KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ALZİL 5 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Donepezil hidroklorür 5 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 79.32 mg
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablettir.
Beyaz, yuvarlak, film kaplı tabletler
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4. L T erapotik endikasy onlar
ALZİL hafif ve orta şiddette Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir.
Bu endikasyonda kullanıma dair özel uyan ve önlemler için, 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemlerine bakınız.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:
Y etişkinler/yaşlılar:
Tedaviye günde tek doz 5 mg ile başlanır. Tedaviye verilecek en erken klinik yaratlann alınması ve donepezil hidroklorürün kararlı durum konsantrasyonlanna ulaşabilmesi için 5 mg/gün'lük doza en az bir ay süreyle devam edilmelidir. Bir ay süreyle günde 5 mg dozaın sağladığı klinik cevabın değerlendirilmesi ile ALZİL'in dozu, günde tek doz 10 mg'a yükseltilebilir. Önerilen en yüksek günlük doz 10 mg'du'. 10 mg/gün'ün üstündeki dozlar klinik çalışmalarda incelenmemiştir.
Tedaviye ara verilmesi durumunda ALZİL'in yararlı etkilerinde tedrici bir azalma görülür.
Tedavinin aniden kesilmesinden sonra herhangi bir "rebound" etki veya geri çekilme etkisi ile karşılaşılmamıştır.
Uygulama şekli:
ALZİL oral olarak, günde tek doz ve gece yatmadan hemen önce alınmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Donepezil hidroklorürün klerensi bu şartlardan etkilenmediğinden, böbrek bozukluğu olan hastalara benzer bir doz programı uygulanabilir.
Karaciğer yetmezliği:
Hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde ilaca olası maruziyet artışı nedeniyle, bireysel tolerabiliteye göre doz ayarlaması yapıhnalıdır. Stabil alkolik sirozu olan 10 hastanın yer aldığı bir çalışmada ALZİL'in klerensi, yaş ve cinsiyet yönünden eşlenmiş 10 sağlıklı bireyinkine göre %20 azalmıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Donepezil hidroklorürün çocuklardaki etkililik ve güvenliliği ortaya konulmadığmdan, çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Aslen ALZİL'in larmakokinetiğinin yaş ile olan ilişkisini incelemek amacıyla bir çalışma yapılmamıştır. Ancak ilacm tedavi süresince Alzheimer'h yaşlı hastalarda takip edilen ortalama plazma konsantrasyonlan genç sağlıklı gönüllülerde görülen ile karşılaştınlabilir durumdadır.
43. Kontrendikasyonlar
ALZİL donepezil hidroklorür, piperidin türevleri veya preparatın bileşiminde bulunan herfıangi bir maddeye karşı aşın duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri
Tedavi, Alzheimer tipi demans tanısını koymakta ve hastalığı tedavi etmekte deneyimli olan bir doktor tarafından başlatılmalı ve yönlendirilmelidir. Tanı, kabul edilen yönergelere (ömek, DSM IV, ICD 10) göre konulmalıdır. Donepezil tedavisi, sadece hastamn ilaç alimim düzenli kontrol edebilecek sorumlu bir kişi (hasta yakmı, bakıcı v.b.) olduğu zaman başlatılmalıdır. Hasta ilaçtan terapötik fayda sağladığı müddetçe, tedavi devam etmelidir. Bu sebeple, donepezilin klinik avantajlan belli sürelerle tekrar değerlendirilmelidir. Terapötik etkinin varlığına dair kanıt kalmadığı zaman ilacın kesilmesine karar verilmelidir. Kişilerin donepezile verecekleri yanıt önceden tahmin edilemez.
ALZİL'in diğer demans tipleri ve diğer hafiza bozuklukları (öm. Amnestik Hafif Kognitif
Bozukluk) olan hastalarda kullanımı araştırma aşamasındadır.
Anestezi:
Bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil hidroklorürün, anestezi sırasındaki süksinilkolin tipi kas gevşemesini artırabilir.
Kardiyovasküler durumlar:
Kolinesteraz inhibitörleri farmakolojik etkileri nedeniyle kalp atışı üzerinde vagotonik etkiler (bradikardi gibi) oluşturabilir. Bu etkinin görülme potansiyeli "hasta sinüs sendromu", sinoatrial veya atrioventriküler blok gibi diğer supraventriküler kardiyak iletim bozukluğu durumları bulunan hastalar için özellikle önemli olabilir.
Senkop ve konvülsiyonlara ait raporlar mevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüs duraksaması üzerinde düşünülmelidir.
Gastrointestinal durumlar:
Kolinomimetikler gastrik asit üretimini yükseltebilir. Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) alanlar gibi ülser gelişme riski yüksek olan hastalar belirtileri bakımından yakmdan takip edilmelidir. Bununla birlikte donepezil hidroklorürün plasebo ile karşılaştınidığı klinik çalışmalarda, peptik ülser veya gastrointestinal kanama insidansında hiçbir artış gösterilmemiştir.
Genitoüriner sistem:
Donepezil hidroklorürün klinik çalışmalarında gözlemlenmemekle beraber, kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.
Santral sinir sistemi: Nöbetler:
Kolinomimetiklerin jeneralize konvülsiyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklanna inanılmaktadır. Ancak, nöbetler Alzheimer hastalığınm göstergesi de olabilir. Kolinomimetiklerin ekstrapiramidal belirtileri indükleme veya artırma potansiyeli vardır.
Pulmoner sistem:
Kolinomimetik etkilerine bağlı olarak, kolinesteraz inhibitörleri astım veya obstruktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün, diğer asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörleri ile, kolineıjik sistem agonist veya antagonistleri ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır.
Vasküler demans klinik arattırmalarında mortalite:
Yüksek ihtimalli veya olası vasküler demans (VaD) için NINDS-AİREN kriterlerini sağlayan bireylerin incelendiği 6 ay süreli 3 klinik çalışma yürütülmüştür. NINDS-AİREN kriterleri, demansı tamamen vasküler sebeplerden kaynaklanan hastalan belirlemek ve Alzheimer hastalığı olan hastalan çalışmanın dışında bırakmak üzere tasarlanmıştır.
Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranlan verileri birleştirildiğinde donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı (%1.7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortalite oranından (%1.1) yüksektir. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.
Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenin çeşitli vasküler kaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıklan olan yaşlı popülasyon için beklenen bir sonuçtur.
Ölümcül olan ya da olmayan vasküler olaylann analizi, donepezil hidroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında bir fark göstermemiştir.
Alzheimer hastalığı çalışmalan birleştirildiğinde (n=4146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalarıyla birleştirildiğinde (n=6888) plasebo grubundaki mortalite sıklığının rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalite sıklığını aşüğı görülmüştür.
Bu ilaç laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalan gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Donepezil hidroklorür ile diğer kolinesteraz inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.
Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri insanlarda teofilin, varfarin, simetidin, digoksin, tiyoridazin, risperidon ve sertralinin metabolizmasını inhibe etmez.. Donepezil hidroklorürün metabolizması, digoksin, simetidin, tiyoridazin, risperidon ve sertralinle eş zamanlı kullanılmasından etkilenmemektedir.
L-Dopa/karbidopa ile optimum tedaviyi alan Parkinsonlu hastalarda yapılan bir çalışmada, 21 gün süresince donepezil hidroklorür uygulanması L-Dopa veya karbidopa kan seviyelerinde hiçbir etki oluşturmamıştır. Bu çalışmada motor aktivitede hiçbir etki görülmemiştir.
in vitroIn vitro
ilaç etkileşim çalışmalan, CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ve CYP2D6 inhibitörü olan kinidinin, donepezil metabolizmasını inhibe ettiğini gösterir. Bu sebeple, bu ve diğer CYP3A4 inhibitörleri (itrakonazol ve eritromisin gibi) ve CYP2D6 inhibitörleri (fluoksetin gibi) donepezil metabolizmasını inhibe edebilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, ketokonazol ortalama donepezil konsantrasyonlarını % 30 oranında artırmıştır. Bu yükselmeler, ketokonazolün CYP-3A4 sistemini paylaşan diğer ajanlar üzerinde oluşturduğu artıştan daha azdır ve klinik olarak bir ilgi olması muhtemel değildir. Donepezil verilmesi ketokonazolün farmakokinetiği üzerine bir etki yapmamıştır.
Rifampisin, fenitoin, karbamazepin ve alkol gibi enzim indükleyiciler, donepezil seviyelerim düşürebilir. İnhibe etme veya indükleme etkisinin önemi bilinmediğinden, bu tür ilaç kombinasyonları dikkatle kullanılmalıdır. Donepezil hidroklorür antikolineıjik aktiviteye sahip ilaçlarla etkileşme potansiyeline sahiptir. Aym zamanda, süksinilkolin, diğer nöromusküler kavşağı bloke edici ajanlar ya da kolineıjik agonistler veya kardiyak iletim üzerine etkileri olan beta-bloker ajanlar gibi ilaçlarla eşzamanlı tedavilerle sineıj istik aktivite potansiyeli de bulunmaktadır.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Hamile kadınlarda yapılmış yeterli ve tam kontrollü çalışma mevcut değildir. Donepezil kesin olarak gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi
İnsanlara verilen dozun yaklaşık 80 kaünı bulan dozlarla hamile sıçanlar ve yine insan dozunun yaklaşık 50 katını bulan dozlarla hamile tavşanlar üzerinde yapılan teratojenite çalışmalarında herhangi bir teratojenik potansiyele dair hiçbir kanıt ortaya çıkmamıştır. Ancak, bir çalışmada gebeliğin 17. gününden doğumdan sonraki 20. güne kadar geçen sürede, insan dozunun yaklaşık 50 katı ilaç uygulanan hamile sıçanlarda, ölü doğumlarda bir artış ve doğumdan sonraki 4 gün içerisinde yaşayan yavruların sayısmda bir azalma ohnuştur. Bir sonraki testte daha düşük doz kullanılmış (insan dozunun yaklaşık 15 katı) ve hiçbir etki gözlenmemiştir.
Laktasyon dönemi:
Donepezil hidroklorürün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemekte olup emziren kadınlarda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Donepezil, emziren annelerde kullamimamalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite
Donepezil hidroklorürün sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmarmştır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Alzheimer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak donepezil özellikle başlangıçta veya doz arttınmı esnasında yorgunluk, sersemlik ve kas kramplan yapabilir. Tedaviyi uygulayan hekim, donepezil tedavisi alan hastalann araç veya kompleks makine kullanma kabiliyetini düzenli olarak değerlendirmelidir.
4.8. İstenmeyen etkiler
En sık görülen istenmeyen etkiler diyare, kas kramplan, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.
Aşağıda ALZİL kullanan tüm evrelerdeki Alzheimer hastalanmn istenmeyen etkilerle karşılaşma sıklığı belirtilmiştir.
Bir kereden fazla bildirilen vakalar aşağıda, görülme sıklığı ve sistem organ sımfina göre listelenmiştir: [Çok yaygın ^1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000, <1/100) ve seyrek (>1/10.000, <1/1.000), çok seyrek (< 1/ 10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)].
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Yaygın: Soğuk algınlığı
Metabolizma ve beslenme bozukluklan;
Yaygın: Anoreksi
Psikiyatrik bozukluklar:
Yaygın: Halusinasyon**, ajitasyon**, agresif davranışlar**, anormal rüyalar
Sinir sistemi bozukluklan:
Yaygın: Senkop*, sersemlik hali, uykusuzluk Yaygın olmayan: Nöbet*
Seyrek: Ekstrapiramidal semptomlar
Kardiyak bozukluklar:
Yaygın olmayan: Bradikardi
Seyrek: Sinoatrial blok, atrioventriküler blok
Gastrointestinal bozukluklar:
Çok yaygın: Diyare, bulantı Yaygın: Kusma, abdominal rahatsızlık
Yaygın oknayan: Gastrointestinal kanama, gastrik ve duodenal ülserler
Hepato-bilier bozukluklar:
Seyrek: Hepatiti de içeren karaciğer disfonksiyonu ***
Deri ve deri altı doku bozuklukları:
Yaygın: Döküntü, kaşıntı
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik bozuklukları:
Yaygın: Kas kramplan
Böbrek ve üriner sistem bozuklukları:
Yaygın: Üriner inkontinans
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:
Çok yaygın: Baş ağnsı Yaygın: Ağn, bitkinlik
Araştırmalar:
Yaygın olmayan: Serumdaki kas kreatin kinaz konsantrasyonlannda hafif yükselmeler
Yaralanma ve zehirlenme:
Yaygın: Kaza
* Hastaların senkop veya nöbet için incelenmesinde kalp bloğu veya sinüs ritminde uzun duraklama olasılığı düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
** Halusinasyon, ajitasyon ve agresif davranışlar ile ilgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.
*** Açıklanamayan karaciğer disfonksiyonu durumunda ALZİL tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi Hayvan çalışması verileri
Fare, sıçan ve köpeklerde tek bir oral doz olarak alınan donepezil hidroklorürün tahmin edilen ortalama öldürücü dozu sırasıyla 45, 32 ve 15 mg/kg olup, bunlar insan için önerilen azami doz olan günde 10 mg'lık değerin sırasıyla, yaklaşık 225, 160 ve 75 katıdır. Kolineıjik stimülasyonun dozla ilgili belirtileri hayvanlarda gözlemlenmiş olup, bunlara ani harekette azalma, yüzükoyun yatma pozisyonu, yürürken sendeleme, gözyaşı salgılama, klonik konvulsiyonlar, solunum zoriuğu, tükürük salgılama, miyozis, fasikülasyon ve vücut yüzeyi sıcaklığında düşme dahildir.
Doz aşımmm semptomlan / Kolinerjik kriz
Kolinesteraz inhibitörieriyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma, tükrük salgılama, terieme, bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvulsiyonlarla karakterize kolineıjik krizle sonuçlanabilir. Kas zayıflamasının artması bir ihtimal olup, solunum kaslannın dahil olması halinde ölümle sonuçlanabilir.
Tedavi
Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün doz aşımında antidot olarak atropin (1 ila 2 mg'lık bir intravenöz başlangıç dozunu klinik cevaba bağlı olarak sonraki dozlar takip edebilir) gibi tersiyer (üçüncül) yapıdaki antikolineıjikler kullanılabilir. Glikopirolat gibi kuatemer (dördüncül) yapıdaki antikolineıjiklerie birlikte alındığında, diğer kolinomimetiklerle kan basmcı ve kalp atışında atipik cevaplar bildirilmiştir. Donepezil hidroklorürün ve/veya metabolitlerinin diyalizle (hemodiyaliz, periton diyalizi veya hemofiltrasyon) atılıp atılamayacağı bilinmemektedir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.L Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grub: Kolinesteraz inhibitörleri ATCkodu:N06DA02
Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazm selektif ve geri dönüşlü (tersinir) bir inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak merkezi sinir sisteminin dışında bulunan bir enzim olan butirilkoUnesteraza kıyasla bu enzimin
in vitro
olarak 1000 kat daha güçlü bir inhibitörüdür.
Klinik çalışmalar
Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı
Alzheimer tipi demanslı hastalann katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg veya 10 mg'lık donepezil hidroklorürün günde tek doz olarak alınması, dozu takiben yapılan ölçümlerde sırasıyla %63,6 ve %77,3'lük asetilkolinesteraz aktivitesinin (eritrosit membranlannda ölçülen) kararlı durum inhibisyonunu ortaya çıkarmıştır. Alyuvarlardaki AChE'nin donepezil hidroklorür tarafindan inhibisyonu ile kognitif fonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyen hassas bir ölçek olan ADAS-cog'daki değişmelerle uyumlu olduğu gösterikniştir. Donepezil hidroklorürün altta yatan nöropatolojinin seyrinde değişiklik yapma potansiyeli incelenmemiştir. Bu sebeple, donepezil hidroklorürün hastalığın ilerieyişine bir etkisi olduğu düşünülemez.
Donepezilin Alzheimer tipi demansın tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada (6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştmimıştır.
Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-cog, hasta yakınından gelen bilgiler dahilinde klinisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ - global fonksiyonları ölçer), Klinik Demans Ölçüm Skalasmın Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası (CDR -sosyal ortamlardaki, evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).
Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir.
Cevap = ADAS-Cog'da en az 4 puanlık gelişme CIBIC+'da kötüleşme olmaması
Klinik Demans Ölçüm Skalasmın Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası'nda kötüleşme olmaması
|
|
| % Cevap
|
| Tedavi edilmesi amaçlanan
| Değerlendirilen
|
| popülasyon
| Popülasyon
|
| N=365
| N=352
|
Plasebo grubu
| %10
| %10
|
DONEPEZtL HCl 5 mg kullanan grup
| %18*
| %18*
|
DONEPEZİL HCl lOmg kullanan grup
| %21 *
| %22**
|
*p<0.05
**p<0.01
Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastalann yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonlan ve eğri altında kalan alan (EAA), dozla orantılı olarak artmaktadır. Yanlanma ömrü yaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınması kararlı duruma aşamalı olarak yaklaşılmasıyla sonuçlanır. Tedaviye başlandıktan sonra 2-3 hafta içinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Bir kere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra.
plazmadaki donepezil hidrokJorür konsantrasyonlan ve onunla ilgili farmakodinamik aktivite gün içinde çok az değişme gösterir.
Donepezil hidroklorürün emilimi yiyeceklerden etkilenmemektedir.
Dağılım:Biyotransformasyon:
Donepezil hidroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 ve daha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafindan henüz hepsi tanımlanmamış olan çok sayıda metabolite çevrilir. '''C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasının ardından, alınan dozun yüzde oranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göre temel olarak, bozulmamış donepezil hidroklorür (%30), 6- 0-desmetil donepezil (%11 -donepezil hidroklorür aktivitesine benzer aktivite gösteren tek metaboliti), donepezil-cis-N-oksid (%9), 5-0-desmetil donepezil (%7), 5-0-desmetil donepezil glukuronit konjugatı (%3) belirlenmiştir.
Eiiminasyon:
Plazma yanlanma ömrü yaklaşık 70 saattir. Alınan donepezil hidroklorür dozunun yaklaşık %57'si idrardan atılırken (%17'si değişmemiş donepezildir), % 14,5'i dışkı ile atılmış olup, bu da biyotransformasyon ve idrarla itrahm esas atılım yollan olduğunu göstermektedir. Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi birinin enterohepatik dolaşıma girdiğini gösterecek bir kanıt bulunmamaktadır.
Özel gruplar:
Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonlan üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiği sağlıklı yaşlılarda, Alzheimer hastalannda veya vasküler demansh hastalarda tam olarak incelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri sağlıklı genç gönül lülerdekine yakındır.
Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, Cmaks ortalamasında %39 (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
53. Klinik öncesi güveniilik verileri
Genel
Deney hayvanlan üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolineıjik stimiilatör etkisi haricinde çok az etki yaptığım göstermiştir.
Mutajenite
Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksik değildir. Kromozomal değişim testlerinde,
in vitroin vivoin vivo/in vitro
UDS testlerinde hiçbir DNA haşan gözlemlenmemiştir.
Karsinojenite
Donepezil hidroklorür için CD-I farelerinde yapılan ve 180 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 1100 katı veya mg/m^ cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 90 katı) dozuna kadar ilaç verilen 88 haftalık bir karsinojenite çalışmasında, veya Sprague-Dawley sıçanlarma 30 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 180 katı veya mg/m^ cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 30 katı) dozuna kadar ilaç verilen 104 haftalık bir karsinojenite çalışmasında karsinojenik potansiyeli olabileceğine dair bir kanıt elde edilmemiştir.
Doğurganlık
Donepezil hidroklorür, 10 mg/kg/gün (mg/m^ cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 8 katı) dozuna kadar olan dozlarda sıçanlarda doğurganlık üzerinde çiftleşme dönemi siklusunun hafifçe uzaması dışmda hiçbir etki yapmamıştır. Donepezil hidroklorür sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etkili bulunmamışür. Hamile sıçanlara 10 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda, ölü doğumlar ve yeni doğanm hayatta kalması üzerine hafif etkileri olmuştur (bkz. Bölüm 4.6 - Gebelik ve laktasyon).
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Laktoz monohidrat Mısır nişastası Hidroksipropil selüloz Mikrokristalin selüloz Magnezyum stearat
Film kaplama içeriği; (Opadry White 02H28525)
HPMC 2910/Hipromelöz 5 cP (E464)
Titanyum dioksit (E 171)
Propilen Glikol Talk
6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değil.
63. Raf Ömrü
24 aydır.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklaymız.
6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği
Bir yüzü şeffaf PVC/PE/PVDC blister, diğer yüzü üzeri baskılı aluminyum folyo 14 tablet içeren 1 blister ve 14 tablet içeren 2 blister
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
“Tıbbi atıklarm kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklannm Kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
DEVA Holding A.Ş.
Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.
No: 1 34303 Küçükçekmece - İstanbul Tel: O 212 692 92 92 Fax: O 212 697 00 24
8. RUHSAT NUMARASI
236/89
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk Ruhsat Tarihi: 04.11.2011 Ruhsat Yenileme Tarihi:
10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ
