)

-    Ciltte alerjik enflamasyon (dermatit), ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları

-    Karaciğer enzimleri olan A S T/ALT’de yükselme

-    Alkalen fosfataz enziminde yükselme

-    Safra pigmentinde yükselme

-    Potasyum kan düzeylerinde düşme

-    Kalp işlevinde dengesizlik (yetersizlik)

-    Kalp ritminde dengesizlik (aritmi)

-    Düşük veya yüksek kan basıncı (hipotansiyon veya hipertansiyon)

-    Akciğer işlevinde bozulma

-    Diyare (ishal)

-    Konstipasyon (kabızlık)

-    Ağızda yara (stomatit)

-    İştah kaybı

-    Saç kaybı

-    Ciltte değişiklikler

-    Adet görememe (amenore)

-    Ağrı

-    Uykusuzluk

-    Üşüme

-    Sıvı kaybı (dehidrasyon)

Yaygın olmayan:

-    Kalpte sıvı birikmesi (perikardiyal alana sıvı kaçışı)

Seyrek:

-    Kanın enfeksiyonu (sepsis)

-    Ciddi alerjik aşırı duyarlılık reaksiyonu (anafılaktik reaksiyonlar)

-    Anafılaktik reaksiyonlara benzeyen belirtiler (anafilaktoid reaksiyonlar)

-    Uyuşukluk

-    Ses kaybı (afoni)

-    Akut dolaşım kolapsı (dolaşımda ani çöküş)

-    Ciltte kızarma (eritema)

-    Cilt enflamasyonu (dermatit)

-    Kaşıntı

-    Ciltte döküntü (maküler ekzantem)

-    Aşırı terleme (hiperhidröz)

Çok seyrek:

-    Akciğerde birincil atipik enflamasyon (pnömoni)

-    Kırmızı kan hücrelerinin yıkılması

-    Bazen cilt reaksiyonları veya döküntü ile birlikte görülen kan basıncında hızlı düşüş (anafılaktik şok)

-    Tat duyusunda bozulma

-    Karıncalanma, uyuşma hissi (parestezi)

-    Bacaklarda zayıflık ve ağrı (periferal nöropati)

-    Sinir sistemi hastalığı (antikolinerjik sendrom)

-    Nörolojik bozukluklar

-    Koordinasyon kaybı (ataksi)

-    Beyin enflamasyonu (ensefalit)

-    Kalp hızında artış (taşikardi)

-    Kalp krizi, göğüs ağrısı (miyokard enfarktüsü)

-    Kalp yetmezliği

-    Venlerde enflamasyon (flebit)

-    Akciğerde doku oluşumu (akciğer fıbrözü)

-    Boğazda kanlı enflamasyon (hemorajik özofajit)

-    Mide veya bağırsakta kanama

-    Kısırlık (infertilite)

-    Çoklu organ yetmezliği

BENDAMUS tedavisinden sonra ikincil tümörlerle (miyelodisplastik sendrom, akut miyeloid lösemi, bronşiyal karsinom) ilgili bildirimler söz konusu olmuştur. Bu durumun BENDAMUS ile kesin ilişkisi saptanmamıştır.

Az sayıda vakada ciddi cilt reaksiyonları (Stevens-Johnson sendormu ve toksik epidermal nekroz) bildirilmiştir. Bunun BENDAMUS ile ilişkisi bilinmemektedir.

Yan etkilerin raporlanması

2.BENDAMUS kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

BENDAMUS'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

BENDAMUS'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

Uygulama yolu nedeniyle yiyecekle alınmasında bir sorun söz konusu olmaz.

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

BENDAMUS genetik hasara neden olabilir ve hayvan çalışmalarında sakatlıklara neden olmuştur. Doktorunuz tarafından kesinlikle kullanmanız gerektiği belirtilmediği sürece hamileliğiniz sırasında BENDAMUS kullanmayın. Tedavi durumunda doğmamış çocuk üzerindeki olası yan etkiler açısından tıbbi danışmanlık alın ve genetik inceleme imkanını değerlendirin.

Çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınsanız BENDAMUS tedavisinden hem önce hem de sonra etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanın. BENDAMUS tedavisi sırasında hamile kalırsanız derhal doktorunuza bilgi veriniz ve genetik inceleme yaptırınız.

Eğer erkekseniz BENDAMUS tedavisi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonraki 6 ay boyunca çocuk sahibi olmaktan kaçının. BENDAMUS tedavisinin kısırlığa (infertilite) yol açmak gibi bir riski mevcuttur ve tedavi başlamadan önce sperm koruma için bir danışmanlığa ihtiyaç duyabilirsiniz.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza danışınız.

Emzirme

BENDAMUS emzirme süresince kullanılmamalıdır. Emzirme süresince BENDAMUS tedavisi gerekliyse emzirme durdurulmalıdır.

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Araç ve makina kullanımı

BENDAMUS’un araç ve makine kullanım yeteneği üzerine olan etkisi ile ilgili hiçbir çalışma yoktur. Baş dönmesi veya koordinasyon eksikliği gibi yan etkiler yaşarsanız araç ve makine kullanmayın.

BENDAMUS'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

BENDAMUS içeriğinde yer alan D-mannitol nedeniyle hafif derecede laksatif etkisi olabilir.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

-    BENDAMUS kemik iliğinde kan oluşumunu engelleyen ilaçlarla eş zamanlı kullanılırsa kemik iliğindeki durum şiddetlenir.

-    BENDAMUS bağışıklık yanıtınızı değiştiren ilaçlarla birlikte uygulanırsa, bu etki şiddetlenebilir.

-    Sitotoksik ilaçlar canlı virüs aşılarının etkisini azaltabilir. Buna ek olarak canlı virüs aşıları (viral aşılama) ile aşılanma sonrasında bir enfeksiyon gelişmesi riskini de artırır.

5.BENDAMUS'in saklanması

BENDAMUS seyreltildikten sonra aseptik koşullar altında saklanmalıdır.

Kullanılmış olan ürün atık suya veya evsel atıklar içine atılmamalıdır.

Ruhsat sahibi: KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Bağlarbaşı, Gazi Cad., No: 40 Üsküdar / İstanbul

İmal yeri    : KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Organize Sanayi Bölgesi Çerkezköy / Tekirdağ

AŞAĞIDAKİ BİLGİLER BU İLACI UYGULAYACAK SAĞLIK PERSONELİ İÇİNDİR.

Tüm sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, genom hasarına yol açma potansiyeli ve kansere neden olma etkisi olduğundan, sağlık personelini ilgilendiren katı güvenlilik önlemleri uygulanır.

BENDAMUS hazırlanırken, inhalasyonundan (solunmasından) ve cilt ve muköz membranla temasından kaçınılmalıdır (eldiven ve koruyucu kıyafet giyilmeli ve yüz maskesi takılmalıdır). Vücudun herhangi bir bölgesi kontamine olursa sabun ve suyla dikkatlice temizlenmelidir, ve gözler %0.9 (izotonik) şalin çözeltisi ile durulanmalıdır. Mümkünse sıvı geçirmez, kullan at emici örtülü özel çalışma alanlarında (laminar flow) çalışılmalıdır. Kontamine tüm materyaller sitotoksik atıktır. Sitotoksik materyallerin atılması için ulusal yönetmeliklere uyulmalıdır. Hamile personel sitotoksik ilaçların hazırlandığı alandan uzaklaştırılmalıdır.

BENDAMUS enjeksiyonluk su ile çözülmeli ve şu şekilde hazırlanmalıdır:

1. Konsantrat hazırlanır:

-    25 mg BENDAMUS içine 10 mL enjeksiyonluk su eklenir ve karıştırılarak çözünür.

İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması

-    Berrak bir çözelti elde edilir edilmez (genellikle 5-10 dakika içinde), tavsiye edilen toplam BENDAMUS dozu %0.9 (izotonik) şalin ile yaklaşık 500 mLTik son hacme seyreltilmesiyle elde edilir. BENDAMUS diğer infüzyon veya enjeksiyonluk çözeltilerle seyreltilememeli ve diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

KISA URUN BILGISI 1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

BENDAMUS 25 mg IV İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM ETKIN MADDE:

Bendamustin hidroklorür 25.00 mg

Yardımcı madde(ler):

D-mannitol

Yardımcı maddeler için bkz. 6.1.

3. FARMASÖTIK FORM

Flakon. Beyaz renkli liyofilize toz.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Bendamustin, fludarabin içeren tedavi kombinasyonları için uygun olmayan, performans durumu ECOG değerlendirmesine göre 0;1 veya 11 olan, de117p mutasyonu bulunmayan, 75 yaş ve altındaki ileri evre (Binet B veya C) KLL hastalarının birinci basamak tedavisinde steroid ile birlikte kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Düşük kemik iliği işlevi artmış kemoterapi nedenli hematolojik toksisite ile ilişkilidir. Eğer lökosit ve/veya trombosit düzeyleri sırasıyla <3000/^L veya <75000/^L'nin altına düşerse tedaviye başlanmamalıdır.

Kronik lenfositik lösemi için monoterapi olarak kullanım:

1. ve 2. günler 100 mg/m²

Lökosit veya trombosit düzeyleri sırasıyla <3000/^L veya <75000/^L'nin altına düşerse tedavi sonlandırılmalı veya ertelenmelidir. Lökosit düzeyleri >4000/^L ve trombosit düzeyi >100000/^L üzerine çıktığında tedaviye devam edilebilir.

Lökosit ve trombosit nadir düzeyine (en düşük seviye) 14-20 günde ulaşılır, rejenerasyon sonrası 3-5 hafta alır. Tedavisiz dönem sırasında sıkı kan takibi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Hematolojik olmayan toksisite durumunda doz azaltımı bir önceki siklüsteki en kötü OTK (ortak toksisite kriteri) derecesi baz alınarak yapılmalıdır. OTK derece 3 toksisite durumunda %50'lik bir doz azaltımı önerilir. OTK derece 4 toksisite durumunda ise tedaviye ara verilmesi önerilir.

Bir hastadaki dozun düzenlenmesi gerekirse, devam eden siklüslerin 1. ve 2. gününde bireysel olarak hesaplanan düşük doz verilmelidir.

Hazırlama ve uygulama ile ilgili yönergeler için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Uygulama şekli:

30-60 dakika süren intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır.

İnfüzyon kemoterapötik ajanların kullanımında uzman ve deneyimli bir hekimin gözetimi altında yapılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Farmakokinetik verilere göre hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (serum bilirübin <1.2 mg/dL) herhangi bir doz ayarlaması gerekmez. Orta seviyeli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (serum bilirübin 1.2-3.0 mg/dL) ise %30'luk bir doz azaltımı önerilir.

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarla (serum bilirübin düzeyin >3.0 mg/dL) ilgili herhangi bir veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

Farmakokinetik verilere göre kreatinin klirensi >10mL/dk olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmez. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili deneyimler sınırlıdır.

Pediatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda veya adolesanlarda bendamustin kullanımı ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerektiğine dair herhangi bir veri mevcut değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

BENDAMUS aşağıda yer alan şu durumlar dahilinde kullanılmamalıdır:

- Bendamustine veya BENDAMUS içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık varlığında,

- Emzirme süresince,

- Ciddi karaciğer yetmezliği durumunda (serum bilirübin >3.0 mg/dL),

- Sarılık,

- Ciddi kemik iliği supresyonu ve ciddi kan tablosu değişimleri (sırasıyla <3000/^L veya <75000/^L'nin altına düşen lökosit ve/veya trombosit değerleri),

- Tedaviye başlamadan önceki 30 gün içinde majör cerrahi uygulaması,

- Enfeksiyonlar, özellikle lökopeni ile ilişkili olanlar,

- Sarı humma aşılaması.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Miyelosupresyon

Bendamustin hidroklorür ile tedavi edilen hastalarda miyelosupresyon oluşabilir.Tedavi ile ilişkili miyelosupresyon durumunda lökositler, trombositler, hemoglobin ve nötrofiller en az haftalık olarak izlenmelidir. Bir sonraki tedavi siklüsüne başlamadan önce şu parametrelerin elde edilmesi önemlidir: lökosit ve/veya trombosit değerleri sırasıyla >4000/^L veya >100000/^L.

Enfeksiyonlar

Pnömoni ve sepsisi içeren enfeksiyonlar raporlanmıştır. Nadir vakalarda enfeksiyon hastanede kalış, septik şok ve ölümle ilişkilendirilmiştir. Bendamustin hidroklorür tedavisinin ardından nötropeni ve/veya lenfopeni ortaya çıkan hastalar enfeksiyona karşı daha duyarlı hale gelirler. Bendamustin tedavisinin ardından miyelosupresyon gelişen hastalara, ateş veya solunum semptomları da dahil olmak üzere herhangi bir enfeksiyon belirtisi ve semptomu söz konusu olması halinde hekimleriyle görüşmeleri tavsiye edilmelidir.

Cilt reaksiyonları

Birkaç cilt reaksiyonu raporlanmıştır. Bu olaylara döküntü, toksik cilt reaksiyonları ve bullöz egzema dahildir. Bunlardan bazıları bendamustin hidroklorür diğer antikanser ajanlarla eş zamanlı kullanım sonrası ortaya çıkmıştır, bu nedenle kesin ilişki bilinmemektedir. Cilt reaksiyonunun oluştuğu yerler başka tedavilerle progresif hale gelebilir ve şiddeti artabilir. Cilt reaksiyonları progresif hale gelirse, BENDAMUS durdurulmalı veya tamamen kesilmelidir. Bendamustin hidroklorür ile ilişkili olduğundan şüphe edilen ciddi cilt reaksiyonlarında tedavi kesilmelidir.

Kalp rahatsızlıkları olan hastalar

Bendamustin hidroklorür ile tedavi sırasında potasyumun kan konsantrasyonları yakından izlenmelidir ve K+ düzeyi <3.5 mEq/L olduğunda potasyum eklentisi verilmelidir ve EKG ölçümleri yapılmalıdır.

Bulantı, kusma

Bulantı ve kusmanın semptomatik tedavisi için bir antiemetik verilebilir.

Tümör lizis sendromu

Klinik çalışmalarda yer alan hastalarda bendamustin hidroklorür tedavisi ile ilişkili tümör lizis sendromu raporlanmıştır. İlk bendamustin hidrokloürür dozundan sonraki 48 saat içinde başlama eğilimindedir ve müdahale olmazsa akut böbrek yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Yeterli sıvı hacmi ve kan kimyasının, özellikle potasyum ve ürik asit düzeylerinin yakından izlenmesi koruyucu önlemler içinde yer alır. Bendamustin hidroklorür tedavisinin ilk iki haftasında allopurinol kullanımı düşünülebilir ancak standart gereklilik değildir. Bununla birlikte bendamustin hidroklorür ve allopurinolün eş zamanlı kullanımı ile birkaç Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakası bildirilmiştir.

Anafilaksi

Bendamustin hidroklorüre karşı oluşan infüzyon reaksiyonları klinik çalışmalarda sıklıkla oluşmuştur. Semptomlar genellikle hafif olup, ateş, üşüme, kaşıntı ile döküntü içerir. Seyrek vakada ciddi anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar gelişir. Tedavinin ilk siklüsünden sonra hastalar infüzyonu hatırlatacak şekilde semptomlar hakkında sorgulanmalıdır. Daha önce infüzyon reaksiyonu deneyimleyen hastalarda ciddi reaksiyonları önlemek için antihistaminikler, antipiretikler ve kortikosteroidler dahil olmak üzere alınan önlemler sonraki siklüsler için de düşünülmelidir.

3. derece veya daha kötü alerjik tipte reaksiyonları deneyimleyen hastalarda, tedavi genel olarak tekrarlanmaz.

Kontrasepsiyon

Bendamustin hidroklorür teratojenik ve mutajeniktir.

Kadın hastalar tedavi süresince gebe kalmamalıdır. Erkek hastalar tedavi sırasında veya sonrasındaki 6 ay boyunca çocuk yapmamalıdır. Geri dönüşümsüz infertilite olasılığı nedeniyle bendamustin hidroklorür tedavisi öncesinde sperm koruma konusunda bilgi alınmalıdır.

Ekstravazasyon

Herhangi bir ekstravaza infüzyon derhal durdurulmalıdır. Kısa bir aspirasyon sonrasında enjektör çıkarılmalıdır. Sonrasında etkilenen doku bölgesine soğuk uygulanmalıdır. Kol havaya kaldırılmalıdır. Kortikosteroid kullanımı gibi ek tedavilerin yararlılığı bilinmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn-vivo etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

BENDAMUS diğer miyelosupresif ilaçlarla eş zamanlı kullanıldığında, BENDAMUS ve/veya uygulanan diğer ilaçların kemik iliği üzerindeki etkisi artabilir. Hastanın performans durumunu düşüren veya kemik iliği işlevini bozan herhangi bir tedavi BENDAMUS toksisitesini artırabilir.

BENDAMUS'un siklosporin veya takrolimus ile eş zamanlı kullanımılenfoproliferasyon riskinin eşlik ettiği aşırı immün baskılanma ile sonuçlanabilir.

Sitostatikler canlı virüs aşılaması sonrasında antikor oluşumunu düşürebilir ve fatal sonuçlara yol açan enfeksiyon riskini artırabilir. Altta yatan hastalığı nedeniyle halihazırda immün sistemi baskılanmış olanlarda risk artar.

Bendamustin metabolizması sitokrom P450 (CYP)1A2 izoenzimini içerir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle fluvoksamin, asiklovir, siprofloksazin ve simetidin gibi CYP1A2 inhibitörleriyle etkileşim ihtimali mevcuttur.

4.6. Gebelik ve Laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar BENDAMUS tedavisinden önce ve sonra etkili kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdır.

BENDAMUS ile tedavi edilen erkekler BENDAMUS ile tedavi süresince veya tedavinin kesilmesinden 6 ay sonrasına kadar çocuk sahibi olmamaları konusunda uyarılmalıdır. Bu hastalar BENDAMUS tedavisine bağlı infertilite ihtimali nedeniyle tedavi öncesinde sperm koruma konusunda bilgi almalıdırlar.

Gebelik dönemi

BENDAMUS'un gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili veriler yetersizdir. Klinik dışı çalışmalarda bendamustin hidroklorür embriyo-/fetoletal, teratojenik ve genotoksiktir (bkz. Bölüm 5.2). Gebelik süresince BENDAMUS kesin olarak gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Anne fetus üzerindeki risk konusunda bilgilendirilmelidir. Gebelik sırasında BENDAMUS ile tedavi mutlak suretle gerekirse veya tedavi sırasında gebe kalınırsa hasta doğmamış çocuktaki riskler konusunda bilgilendirilmeli ve dikkatle izlenmelidir. Genetik inceleme imkanı değerlendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Bendamustinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle emzirme dönemi boyunca BENDAMUS kontrendikedir. BENDAMUS tedavisi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BENDAMUS'un araç ve makine kullanım yeteneği üzerine olan etkisini değerlendiren herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Bununla birlikte BENDAMUS tedavisi ile ataksi, periferal nöropati ve uyku hali bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu semptomları yaşamaları halinde hastalar araç ve makine kullanımı gibi potansiyel olarak tehlike arz eden aktiviteleri gerçekleştirmemelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Bendamustin hidroklorür ile ilişkili çoğu advers reaksiyonlar, hematolojik advers reaksiyonlar (lökopeni, trombositopeni), dermatolojik toksisiteler (alerjik reaksiyonlar), bünyesel semptomlar (ateş), gastrointestinal semptomlardır (bulantı, kusma).

Aşağıdaki tablo bendamustin hidroklorürün klinik çalışmalarından elde edilen verileri yansıtmaktadır.

*BTB: Başka türlü belirtilemeyen

Bendamustinin allopurinol veya allopurinol ve rituksimab ile eş zamanlı kullanımı sonucu az sayıda Stevens-Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakası bildirilmiştir. CD4/CD8 oranı düşebilir. Lenfosit sayısında düşüş görülmüştür. İmmün sistemibaskılanmış hastalarda enfeksiyon riski (örn. herpes zoster ile) artabilir.

Kazara ekstra-vasküler uygulama sonrası nekroz oluşumu, ayrıca toksik epidermal nekroz, tümör lizis sendromu ve anafilaksi ile ilgili izole raporlar mevcuttur.

Miyelodisplastik sendrom, miyeloproliferatif hastalıklar, akut miyeloid lösemi ve bronşiyal karsinomu içeren ikincil tümörler raporlanmıştır. Bunların bendamustin hidroklorür ile ilişkisi belirlenmemiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Her 3 haftada bir 30 dakikalık BENDAMUS infüzyonundan sonra en yüksek tolere edilebilir doz (MTD) 280 mg/m²

Sonraki çalışmalardan birinde her 3 haftada bir 1. ve 2. gün 30 dakikalık bendamustin hidroklorür uygulamasının MTD'si 180 mg/m olarak belirlenmiştir. doz kısıtlayıcı toksisite 4. derece trombositopenidir. Bu uygulamada kardiyak toksisite doz kısıtlayıcı değildir.

Spesifik bir antidotu yoktur. Hematolojik yan etkileri kontrol altına almak için etkili bir karşı yöntem olarak kemik iliği transplantasyonu uygulanabilir ve transfüzyonlar (trombosit, konsantre eritrosit) uygulanabilir veya hematolojik büyüme faktörleri verilebilir.

Bendamustin hidroklorür ve metabolitleri düşük oranda diyalizle atılabilir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Antineoplastik ajanlar, alkilleyici ajanlar ATC kodu : L01AA09

Bendamustin hidroklorür kendisine özgü bir aktiviteye sahip olan alkilleyici bir antitümöral ajandır. Bendamustin hidroklorürün antineoplastik ve sitosidal etkileri temel olarak DNA'nın tek ve çift sarmalının alkillasyon ile çapraz bağlanmasına dayanır. Bunun sonucu olarak DNA matriks işlevleri ve DNA sentezi ile tamiri bozulur. Bendamustin hidroklorürün antitümör etkisi farklı insan tümör hücre kültürleri (meme kanseri, küçük hücreli dışı ve küçük hücreli akciğer kanseri, over karsinomu ve farklı lösemiler) ile yapılan bir çokin-vitrove fare, sıçan ve insan kaynaklı tümörler ile farklıdeneysel tümör modelleri ile yapılanin-vivoçalışmayla kanıtlanmıştır.

Bendamustin hidroklorür insan tümör hücre kültürleri üzerinde diğer alkilleyici ajanlardan farklı bir aktivite profili göstermiştir. Aktif madde, en azından kısmen kalıcı DNA etkileşimine bağlı olarak, farklı direnç mekanizmaları olan insan hücre tümörü kültür hücreleri ile hiçbir çapraz direnç oluşturmamış veya oldukça düşük çapraz direnç oluşturmuştur. Buna ek olarak, klinik çalışmalarda bendamustinin antrasiklinler, alkilleyici ajanlar ve rituksimab ile tam çapraz direnç oluşturmadığı gösterilmiştir. Ancak az sayıda hastada değerlendirilmiştir.

Kronik lenfositik lösemi

Kronik lenfositik lösemide kullanım endikasyonu, bendamustin ile klorambusili karşılaştıran tekli açık etiketli bir çalışmayla desteklenmektedir. Daha önce tedavi edilmemiş ve tedaviye ihtiyacı olan 319 kronik lenfositik lösemili evre Binet B veya C'li hasta prospektif, çok merkezli, randomize çalışmaya dahil edilmiştir. 6 siklüs boyunca 1. ve 2. gün 100 mg/m bendamustin hidroklorür (BEN) ilk basamak tedavisi ile 1. ve 15. gün 0.8 mg/kgdozunda klorambusil (CLB) kullanımları her iki kolda karşılaştırılmıştır. Tümör lizis sendromunun önlenmesi için hastalara allopurinol uygulanmıştır.

BEN uygulanan hastalarda CLB uygulananlara göre belirgin ölçüde daha uzun ortalama progresyonsuz sağkalım söz konusudur (21.5 aya karşı 8.3 ay, p< 0.0001 en son takipte). Tüm sağkalım anlamlı derecede farklı değildir (ortalamaya ulaşılmamıştır). Ortalama remisyon süresi BEN ile 19 ay ve CLB ile 6 aydır (p< 0.0001). Her iki tedavi kolundaki güvenlilik değerlendirmesinde nitelik ve sıklık olarak beklenmeyen hiçbir yan etki ortaya çıkmamıştır. Hastaların %34'ünde BEN dozu düşürülmüştür. Alerjik reaksiyonlara bağlı olarak hastaların %3.92unda BEN tedavisi kesilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Da.ğı1ım

12 bireyde 120 mg/m²

30 dakikalık i.v. infüzyonu takiben merkezi dağılım hacmi 19.3 L'dir. Kararlı hal şartları altında i.v. bolus enjeksiyon sonrası merkezi dağılım hacmi 15.8-20.5 L'dir.

İlacın %95'inden fazlası plazma proteinlerine (başlıca albumin) bağlı halde bulunur.Metabolizm

Bendamustinin majör klirens yolu monohidroksi ve dihidroksi bendamustine hidroliz şeklindedir. Hepatik metabolizma ile N-desmetil-bendamustin ve gamma-hidroksi-bendamustin oluşumu sitokrom P450 (CYP) 1A2 izoenzimini içerir. Bendamustinin diğer bir majör metabolizma yolu glutatyon ile konjugasyonu içerir.

In-vitrobendamustinCYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP1A2'yi inhibe etmez.

Eliminasyon

12 bireydeki 120 mg/m²

Karaciğer yetmezliği

Karaciğerinde %30-70 tümör enfestasyonu ve hafif karaciğer yetmezliği (serum bilirübin <1.2 mg/dL) olan hastalarda farmakokinetik tutum değişmez. Normal karaciğer ve böbrek işlevine sahip hastalarda Cmaks, tmaks, AUC, tı^p, dağılım hacmi ve klirens açısından belirgin bir farklılık yoktur. Bendamustinin AUC'si ve toplam vücut klirensi serum bilirübin ile ters orantılıdır.

Böbrek yetmezliği

Diyaliz hastaları da dahil olmak üzere kreatinin klirensi >10 mL/dk olan hastalar ile normal karaciğer ve böbrek işlevlerine sahip olan hastalar arasında Cmaks, tmaks, AUC, t^p, dağılım hacmi ve klirens açısından belirgin bir farklılık yoktur.

Yaşlı hastalar

Farmakokinetik çalışmalara yaşı 84'e kadar olanlar dahil edilmiştir. Yüksek yaş bendamustinin farmakokinetiğini etkilememektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri :

Advers etkiler klinik çalışmalarda gözlenmemiş, ancak klinik çalışmalarda maruz kalınan düzeylerle aynı maruziyet düzeylerinin söz konusu olduğu hayvan çalışmalarında gözlenmiştir ve klinik kullanımla arasındaki olası ilişki şöyledir:

Köpeklerdeki histolojik çalışmalarda gastrointestinal sistemde makroskopik olarak görünür mukoza hiperemisi ve hemoraji görülmüştür. Mikroskopik araştırmalarda lenfatik dokuda bir immün baskılanmayı belirtenbüyük değişiklikler ve böbrek ile testislerde tübüler ve atrofik değişiklikler, prostat epitelyumunda nekrotik değişiklikler gösterilmiştir.

Hayvan çalışmalarında bendamustinin embriyojenik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir.

Bendamustin kromozom hatalarını indükler vein-vitrodaolduğu gibiin-vivodada mutajeniktir. Dişi farelerde yapılan uzun süreli çalışmalara göre bendamustin karsinojeniktir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

D-mannitol

6.2. Geçimsizlikler

BENDAMUS Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında hiçbir tıbbi ürünle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklıklarında, ışıktan korumak için ambalajında saklayınız.

Flakon açıldıktan sonra hemen sulandırılmalıdır. Sulandırılmış konsantre % 0.9 sodyum klorür çözeltisiyle derhal seyreltilmelidir.

Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında çözeltinin hemen kullanılması gerekir. Hemen kullanılmadığı takdirde saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

20 mL amber renkli cam flakon, 20 mm liyofilize tıpa ve 20 mm alüminyum kapak içerisinde beyaz liyofilize kek.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

BENDAMUS hazırlanması sırasında, inhalasyonu, cilt veya diğer muköz membranlarla temasından kaçınılmalıdır (eldiven ve koruyucu kıyafet giyilmeli). Kontamine olan vücut kısımları suyla dikkatli bir şekilde yıkanmalı ve sabuunlanmalı, gözler fizyolojik sodyum klorür solüsyonuyla yıkanmalıdır. Mümkünse sıvı geçirmez, kullan at emici örtülü özel çalışma alanlarında (laminar flow) çalışılmalıdır. Hamile personel sitotoksik ilaçların hazırlandığı alandan uzaklaştırılmalıdır.

İnfüzyon çözeltisi için konsantre toz enjeksiyonluk su ile sulandırılmalı, 9 mg/mL (%0.9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözelti ile seyreltilmeli sonra intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır. Aseptik teknik kullanılmalıdır.

Sulandırma

25 mg BENDAMUS içine 10 mL enjeksiyonluk su eklenir ve karıştırılarak çözünür.Seyreltme

Berrak bir çözelti elde edildiğinde (genellikle 5-10 dakika sonra) yaklaşık 500 mL'lik son hacmi elde etmek için %0.9 sodyum klorür çözeltisi ile derhal tavsiye edilen toplam doza seyreltilir.

BENDAMUS diğer enjeksiyonluk çözeltilerle değil, %0.9 sodyum klorür çözeltisi ile seyreltilmelidir.

Uygulama

Çözelti intravenöz infüzyon yoluyla 30-60 dakikada uygulanmalıdır. Flakonlar tek kullanımlıktır. Kullanılmadan kalan kısım veya artık materyaller yerel gerekliliklere göre imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBI

KOÇAK FARMA İLAÇ VE KİMYA SANAYİ A.Ş.

Bağlarbaşı, Gazi Cad. 40

81130 Üsküdar/İSTANBUL

Tel. : 0216 492 57 08 Faks : 0216 334 78 88

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

248/71

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.02.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ